Введение к работе
Актуальность проблемы
Вопросы диагностики, лечения и профилактики узлового коллоидного зоба и опухолей щитовидной железы представляют собой важную проблему современной клинической эндокринологии, актуальность которой обусловлена возрастанием количества пациентов с данными заболеваниями и отсутствием единых подходов к их лечению. Эта ситуация особенно значима для России в связи с имеющимся на ее территории природным дефицитом йода.
На сегодняшний день, частота узлового коллоидного зоба составляет 40-60 % от всей тироидной патологии, аденом -5-25% и раков - от 1 до 10% [Агеев М. 1989г., Валдина Е.А. 1997г.]. Большое практическое значение имеет проблема диагностики так называемых малых раков щитовидной железы, которые нередко выявляются па фоне многоузловых коллоидных зобов, причем только на этапе гистологического исследования; далеко неоднозначными остаются показания к оперативному или консервативному лечению при цитологически верифицированном узловом коллоидном зобе [Ольшанский В.О. 1997г., Мельниченко Г.А. 1998г., Дедов И.И. 2000г.,]. Продолжительность и эффективность консервативного лечения узлового коллоидного зоба, оптимальная дозировка препаратов тироксина и йода, используемых для терапии, а также тактика ведения пациентов, оперированных по поводу узловых форм заболеваний щитовидной железы, несомненно, нуждаются в уточнении.
Основными методами в обследовании больного с любым узловым образованием в щитовидной железе являются: клинический осмотр, исследование базального уровня тиротропного гормона, ультразвуковое исследование и тонкоигольная пункционная биопсия с последующим цитологическим исследованием пунктата. Однако, большое практическое значение приобретают иммуногистохимические методы исследования ткани
тироидных узловых образований, по результатам которых можно судить не
только о патогенетических особенностях того или иного «узла» в щитовидной
железе, но и о дальнейшем прогнозе для каждого пациента, что особенно
важно для больных с «фолликулярной нсоплазией», выявленной
цитологически [Пальцев М.А. 1997г.].
При формировании узлового коллоидного зоба и опухолей, в ткани щитовидной железы происходит целый ряд молекулярно-генетических нарушений. Характерны изменение активности гснов-супрессоров роста опухоли, таких как р53 и Rb, активация мутаций онкогенов и протоонкогенов, например, Met, возрастание экспрессии протеогликанов CD44, mdm2 [Яное Ю. и соавт. 1999г., Farid N. 1994г.]. В литературе широко обсуждается вопрос с связи молекулярно-генетических нарушений, возникающих в ткани щитовидной железы при узловом коллоидном зобе, с потреблением йода, рассматривается возможность автономной регуляции клеточного роста при новообразованиях щитовидной железы [Ван Милдсворт 1992г., Dugrillor. А. 2000г.]. Все вышеуказанное обосновывает актуальность исследований этиологии, патогенеза, клинического течения и лечения узловых образований щитовидной железы и будет иметь немаловажное практическое значение.
Дель работы:
Разработка единых критериев диагностики, лечения и мониторинге узловых форм заболеваний щитовидной железы с учетом их патогенетическш особенностей.
Задачи:
Проведение структурного анализа патологии щитовидной железы ш основе клинического, инструментального и лабораторного методої исследования у больных с направительным диагнозом "узловой/многоузловой зоб" (впервые выявленный).
Исследование процессов пролиферации в ткани узловых образование щитовидной железы с учетом их морфологических особенностей прі
помощи изучения экспрессии ядерного антигена клеточной пролиферации и ракового эмбрионального антигена.
Выяснение терапевтической эффективности препаратов, содержащих йод (Калия Иодид) при консервативном лечении узлового коллоидного эутироидного зоба
Конкретизация алгоритмов консервативного лечения/наблюдения больных с узловым коллоидным эутироидным зобом и разработка дифференцировагпгых схем лечения этого заболевания препаратами тироидных гормонов.
Изучение экспрессии онкогена семейства Met в ткани тироидных аденом и дифференцированных раков.
Оценка отдаленных результатов лечения больных с опухолями щитовидной железы и повышенным риском развития у них метастатического процесса.
Сопоставление выраженности экспрессии Met-онкогена с другими иммуногистохимическими характеристиками генов-супрсссоров роста опухоли и онкогенов в ткани дифференцированных раков щитовидной железы у лиц из регионов с различной экологической ситуацией.
Разработка алгоритма диагностики, лечения и мониторинга узловых форм заболевашга щитовидной железы с учетом их патогенетических особенностей.
Научпая новизна Проведено детальное комплексное клинико-инструментальное обследование больных с первичным диагнозом "узловой/многоузловой зоб" па основе чего - сформулирован дифференциально-диагностический алгоритм и уточнены показания к тому или иному виду лечения/наблюдения пациентов с узловыми формами заболеваний щитовидной железы. Исследование маркеров скорости пролиферации в ткани коллоидных узлов позволило на самых ранних этапах обследования пациента сделать вывод о наиболее предпочтительном методе дальнейшего лечения. Проведение анализа адекватности и
целесообразности консервативного лечения узлового коллоидного эутироидпого зоба препаратами тироидных гормонов и йода дало возможность сформулировать и обосновать как показания, так и противопоказания для такой терапии. Показано, что терапия тироксином не приводит к уменьшению размеров узлов, однако, стабилизирует их, и, что является особенно важным, предотвращает формирование зобных изменений и новых коллоидных узлов в окружающей тироидной ткани. Использование специфических кардиологических тестов позволило выявить адаптационную способность больных с узловым коллоидным эутироидным зобом к лечению тироксином и контролировать изменения его дозировки.
Клинические данные сопоставлены с результатами
иммуногистохимических исследований молскулярно-генетических маркеров в ткани узлового коллоидного зоба, злокачественных и доброкачественных опухолей щитовидной железы. Это дало возможность сделать заключение о различии в регуляции роста того или иного морфологического типа узлового образования, и, что особенно важно, о его прогнозе. Впервые проведен анализ отдаленных результатов лечения лиц с узловыми новообразованиями щитовидной железы, у которых в ходе исследований, проведенных ранее, был определен неблагоприятный прогноз в плане развития рецидивов опухолей или метастазов (повышенная экспрессия р53, CD44, Rb, mdm2 в ткани опухолей, гиперэкспрессия ядерного антигена клеточной пролиферации и ракового эмбрионального антигена). Впервые исследована иммунореактивность онкогена Met в ткани узловых образований щитовидной железы и соотнесена с экспрессией других, ранее определенных генов-супрессоров роста опухоли.
Научно-практическая ценность
Полученные данные позволяют оптимизировать диагностику и лечение больных с узловыми формами заболеваний щитовидной железы. Разработаны и опубликованы рекомендации для практических врачей - эндокринологов по
лечению и мониторингу пациентов с данной патологией. Выявление пролиферативных и опухолевых маркеров, их характеристика - позволяют проводить диагностику опухолей щитовидной железы на ранних стадиях заболевания и прогнозировать отдаленные результаты оперативного лечения, а также снизить стоимость до- и послеоперационного обследования больного за счет разработки четких показаний к тому или иному виду диагностической процедуры. Доказана эффективность лечения узлового коллоидного эутироидного зоба преимущественно паренхиматозного тина строения препаратами тироидных гормонов и йода, которая реализуется не только в стабилизации размеров узлового образования, но и в предотвращении формирования новых узлов в щитовидной железе. Лечение узлового коллоидного эутироидного зоба препаратами тироксина и йода, проводимое под контролем кардиологических параметров, позволяет снизить возможные побочные эффекты от терапии, и, соответственно, улучшить качество жизни пациентов.
Апробация работы
Результаты работы неоднократно докладывались на отечественных и зарубежных научных симпозігумах, в том числе в виде устных докладов: на конференции «Лечение и профилактика эутироидного зоба» (Москва, 1997г.), на пленарном заседании Симпозиума "Радиация и рак" (Кембридж, Великобритания, 1998г.), на Конгрессе "Актуальные проблемы современной эндокринологии» (Санкт-Петербург, 2001г.), на межотделенческой конференции ЭНЦ РАМН 18 октября 2001г.; в виде постерных докладов: на конгрессе «Радиологические последствия аварии на ЧАЭС» (Минск, 1996г.), симпозиуме "The Thyroid and Environment" (Будапешт, 2000г.), Конгрессе "Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранение" (Анталия, 2000г.).
По теме исследования опубликовано 52 печатные работы (из них статей -18, методических пособий - 2, монографий - 1.)
Объем и структура диссертации
