Содержание к диссертации
Введение
1. Введение 5
1.1. Актуальность 5
1.2. Цель и задачи 6
1.3. Научная новизна 8
1.4. Практическая значимость
1.5. Апробация работы и публикации 11
1.6. Объем и структура работы 11
1.7. Благодарности 12
2. Заболевания щитовидной железы в регионе легкого йодного дефицита
3. Материалы и методы 27
3.1. Объем и структура проведенных исследований 27
3.2. Лабораторные методы 27
3.3. Инструментальные методы 28
3.4. Медико-психологические методы j 34
3.5. Статистический анализ 35
4. Клиническая эпидемиология заболеваний щитовидной железы в регионе легкого йодного дефицита
4.1. Среди женщин репродуктивного возраста 3 7
4.1.1. Функция ЩЖ и носительство А Т-ТПО 38
4.1.2. Зоб и узловые образования 39
4.2. В старшей возрастной группе 40
4.2.1. Нарушения функции щитовидной железы 43
4.2.2. Антитела к щитовидной железе 47
4.2.3. Общие закономерности изменения функции ЩЖ 51
4.2.4. Зоб и узловые образования 53
4.2.5. Патология ЩЖ и основные соматические заболевания 57
4.3. По данным аутопсийных исследований 62
4.3.1. Макроскопические изменения 64
4.3.2. Узловые образования 67
4.3.3. Зобные, атрофические ирубцовые изменения 69
4.3.4. Аденомы 73
4.3.5. Рак 74 4.3. б. АИТ и лимфоидная инфильтрация 77
4.3.7. Кисты 80
4.3.8. Изменения ЩЖ и основные причины смерти 80
4.4. Этиологическая структура узлового зоба по данным цитологического исследования
5. Тиреотоксикоз 91
5.1. Антитела к рецептору тиреотропного гормона в дифференциальной диагностике токсического зоба
5.1.1. Сравнительный анализ методов определения ТВП и их дифференциально-диагностическое значение
5.1.2. Классические антитела к ЩЖ и их роль в да дифференциальной диагностике токсического зоба
5.1.3. Клинические данные в дифференциальной диагностике AQA токсического зоба
5.1.4. Этиологическая структура токсического зоба 104
5.2. Отдаленные результаты консервативного и хирургического лечения токсического зоба
5.2.1. Консервативное лечение болезни Грейвса 110
5.2.2. Оперативное лечение токсического зоба 122
5.3. Терапия радиоактивным йодом 126
5.3.1. Этиология тиреотоксикоза 128
5.3.2. Другие предикторы отдаленного результата лечения 131
5.3.3. Наблюдение после терапии 137
6. Патоморфоз йододефицитной патологии щитовидной железы 141
7. Гипотиреоз 150
7.1. Клиническая структура 150
7.2. Оценка адекватности компенсации гипотиреоза 153
7.3. Заместительная терапия: монотерапия L-T4 и сд комбинированная терапия L-T4 + L-T3
7.3.1. Уровень ТТГи тиреоидных гормонов на фоне MCQ заместительной терапии первичного гипотиреоза
7.3.2. Сравнение эффективности монотерапии L-T4 и go комбинированной терапии L-T4 + L-T3
7.4. Заместительная терапия L-T4 при субклиническом гипотиреозе у пациентов с ишемической болезнью сердца
7.4.1. Показатели функции щитовидной железы и их динамика QQ на фоне заместительной терапии
7.4.2. Состояние липидного обмена у пациентов с субклиническим гипотиреозом и его динамика
7.4.3. Функция миокарда у пациентов с ИБС и субклиническим м QQ гипотиреозом и её динамика на фоне терапии L-T4
7.4.4. Анализ холтеровского мониторирования ЭКГ 205
7.4.5. Нежелательные эффекты терапии L-T4 207
8. Аутоиммунный тнреоидит в регионе легкого йодного дефицита: физиологические дозы йода у носителей АТ-ТПО
8.1. Динамика функции щитовидной железы 213
8.2. Динамика объема щитовидной железы 215
9. Заболевания щитовидной железы во время беременности 220
9.1. Функциональное состояние ЩЖ у беременных женщин в условиях легкого йодного дефицита
9.1.1. Функция ЩЖу беременных без тиреоидной патологии 222
9. 1.2. Динамика объема ЩЖу женщин без тиреоидной патологии
9.1.3. Функция ЩЖу женщин с различными формами зоба 223
9.1.4. Динамика объема ЩЖу женщин с зобом 226
9.1.5. Узловые образования щитовидной железы 227
9.1.6. Динамика объема ЩЖ в послеродовом периоде 228
9.2. Функциональное состояние щитовидной железы у беременных женщин - носительниц АТ-ТПО
Р. 2.1. Функция щитовидной железы у женщин с А Т-ТПО 232
9.2.2. Предикторы гестационной гипотироксинемии 240
Р.2.3. Риск невынашивания беременности у женщин -м с АТ-ТПО Z
9.2.4. Развитие новорожденных от женщин с АТ-ТПО 244
9.3. Диагностика и лечение гипотиреоза во время беременности: описание 50 наблюдений
9.3.1. Этиология и первичная диагностика гипотиреоза до у беременных 9.3.2. Заместительная терапия гипотиреоза у беременных 252
9.3.3. Исходы беременности у женщин с гипотиреозом 255
260
9.4. Болезнь Грейвса во время беременности: диагностика, лечение, физическое и психическое развитие детей Р. 4.1. Диагностика 262
9.4.2. Тиреостатическая терапия 263
9.4.3. Состояние здоровья детей 266
10. Классификация заболеваний ЩЖ 270
10.1. Функциональная классификация 274
10.2. Этиологическая классификация 276
11. Заключение 285
12. Выводы и практические рекомендации ЭОЗ
Список литературы
- Практическая значимость
- Функция ЩЖ и носительство А Т-ТПО
- Сравнительный анализ методов определения ТВП и их дифференциально-диагностическое значение
- Функциональное состояние ЩЖ у беременных женщин в условиях легкого йодного дефицита
Введение к работе
По своей распространенности заболевания щитовидной железы (ЩЖ) на сегодняшний день занимают первое место в структуре эндокринной патологии и на их долю приходится большая часть обращений к эндокринологу \29\. Так, по некоторым данным, распространенность диффузного эутиреоидного зоба среди лиц молодого возраста может достигать 10 - 20%, распространенность узлового зоба - 15%, гипотиреоза 5 — 12%, носительства антител к ЩЖ - 10%, [317].
Последние десятилетия ознаменованы широким внедрением в клиническую практику современных инструментальных и лабораторных методов, позволяющих выявлять весьма незначительные изменения структуры и функции ЩЖ, клиническое значение которых по данным длительных проспективных исследований далеко не всегда очевидно. Наряду с этим успехи фундаментальных исследований существенно расширили наши представления об этиологии и патогенезе большинства заболеваний ЩЖ. В частности, в последние несколько десятилетий на более современном методологическом уровне были представлены критерии эпидемиологической оценки напряженности йодного дефицита и сформулирована концепция йододефицитных заболеваний (ЙДЗ) \166\. в соответствии с которой вся территория Российской Федерации отнесена к регионам преимущественно легкого и умеренного йодного дефицита Ї28. 29]. Было конкретизировано и объективизировано само понятие зоб, диагностика которого стала базироваться на определении объема ЩЖ при помощи УЗИ. В результате в настоящее время тиреоидологиеи и эпидемиологией создана мощная фундаментальная база, требующая клинической интерпретации.
Уникальность заболеваний ЩЖ заключается в том, что распространенность, этиологическая структура, особенности клинических проявлений и прогноз большинства из них могут существенно отличаться в регионах с разным потреблением йода \194, 1951. В связи с этим весьма актуальным представляется проведение аналоговых исследований, которые уже выполнялись в регионах с йодным дефицитом другой тяжести, с целью выяснения того, сохраняются ли полученные в них закономерности и можно ли их экстраполировать на собственную клиническую практику в полной мере.
Не меньшее влияние на современное состояние клинической тирео-идологии оказала разработка методологической концепции доказательной медицины \67\. на основании которой были пересмотрены многие положения клинической практики, которые в прошлом казались незыблемыми. Так, по данным базы данных MEDLINE, с 1980 по 2003 год в области патологии ЩЖ опубликовано порядка 500 рандомизированных контролируемых исследований, которые позволили существенно изменить традиционное отношение ко многим аспектам тиреоидной патологии.
В связи со всем сказанным, необходимость новой систематизации современного состояния клинической тиреоидологии с разработкой наиболее рациональных клинических концепций и выдвижением перспективных направлений дальнейшем научной деятельности является одной из самых актуальных задач современной эндокринологии.
1.2. Цель и задачи
Целью работы явилось изучение особенностей клинической эпидемиологии, этиологии, клинической картины и лечения аутоиммунных и йододефицитных заболеваний ЩЖ в регионе легкого йодного дефицита. Для реализации этой цели были поставлены следующие задачи:
1. Оценить распространенность основных заболеваний щитовидной железы в различных возрастных группах при обследовании репрезентативных (не смещенных) выборок населения, проживающего в регионе легкого йодного дефицита, а также по данным клинических и ау-топсийных исследований.
2. Выявить общие закономерности формирования и возрастную динамику йододефицитной и аутоиммунной патологии щитовидной железы.
3. Охарактеризовать нозологическую структуру узлового зоба по данным аутопсийных и клинических исследований, оценив значение различных методов его диагностики.
4. Изучить этиологическую структуру синдрома тиреотоксикоза в регионе легкого йодного дефицита, охарактеризовать чувствительность и специфичность различных методов дифференциальной диагностики заболеваний, протекающих с тиреотоксикозом, включая определение уровня антител к рецептору ТТЛ
5. Изучить отдаленный катамнез пациентов, получавших консервативное и хирургическое лечение болезни Грейвса (диффузного токсического зоба); определить факторы рецидива заболевания, а также недостатки и преимущества различных вариантов этих методов лечения.
6. Изучить отдаленный катамнез лечения болезни Грейвса и функциональной автономии щитовидной железы у пациентов, получавших терапию радиоактивным ш1; выявить факторы, определяющие различные исходы лечения, а также наиболее оптимальные цели терапии ,3,1.
7. Оценить целесообразность назначения и безопасность заместительной терапии L-тироксином у пациентов с субклиническим гипотиреозом и ИБС
8. Изучить влияние назначения физиологических доз йода при носитель-стве антител к тиреоидной пероксидазе на функцию щитовидной железы; оценить безопасность назначения индивидуальной йодной профилактики для этой группы пациентов, включая беременных женщин.
9. Изучить особенности динамики показателей функции щитовидной железы на фоне монотерапии гипотиреоза L-тироксином и комбинированной терапии препаратами L-тироксина и L-трийодтиронина; провести сравнительный анализ этих двух методов заместительной терапии, выделив предпочтительные показания к использованию каждого из них.
10. Оценить динамику функции и объема ЩЖ, а также течение различных вариантов эутиреоидного зоба у беременных женщин, получающих и не получающих индивидуальную йодную профилактику.
11. Выявить факторы риска развития гестационной гипотироксинемии и определить показания для назначения L-тироксина женщинам-носительницам антител к щитовидной железе; оценить особенности течения гипотиреоза и его заместительной терапии во время беременности.
12. Изучить особенности тиреостатической терапии при болезни Грейвса во время беременности, а также физическое и психическое развитие детей, рожденных женщинами, которые во время беременности получали тиреостатическую терапии.
1.3 Научная новизна
1. Обобщение серии эпидемиологических, аутопсийных и клинических исследований позволило впервые сформулировать концепцию естественного патоморфоза йододефицитной патологии ЩЖ.
2.. Впервые был проведен комплексный анализ закономерностей клинической эпидемиологии основных йододефицитных и аутоиммунных заболеваний щитовидной железы в регионе легкого йодного дефицита в различных возрастных группах.
Сформулирована концепция этиологической гетерогенности токсического зоба, которая распространяется на эпидемиологические, клинические, дифференциально-диагностические аспекты, лечебные подходы и базируется на основании анализа отдаленного катамнеза лечения токсического зоба всеми использующимися в настоящее время методами.
Впервые на основании данных рандомизированного исследования, была охарактеризована целесообразность и безопасность заместительной терапии субклинического гипотиреоза у пациентов с ИБС. Впервые на основании данных рандомизированного исследования была доказана безопасность физиологических доз йода в плане риска индукции нарушений функции щитовидной железы у носителей антител к тиреоидной пероксидазе.
Впервые проведено прямое сравнительное исследование двух вариантов заместительной терапии первичного гипотиреоза: монотерапии L4 и комбинированной терапии L4 + L3; охарактеризована динамика периферических маркеров обмена тиреоидных гормонов при использовании этих двух вариантов заместительной терапии. Впервые, на основании объединения результатов серии проспективных исследований изучено течение и прогноз основных аутоиммунных и йододефицитных заболеваний щитовидной железы во время беременности в условиях легкого йодного дефицита. Впервые на основании проспективного изучения функционального состояния щитовидной железы у женщин-носительниц АТ-ТПО во время беременности выявлены основные факторы риска развития относительной гестационной гипотироксинемии.
Обобщение ряда представленных в работе концепций позволило предложить новую этиологическую классификацию заболеваний щитовидной железы.
Практическая значимость
Результаты клинико-эпидемиологического анализа распространенности аутоиммунных и йододефицитных заболеваний щитовидной железы, которые занимают ведущее место в структуре эндокринной патологии, могут быть использованы в сфере планирования здравоохранения.
Дополнен алгоритм обследования пациентов с узловым зобом: описана группа риска декомпенсации функциональной автономии щитовидной железы, обоснована необходимость дополнения алгоритма обследования пациентов сцинтиграфией щитовидной железы, сужены показания для проведения пункционной биопсии у лиц пожилого возраста.
Доказана нецелесообразность проведения пункционной биопсии с целью диагностики аутоиммунного тиреоидита, а также неправомерность установление этого диагноза при одном только обнаружении его цитологических признаков в материале, полученном при тонкоигольной пункционной биопсии щитовидной железы. Обоснована целесообразность определения уровня антител к рецептору ТТГ при обследовании пациентов с токсическим зобом среднего и старшего возраста при отсутствии клинически выраженной эндокринной офтальмопатии.
Пересмотрены показания для проведения длительной тиреостатиче-ской терапии по поводу болезни Грейвса (диффузного токсического зоба) и обоснованы преимущества комбинированного назначения ти-реостатиков с L-тироксином (схема «блокируй и замещай»). Даны рекомендации о принципах использования радикальных методов лечения различных форм токсического зоба: предложены наиболее оптимальные объемы хирургического вмешательства и дифференцированных подход к назначению и целям терапии ш1.
7. Даны практические рекомендации о принципах назначения заместительной терапии субклинического гипотиреоза у пациентов с ИБС.
8. Обоснованы дифференцированные показания для заместительной терапии L4 и комбинированной терапии L4 + L3
9. Предложен и обоснован алгоритм обследования и наблюдения во время беременности женщин-носительниц АТ-ТПО; сформулированы показания для превентивной заместительной терапии L4 во время беременности.
10. Сформулированы и обоснованы принципы лечения и наблюдения во время беременности пациенток с гипотиреозом и тиреотоксикозом.
1.5. Апробация работы и публикации
Материалы диссертации доложены и обсуждены на I и II Всероссийских тиреодологический конгрессах (2000, 2002), пленуме правления Российской Ассоциации Эндокринологов (2003), на конгрессах Европейской Тиреоидологической Ассоциации (Ґетеборг - 2002; Эдинбург — 2003), на областных, региональных и городских эндокринологических, терапевтических и акушерско-гинекологических конференциях. По теме диссертации опубликовано 36 научные работы, включая 2 монографии, методические рекомендации, утвержденные секцией по эндокринологии МЗ РФ, 28 статей (среди них 17 в журналах, рекомендованных ВАК РФ).
1.6. Объем и структура работы
Диссертация изложена на 342 страницах, состоит из 14 глав, содержит 95 таблиц и 64 рисунка. Список литературы содержит 329 источников.
1.7. Благодарности
Автор выражает глубокую признательность и благодарность:
заведующему кафедрой эндокринологии ММА, директору ЭНЦ РАМН академику РАН и РАМН профессору И.И. Дедову за доверие, внимание и поддержку;
моему учителю и научному консультанту, директору института клинической эндокринологии ЭНЦ РАМН, профессору кафедры эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова Г.А. Мельниченко, идеи которой легли в основу как представленной работы, так и в целом играли определяющую роль в формировании моих научных и клинических представлений на всех этапах получения медицинского образования и научно-педагогической деятельности;
заведующему гормональной лабораторией клиники акушерства и гинекологии ММА к.м.н. Е.П. Гителю и д-ру Д.С. Галиулиной (гормональные исследования);
заведующей отделением клиники эндокринологии ММА к.м.н. Т.Ф. Брехуненко (госпитализация тематических пациентов); сотруднику клиники эндокринологии ММА к.м.н. Н.Д. Петровой (УЗИ щитовидной железы);
сотрудникам МРНЦ РАМН (г. Обнинск): заведующему отделением радиохирургического лечения открытыми нуклидами к.м.н. Б.Я. Дроздовскому, к.м.н. П.И. Гарбузову, д-ру Т.Н. Гусевой (проект по терапии токсического зоба 1311);
главному врачу женской консультации №23 г. Москвы М.В. Духаниной (проект по обследованию беременных женщин); сотрудникам ЭНЦ РАМН: к.м.н. В.Э. Ванушко, А.М. Артемова (проект по изучению эпидемиологии тиреоидной патологии у пожилых пациентов); руководителю московского центра патологоанатомических исследо ваний, главному патологоанатому г. Москвы профессору О.В. Зай-ратьянцу (патологоанатомический проект);
сотруднику НЦПЗ РАМН к.м.н. М.А. Белянчиковой (обследование детей, рожденных женщинами, получавшими на протяжении беременности тиреостатическую терапию);
директору клиники кардиологии ММА профессору А.Л. Сыркину и к.м.н. В.Ю. Калашникову (проект по изучению заместительной терапии субклинического гипотиреоза у пациентов с ИБС); аспирантам кафедры эндокринологии ММА и ЭНЦ РАМН: СВ. Лес-никовой, Т.Б. Моргуновой, Ю.П. Сыч, И.И. Бузиашвили, СМ. Захаровой, Н.А. Абрамовой;
всем сотрудникам кафедры и клиники эндокринологии ММА им. Сеченова за поддержку и помощь;
Автор благодарен фармацевтическим компаниям «Берли-Хеми Группа Менарини» и «Никомед» за финансовую поддержку части проектов, которые легли в основу диссертационной работы. Проект, посвященный изучению диагностического значения определения антител к рецептору ТТГ, частично финансирован за счет гранта министерства промышленности, науки и технологий РФ (контракт № 43.004.1.1.2532).
Практическая значимость
Аутоиммунные заболевания ЩЖ представляют собой не менее сложную научную и клиническую проблему, чем йододефицитные, по крайней мере, в связи с тем, что последние достаточно легко (если не брать организационную сторону вопроса) предотвратимы. Риск заболевания аутоиммунной патологией ЩЖ определяется преимущественно генетической предрасположенностью, вклад которой оценивается как 80%, по сравнению с 20%-ным вкладом факторов окружающей среды, обеспечивающих реализацию этой предрасположенности \320\. Распространенность аутоиммунной патологии ЩЖ хоть и не сопоставима с йододефи-цитной, но очень высока. Так, болезнью Грейвса страдает порядка 0,1 -0,2% населения, а гипотиреозом в исходе АИТ - 2% (в возрасте старше 50 лет по некоторым данным до 12%); распространенность же такого феномена как носительство антител к ЩЖ, патологическое значение которого остается неоднозначным, достигает 10 — 20% в разных возрастных подгруппах [197].
Проблема индукции аутоиммунных тиреопатии при увеличении потребления йода будет обсуждаться в большинстве глав диссертации, при этом наиболее подробно в гл. 8. Как уже указывалось, эта концепция поддерживается далеко не всеми авторами в связи с рядом противоречий:
1. Данные об индукции АИТ йодом были получены в экспериментальных работах на линейных цыплятах и мышах с предрасположенностью к аутоиммунным заболеваниями ЩЖ, которым вводились мегадозы йода в перерасчете на их массу тела Г771.
2. Эти данные подтверждаются рядом эпидемиологических исследований, в которых было показано, что введение массовой йодной профилактики приводит к увеличению заболеваемости аутоиммунными тиреопатиями и носительства антител к ЩЖ [93J. Тем не менее, их воспроизводимость оказалась невысокой, поскольку многими авторами и в других регионах аналогичный феномен не наблюдался \313].
3. В регионах с нормальным потреблением йода относительная доля (в %) аутоиммунных тиреопатии действительно высока, но, вполне возможно, что это связано с отсутствием йододефицитных тиреопатии в структуре общей заболеваемости патологией ЩЖ. В соответствии с этой закономерностью, уменьшение распространенности йододефицитных тиреопатии по мере увеличения потребления йода приведет к увеличению относительной доли аутоиммунных заболеваний ЩЖ.
Несмотря на всю противоречивость, этот феномен, судя по всему, имеет определенное значение в клинической эпидемиологии заболеваний ЩЖ. Как будет показано в наших исследованиях (гл. 4.1 - 4.2) распространенность гипотиреоза в исходе АИТ среди лиц, проживающих в обследованном нами регионе легкого йодного дефицита, существенно меньше, чем в США и Великобритании с высоким потреблением йода 1705. 310}. С другой стороны, данные, полученных в исследовании, описанном в гл. 8, не подтверждают эту гипотезу.
К сказанному важно добавить, что уровень потребления йода может определять не только распространенность аутоиммунных тиреопатии, но и их возрастную структуру. Так было показано, что болезнь Грейвса (БГ) в регионах со сниженным потреблением йода имеет тенденцию манифестировать в более позднем возрасте, а в регионах с повышенным содержанием йода, возможно в силу индуцирующего влияния последнего, она развивается более рано [196].
Необходимо подчеркнуть, что как показали многочисленные исследования, дефицит йода имеет значительно более тяжелые и порой необратимые медицинские и социально-экономические последствия, по сравнению с тем риском, который может нести его некоторый избыток \120\ а приведенные выше рассуждения имеют исключительно клинический смысл и никак не умаляют необходимость внедрения массовой йодной профилактики. Это положение подробно анализируется практически во всех главах диссертации.
Функция ЩЖ и носительство А Т-ТПО
Москва, как и большая часть западных регионов Российской Федерации, относится к регионам легкого йодного дефицита с медианой йоду-рии 44 - 87 мкг/л и распространенностью зоба у детей школьного возраста 9,6 - 11,8% по разным округам мегаполиса \49. 50, 143Л. Вопрос об организации массовой йодной профилактики путем всеобщего йодирования соли до настоящего времени остается открытым. В рамках проекта, посвященного изучению особенностей функционирования ЩЖ во время беременности в норме и патологии (гл. Р), нами было проведена оценка распространенности тиреоидной патологии в случайной выборке женщин, обращавшихся для постановки на учет в женскую консультацию. Обследование такой выборки позволяет охарактеризовать структуру тиреоидной патологии у женщин молодого возраста, проживающих в регионе легкого йодного дефицита.
В исследование, были включены 215 женщин (средний возраст 26,7 ±5,1 лет; медиана возраста 26 [23; 30] лет), которые обращались в женскую консультацию г. Москвы для постановки на учет по поводу беременности (табл. 5). В дальнейшем большая часть этих женщин обследовалась в проекте, посвященном изучению патологии ЩЖ во время беременности (гл. 9). Пациентки, которые активно обращались или направлялись на прием в клинику эндокринологии ММА, а также те, кто до этого наблюдался у эндокринологов по поводу заболеваний ЩЖ или другой эндокринной патологии, в это исследование не включались.
При обследовании случайной выборки молодых женщин нами не было диагностировано ни одного случая патологического тиреотоксикоза (болезни Грейвса), что свидетельствует об относительной редкости этого заболевания в общей популяции (табл. б). Все беременные с болезнью Грейвса, которых нам приходилось наблюдать, активно направлялись в клинику эндокринологии (см. главу 9.4).
Как это следует из данных, представленных в табл. 6, гипотиреоз был выявлен у 4 женщин (1,86%); в двух случаях он был манифестный, а в двух - субклинический. В 3-х из 4-х случаев у пациенток определялось повышение уровня АТ-ТПО, в одном из 4-х - небольшое увеличение ЩЖ.
Ни одна из 4-х женщин с выявленным гипотиреозом никакие йодсодержа-щие препараты не получала.
В общей группе обследованных женщин АТ-ТПО были выявлены в 15,8% случаев (34/215). Среди обследованных в первом триместре у 8, во втором - у 20, а в третьем триместре - у 6 женщин. АТ-ТПО с уровнем более 150 мЕд/л были выявлены у 21 (9,8%) женщины (соответственно у 5, 12 и 4 женщин по триместрам).
Распространенность гипотиреоза (1,86% [4/215]) и носительства антител к ЩЖ, выявленная в нашем исследовании (15,8% [34/215]; уровень 150 мЕд/л - 9,8% [21/215]) существенно не отличается от тех показателей, которые были выявлены в ряде других работ \95,150.186,28б\.
В первом триместре увеличение ЩЖ было выявлено у 13 из 61 женщины (21,3%). В большинстве случаев речь шла о небольшом зобе - объем железы варьировал в этой группе от 19,5 до 32 мл. Наряду с увеличением объема ЩЖ у 2 из 13 женщин при УЗИ выявлены солитарные узловые образования, превышающие в диаметре 1 см, еще у двух по два узловых образования аналогичного размера. Среди женщин с нормальным объемом ЩЖ узловой зоб был выявлен только в 1 случае. Среди 99 женщин, обследованных во втором триместре, увеличение ЩЖ было выявлено в 21 случае (21,2%). Объем ЩЖ в этой группе варьировал от 19 до 36 мл. Солитарные узловые образования в этой группе были выявлены у 2 женщин. В группе женщин с нормальным объемом ЩЖ узловые образования выявлены не были.
Сравнительный анализ методов определения ТВП и их дифференциально-диагностическое значение
Общие результаты лечения представлены в табл. 38. и на рис. 28. Как об этом свидетельствуют данные, представленные в таблице, резуль таты лечения, даже без учета информации о введенных активностях, поглощенных дозах и размере ЩЖ кардинально отличались при различной этиологии токсического зоба.
Так, лечение БГ в 86,7% заканчивалось либо гипотиреозом (53,4%), либо рецидивом тиреотоксикоза (33,3%) и лишь в 13,3% случаев - эутире-озом. Столь высокая доля рецидивов (33,3%) после лечения БГ, наиболее вероятно связана с назначением относительно малых активностей I, которые будут обсуждаются далее. При ФА развитие рецидива тиреотоксикоза происходило статистически значимо реже, а сохранение эутиреоидного состояния статистически значимо чаще, доля же пациентов с гипотиреозом в двух обсуждаемых группах практически не отличалась (около половины пациентов в каждой).
Указанные отличия можно объяснить принципиально разным патогенезом тиреотоксикоза при БГ и ФА. В первом случае вследствие выработки стимулирующих антител к рецептору ТТГ происходит стимуляция практически всех тироцитов, гиперфункционирует вся ЩЖ и вся она захватывает 131І. В результате, если пациенту вводится достаточная активность 1311, происходит разрушение всей ЩЖ, если же разрушается не подавляющее большинство тироцитов, оставшиеся продолжают стимулироваться циркулирующими антителами, в результате чего развивается рецидив тиреотоксикоза. Промежуточная ситуация (эутиреоз) развивается относительно редко (13%), при этом по мере дальнейшего наблюдения пациентов эта доля будет закономерно уменьшаться. Было показано, что вероятность развития гипотиреоза в отдаленном периоде, спустя многие годы, не сильно зависит от введенной активности изотопа и составляет не менее 2-3% пациентов в год и спустя 10 лет после лечения гипотиреоз выявляется не менее, чем у 50% пациентов, получавших малые дозы 13,1 1729. 139]. Таким образом, в связи с тем, что назначение малых активностей при болезни Грейвса сопровождается высокой вероятностью рецидива тиреотоксикоза, а назначение средних активностей рано или поздно заканчивается либо рецидивом, либо отдаленным гипотиреозом, при этом такие пациенты требуют достаточно пристального наблюдения, а иногда периодического назначения тиреостатиков, большинство специалистов склоняется к тому, что наиболее рациональным при болезни Грейвса является назначение относительно больших аблативных активностей ,311, которые быстро приводят к развитию необратимого гипотиреоза Ї109. 129, 139, 162, 321]. Практически всеми авторами подчеркивается, что расчет терапевтической активности 13,1, который бы на 100% гарантировал бы стойкий эутиреоз при БГ, равно как и при ФА, в настоящее время практически невоз Глава 5. Тиреотоксикоз можен [139]. С другой стороны, полное разрушение ШЖ, гарантированно исключающее возможность рецидива тиреотоксикоза, может быть достигнуто путем назначения одного или нескольких курсов І31І у всех без исключения пациентов с токсическим зобом [139].
При ФА гиперфункционирует не вся ЩЖ, а отдельные автономные («горячие») группы тироцитов, которые очень часто не совпадают с имею-щимися у пациентов узловыми образованиями. В результате I захватывается преимущественно автономными участками, которые и разрушаются [75]. Нормальная же ткань ЩЖ после разрушения автономной растормаживается и начинает функционировать за счет чего у пациента можно с достаточно большой долей вероятности (46,4%) ожидать сохранения эути-реоза. Так по данным многолетнего исследования (медиана периода наблюдения 6 лет; 130 пациентов) риск развития гипотиреоза после терапии 13 і при многоузловом токсическом зобе через 5 лет составил всего 14% [199]. Это еще один аргумент в пользу того, что терапия I при ФА является лечением выбора, поскольку при введении 1311 потенциально возможно селективное разрушение автономной ткани ЩЖ, чего никогда нельзя сделать при хирургической операции, в связи с чем последняя при многоузловом токсическом зобе, в подавляющем большинстве случаев, должна подразумевать тиреоидэктомию.
Функциональное состояние ЩЖ у беременных женщин в условиях легкого йодного дефицита
Среди наиболее часто упоминающихся нежелательных эффектов заместительной терапии L при гипотиреозе в литературе встречаются предсердные аритмии, в том числе и мерцательная аритмия предсердий, желудочковая экстрасистолия, а также усугубление ишемии миокарда. В нашем исследовании нежелательные эффекты на фоне заместительной терапии L4 у пациентов с СГ и ИБС были отмечены у 5 из 12 пациентов: увеличение количества желудочковых экстрасистол (ЖЭС) - у 3 пациенток, увеличение среднесуточной ЧСС в сочетании с увеличением количества ЖЭС - у 2 пациенток. Среди основной группы пациентов с СГ и ИБС, получавших заместительную терапию L4, у двух пациенток при контрольном проведении мониторирования ЭКГ по Холтеру отмечалась увеличение среднесуточной ЧСС до 95 и 118 уд/мин.
Несмотря на то, что в целом по основной группе пациентов не произошло статистически значимых изменений в частоте регистрации нарушений ритма сердца, при индивидуальном анализе результатов холтеров-ского мониторирования ЭКГ у пяти пациенток основной группы выявилось увеличение количества ЖЭС, которые считаются прогностически более неблагоприятными по сравнению с НЖЭС. У одной из этих пациенток в конце периода наблюдения был зарегистрирован 1 эпизод желудочковой тахикардии. Характеристики и динамика желудочковой экстра-систолии у всех пяти пациенток представлена в табл. 73.
По табл. 73 отчетливо прослеживается тенденция к увеличению не только частоты возникновения желудочковых экстрасистол у пациентов с ИБС, принимающих L4, но также и увеличение градации желудочковых аритмий по В. Lown и М. Wolf \46\.
Увеличение уровня градации желудочковых аритмий по этой классификации обычно соответствует ухудшению прогноза заболевания, хотя это и не является общепринятым. Так, использование прогностических критериев градаций по В. Lown в различных группах больных с сердечно -207 сосудистыми заболеваниями часто выявляет несоответствие предлагаемых интерпретаций. Например, Макаровым Л.М. \46] было продемонстрировано абсолютно благоприятное течение идиопатической желудочковой аритмии V градации (ранние (R на Т) желудочковые экстрасистолы). Количество НЖЭС у этих пациенток статистически значимо не изменилось. При контрольном холтеровском мониторировании эпизоды депрессии сегмента ST не были выявлены ни у одной из выше описанных пациенток. Субъективно пациенты не отмечали какого-либо ухудшения самочувствия. Указанные нежелательные явления не сопровождались гемоди-намическими нарушениями и не потребовали отмены L4. Пациенты были консультированы кардиологом, после чего была скорректирована кар-диотропная терапия в виде назначения или увеличения дозы кардио-селективных адреноблокаторов. В целом, в основной группе ни у одного из пациентов не наблюдалось увеличения частоты или интенсивности ишемии миокарда, проявлявшейся депрессией сегмента ST.
Мы попытались сравнить пациентов, у которых развились описанные побочные эффекты, с остальными пациентами основной группы для того, чтобы выявить возможные противопоказания к назначению заместительной терапии при СГ. Результаты сравнения представлены в табл. 74.
Пациенты, у которых развились описанные выше нежелательные эффекты заместительной терапии L4, во-первых, были старше чем остальные пациенты основной группы. Медиана их возраста составила 71 год. Во-вторых, у них исходно при холтеровском мониторировании с большей частотой (р = 0,048) выявлялись наджелудочковые экстрасистолы (рис. 52). Хотя у этих пациентов также с большей частотой регистрировались и желудочковые экстрасистолы, расхождения с остальными пациентами основной группы не достигли уровня статистической значимости.
Таким образом, можно сделать вывод о том, что заместительную терапию при СГ у пациентов с ИБС следует с осторожностью назначать лицам старше 70 лет и с имеющимися нарушениями сердечного ритма по типу желудочковой и наджелудочковой экстрасистолии, для выявления которых при решении вопроса о целесообразности назначения заместительной терапии, целесообразно проведения холтеровского монито-рирования.
