Содержание к диссертации
Введение
CLASS Глава 1. Обзор литературы CLASS 11-51
1.1. Эпидемиология» факторы риска и этиология ПРЩЖ . 11-15
1.2. Вопросы гистогенеза ПРЩЖ. 15-21
1.3. Классификации ПРЩЖ. 21-25
1.4. Клинико-морфологическая характеристика разных гистологических вариантов ПРЩЖ.
1.5. Клинико-морфологические факторы прогноза при ПРЩЖ . 39-43
1.6. Молекулярно-биологические особенности ПРЩЖ. 43-51
CLASS Глава 2. Материал и методы исследования CLASS . 52-56
CLASS Глава 3. Результаты собственного исследования и обсуждени CLASS е. 57-110
3.1. Морфологическая характеристика и оценка злокачественного потенциала разных гистологических вариантов ПРЩЖ с учетом стадии опухолевой прогрессии . 57
3.2. Молекулярно-биологическая характеристика разных гистологических вариантов ПРЩЖ с учетом стадии опухолевой прогрессии. 71-101
3.3. Морфологическая и молекулярно-биологическая характеристика хромогранин А - позитивных опухолей ПРЩЖ . 102
Общее заключение 111-119
Выводы 120-121
Список литературы 122-142
- Эпидемиология» факторы риска и этиология ПРЩЖ
- Клинико-морфологические факторы прогноза при ПРЩЖ
- Морфологическая характеристика и оценка злокачественного потенциала разных гистологических вариантов ПРЩЖ с учетом стадии опухолевой прогрессии
- Морфологическая и молекулярно-биологическая характеристика хромогранин А - позитивных опухолей ПРЩЖ
Эпидемиология» факторы риска и этиология ПРЩЖ
ПРЩЖ составляет 60 - 87.6% всех карцином ЩЖ [14, 67, 85, 96, 125, 160, 170] У детей на долю ПРЩЖ приходится более 90% всех тиреоидных злокачественных опухолей [125, 160]. ПРЩЖ встречается в любом возрасте, средний возраст больных колеблется от 36 до 54 лет [9, 101, 160, 162, 168], однако, этот показатель среди больных женщин меньше по сравнению с мужчинами - 39.1 - 45.2 и 43.6 48.7, соответственно [18,42]. Женщины болеют в 2 - 6 раз чаще, чем мужчины [9, 42, 125, 160, 168], в Японии соотношение заболеваемости ПРЩЖ среди женщин и мужчин составляет 10:1 [125]. С клинической точки зрения ПРЩЖ характеризуется достаточно медленным ростом, преимущественно лимфогенным метастазированием, относительно хорошим прогнозом и традиционно считается одним из наиболее часто излечиваемых раков [47, 168]. В целом для ПРЩЖ 5-ти летняя выживаемость составляет 86 - 92.8% [122, 169], 10-ти летняя выживаемость - 72-90% [96, 108, 117, 122, 169], 20-ти - летняя - 84% [122]. По данным Mazzaferi [117] уровень 30-ти летней летальности при ПРЩЖ составляет 8% больных не имеющих отдаленных метастазов на момент постановки диагноза. Тем не менее, клиническое течение, уровень выживаемости и прогноз значительно варьируют в зависимости от гистологического варианта опухоли [117, 122,168, 169].
Лимфогенные метастазы, главным образом в лимфатических узлах шеи, встречаются в 11-81% и в среднем - в 30-40% [9, 14, 67, 96, 101, 106, 108, 156], чаще - в относительно молодом возрасте больных - до 20-45 лет [119, 188]. Рецидивы развиваются приблизительно у 30% больных, из которых две трети возникают в первые 10 лет после лечения [117]. К группе повышенного риска развития рецидивов относятся больные моложе 16 лет и старше 45 лет, случаи длинноклеточного и диффузносклерозированного вариантов ПРЩЖ, а также больные с крупными опухолями, имеющими экстратиреоидное распространение или лимфогенные метастазы [168]. Гематогенные метастазы, чаще в легкие, выявляются в 2 -15% [14,67,96,101,108,110,117,168].
Эпидемиологическая картина заболеваемости ПРЩЖ часто связана с этиологическими факторами его развития.
Наиболее примечательной особенностью географической неоднородности распространенности ПРЩЖ является его связь с регионами благополучными по содержанию йода в окружающей среде, где ПРЩЖ является преобладающей формой рака ЩЖ и составляет 60-80% от всех высокодифференцированных раков ЩЖ [68,69,74,107,108,121,168]. К таким районам относятся Исландия, Япония, США, Норвегия, Швеция и Австрия [107, 121]. В Исландии соотношение папиллярного и фолликулярного рака ЩЖ составляет 5.6:1, в Японии - 4.5:1 [107]. По данным Williams [196] такое соотношение в регионах с наиболее высоким содержанием йода составляет 6.5-3.4:1, в регионах с умеренным содержанием - 3.7-1.6:1, а в регионах с низким содержанием - 1.7-0.19:1. В Исландии заболеваемость ПРЩЖ в 5 раз выше по сравнению с Северной Шотландией - регионом с низким содержанием йода [196]. В Италии за 21-летний период, в течение которого проводилась программа профилактического потребления йода населением, соотношение ПРЩЖ и фолликулярного рака изменилось с 0.6 до 6.88 [51]. По данным Petersson et al. [145] в регионах Швеции с дефицитом потребления йода заболеваемость ПРЩЖ почти в 2.5 раза ниже по сравнению с фолликулярным раком. В Тасмании за период 1978 - 1998 г.г., в течение которого в пищевые продукты добавлялся йод, заболеваемость раком ЩЖ увеличилась в 2.3 раза прежде всего за счет ПРЩЖ (т.н. «папилляризация» рака). За этот период заболеваемость ПРЩЖ среди женщин выросла в 4.5 раза, а среди мужчин - в 2.1 раза. Такое увеличение количества случаев ПРЩЖ произошло в основном за счет микрокарцином с мультицентричным типом роста [37]. 1.2. Связь с ионизирующим излучением.
Общепризнанно, что ПРЩЖ в настоящее время относится к радиогенному виду злокачественных новообразований, поскольку очевидна связь его возникновения с ионизирующим облучением. Особенно эта связь отчетливо выражена среди детей, у которых ткань ЩЖ наиболее чувствительна к воздействию радиоактивного йода [35, 153,168, 187]. Среди детей Беларуссии, подвергшихся радиоактивному облучению во время аварии на Чернобыльской АЭС, доля ПРЩЖ составила 93.8-96.2% [13, 141], а среди жителей района Семипалатинского полигона - 48.1% от всех форм рака ЩЖ. [205]. Начиная с 1990 г., т.е. приблизительно через 5 лет после чернобыльской катастрофы наблюдалось драматическое повышение заболеваемости раком ЩЖ в основном за счет ПРЩЖ, особенно среди детей и подростков, подвергшихся облучению в первые 2 месяца после этой трагедии [168]. В 1991-1992 г.г. заболеваемость раком ЩЖ среди детей Беларуссии, Украины и западных регионов России оказалась в 62 раза выше по сравнению с заболеваемостью им в течении 10-ти летнего периода до аварии на Чернобыльской АЭС [87,128,187].
Особенностями радиационного ПРЩЖ являются: преобладание заболеваемости среди детей; критический возраст в момент облучения - менее 2 лет; в среднем 7 летний латентный период; прямая корреляция между возрастом больного во время облучения и возрастом больного при первой клинической манифестации радиационного рака ЩЖ; более равномерное распределение заболеваемости среди больных мужского и женского пола; более агрессивное поведение с часто встречающимися внутрижелезистым распространением, прорастанием за пределы ЩЖ (49%), региональными и отдаленными метастазами (75%), особенно у детей; частое сочетание с аутоиммунными процессами в ЩЖ; значительная частота встречаемости изоформ RET/РТС (особенно RET/PTC3) онкогена по сравнению со спорадическим раком; преобладание фолликулярно-солидного варианта ПРЩЖ и удивительное сочетание этого варианта с высокой частотой экспрессии RET/PTC3 онкогена в опухолях [13, 20, 60, 67, 104, 128, 129, 141, 150,153,164,187,205].
В литературе отмечается сочетание ПРЩЖ с ДТЗ, аденомами, узловым зобом и АИТ, однако, четкой корреляции между этими заболеваниями и данной формой рака ЩЖ не выявлено [14,121,125]. ПРЩЖ на фоне ДТЗ встречается в 4.0%-5.3% случаев и составляет примерно половину от всех форм аденокарцином ЩЖ, развивающихся на фоне этой патологии [52, 108]. Отмечено, что рак ЩЖ на фоне ДТЗ более агрессивен, поскольку в этом случае чаще встречаются множественные очаги рака и отдаленные метастазы [14]. В литературе имеются противоречивые сведения о существовании связи между ПРЩЖ и АИТ. Общепринято мнение, что АИТ не является предраковым заболеванием, однако, в ряде исследований выявлена значительная частота ПРЩЖ на фоне этого заболевания [21,134, 135, 137,149, 172,203]. Wirtschafter et al. [198] обнаружили с помощью полимеразно-цепной реакции экспрессию РНК высокоспецифичных для ПРЩЖ онкогенов RET/PTC1 и RET/PTC3 в 95% случаев АИТ, что говорит о высокой частоте существования множественных папиллярных микрокарцином в ткани ЩЖ у больных АИТ. Показана высокая частота мультицентричного поражения щитовидной железы при ПРЩЖ на фоне АИТ [21]. Однако, по данным De Groot et al. [52] ПРЩЖ на фоне АИТ встречался в 1.9%. Папиллярные микрокарциномы часто выявляются на фоне аденоматозного зоба (29%), неспецифического тиреоидита (21%) и аденом (8.6%) [108].
Клинико-морфологические факторы прогноза при ПРЩЖ
У больных ПРЩЖ в возрасте старше 40-60 лет значительно повышаются уровени смертности [14, 52, 72, 106, 108, 110, 117, 122, 123, 160, 167] и рецидивов [117, 168, 186], чаще наблюдаются локальная и экстратиреоидная инвазия, метастазирование опухолей, а также отмечается тенденция к потере дифференцировки [14,101]. 1.5.4. Размер ОПУХОЛИ. Показана достоверная обратная связь между размером опухоли и прогнозом ПРЩЖ [14, 110, 122, 160, 167]. Опухоли более S см (они составляют 2-39%) практически всегда распространяются за пределы капсулы ЩЖ, эти два фактора (крупный размер и прорастание за капсулу ЩЖ) в совокупности являются по мнению Li Volsi [108] причиной самого плохого прогноза. Крупные опухоли ПРЩЖ чаще дают рецидивы [99, 168, 186]. 20-ти летняя смертность больных ПРЩЖ размерами 2-3.9 см в диаметре составляет 6%, увеличиваясь до 16% при опухолях размерами 4-6.9 см и достигает 50% у больных с ПРЩЖ 7 см и более в диаметре [117]. По данным De Groot et al. [52] опухоли ПРЩЖ более 3 см характеризуются 6-ти кратным увеличением риска смертельного исхода и рецидивов по сравнению с опухолями размерами до 1 см. В то же время считается, что размер опухоли не влияет на частоту лимфогенных метастазов, что подтверждается фактом одинаковой частоты этих метастазов как при МК, так и при опухолях более 1 см [119].
Распространение за пределы ЩЖ. Этот фактор значительно влияет на прогноз и является важнейшим прогностическим признаком при ПРЩЖ [14, 72, 101, 108, 110, 122, 160]. Опухоли, распространяющиеся в ткани шеи имеют в 2 раза выше риск рецидивов и на треть выше - уровень смертности [14, 99, 117, 168]. Обнаружена достоверная прямая корреляция между фактом инвазии анатомической капсулы ЩЖ и наличием лимфогенного [13, 14, 101, 119] и гематогенного метастазирования [101]. Показано, что экстратиреоидное распространение, определяемое на макроскопическом уровне коррелирует с наихудшим прогнозом, а микроскопическая пенетрация ЩЖ, однако, не оказывает влияния на исход заболевания [108,123].
Наличие капсулы. Инкапсулированные опухоли, а также опухоли с четко очерченными границами имеют лучший прогноз [111, 160]. Инвазия опухолевой капсулы коррелирует с уровнем рецидивов, но не смертности [52]. Mai et al. [111] показали, что степень контакта между опухолевым эпителием и окружающей тканью ЩЖ является показателем потенциала опухоли давать лимфогенные метастазы, а выраженность инфильтративного роста прямо пропорциональна частоте развития лимфогенных метастазов. Наличие капсулы вокруг опухоли сохраняет свое значение даже при её инвазии опухолью и прорастании в окружающую ткань ЩЖ [119].
. Мультицентричность. Мультицентрический рост является наиболее удивительной и важной биологической характеристикой ПРЩЖ [94]. О влиянии мультицентричности на частоту лимфогенных метастазов имеются противоречивые данные [119]. Однако, показано, что у больных с мультицентричным ПРЩЖ в 2 раза чаще встречаются метастазы, и отмечается снижение уровня выживаемости [117, 160], достоверно повышается риск развития рецидивов [23,109]. По данным Katoch et al. [94] мультицентричность ПРЩЖ имеет прямую корреляционную связь с возрастом больных, лимфогенными метастазами, наличием солидных участков роста опухоли и псаммомных телец в первичной опухоли.
В последних рекомендациях к составлению патологогистологического заключения по раку ЩЖ, а также - в работах Akslen et al. [16, 18] показано, что в ПРЩЖ необходимо оценивать гистологическую степень злокачественности (histologic grading), учитывающую степень ядерной атипии (значительный полиморфизм и гиперхромазию ядер по меньшей мере в одном поле зрения при большом увеличении), наличие сосудистой инвазии и очагов некроза. К первой гистологической степени злокачественности (низкая степень злокачественности) относятся опухоли, в которых не обнаружен ни один из указанных признаков, а ко второй (высокая степень злокачественности) -опухоли, в которых присутствует хотя бы один из них. Авторами показано, что эти стадии отличаются уровнем 15-ти летней летальности больных - 5 и 50%, соответственно, в то же время влияние гистологического варианта на уровень летальности незначительно [16, 18]. Более того показано, что гистологическая стадия является значимым и независимым прогностическим маркером в ПРЩЖ, в т.ч и среди МК [18,144]. Gardner et al. [71] показали, что инвазия интра- и экстратиреоидных сосудов является показателем более агрессивного поведения ПРЩЖ и коррелирует с уровнем рецидивов и наличием отдаленных метастазов на момент постановки диагноза. Однако, Ozaki et al. [139] не выявили разницы в частоте сосудистой инвазии в опухолях дифференцированного рака ЩЖ с легочными метастазами и без них.
Показано, что ядерная атипия клеток ПРЩЖ является значимым прогностическим фактором, поскольку коррелирует с более высокой частотой экстратиреодного распространения (соизмеримой с ДКВ), уровнем рецидивов и смертности от ПРЩЖ [133].
Очаги некрозов в первичной опухоли являются важным фактором прогноза [72], поскольку чаще встречаются в быстрорастущих крупных опухолях у пожилых больных [16,18].
В литературе, освещающей значимость неблагоприятных гистологических параметров в ПРЩЖ, часто смешиваются понятия «гистологической степени злокачественности» и степень диференцировки опухоли. В этой связи следует отметить, что концепция выделения низкодифференцированных аденокарцином ЩЖ относительно молода. В отличие от эпителиальных опухолей других органов, для которых определен целый спектр критериев степени злокачественности, в классификации ВОЗ в термины карцином ЩЖ фолликулярноклеточного происхождения традиционно вкладываются крайне противоположные понятия об их уровне дифференцировки - либо высоко -либо недифференцированные опухоли [185]. Carcanqiu et al. в 1984 году предложил термин низкодифференцированная аденокарцинома ЩЖ для опухолей с инсулярным типом роста (инсулярный рак ЩЖ), имеющих по-мимо этой особенности очаги некрозов, гиперхромность ядер и высокую митотическую активность [41]. Однако, в отношении дифференцированного ПРЩЖ с преобладанием солидно-трабекулярного типа роста существуют противоречивые мнения о правомерности называть такие опухоли низкодифференцированными [64,133,139,171,185].
Морфологическая характеристика и оценка злокачественного потенциала разных гистологических вариантов ПРЩЖ с учетом стадии опухолевой прогрессии
Основным морфологическим признаком трех вариантов ПРЩЖ - ПВ, ФВ и ДКВ - явилось наличие в опухолевых клетках патогномоничных ядер: крупных, овальной или овально-округлой формы, оптически прозрачных, накладывающихся друг на друга (т.н. ядра типа «ground glass»), с бороздками и эозинофильными внутриядерными включениями, с неровными зазубренными контурами. Дцрышки обнаруживались редко. Ядра с такими признаками имели преимущественно диффузное распределение в опухоли. Однако, в некоторых случаях имело место их локальное присутствие. Исключение составил ОКФВ: для ПРЩЖ из клеток Гюртля были характерны полиморфные, гиперхромные ядра с неровными контурами и хорошо выраженным ядрышком.
ПВ ПРЩЖ составил 29 случаев со средним возрастом больных - 47 лет (табл. 2). 8 случаев (28%) были представлены МК и 21 случай - опухолями более 1 см (табл. 3) с разной степенью выраженности капсулы (контакта опухоли с окружающей тканью) (рис.1, а - з). Среди них в 4 случаях имела место цельная опухолевая капсула, в 6 - капсула с инвазиями, в 19 случаях капсула была на большем протяжении разрушена или отсутствовала (см. табл. 3). ПВ характеризовался преобладанием сосочкового типа роста (см. рис.1, а -з), часто, в сочетании с единичными фолликулами или мелкими очагами фолликулярного роста. Истинные сосочки были представлены фиброваскулярным стволом, выстланным одним или несколькими слоями кубических или призматических опухолевых клеток со слабобазофильной цитоплазмой. Крупные инкапсулированные опухоли имели строение цистаденокарцином: сложные, узкие, древовидно ветвящиеся и беспорядочно ориентированные сосочки располагались в кистозных полостях. В ряде опухолей сосочки имели широкую гиалинизированную, часто отечную строму. Широкие единичные гиалинизированные тяжи пересекали полость кисты. Неинкапсулированные опухоли характеризовались хорошо развитой десмопластической реакцией как внутри опухоли, так и особенно по периферии её в участках инвазии в окружающую ткань ЩЖ. Папиллярные МК имели исключительно сосочковый рост и такую же закономерность распределения стромы. В 8 случаях ПВ были обнаружены псаммомные тельца.
ФВ ПРЩЖ (рис. 2, а) составил 21 случай, средний возраст больных в этом варианте оказался самым молодым по сравнению с другими гистологическими вариантами - 46.6 лет (см. табл. 2). Соотношение МК и опухолей более 1 см в этой группе было приблизительно одинаковым - 10 (47.6%) и 11 (52.4%) случаев, соответственно (см. табл. 3). Как в МК, так и в опухолях более 1 см степень выраженности капсулы (контакта с окружающей тканью) была разной: в 4 случаях капсулы была цельная, в 6 - с инвазиями и в 11 - капсула была субтотально разрушена или отсутствовала (см. табл. 3), (рис. 2, б - д).
ФВ характеризовался преобладанием фолликулярного типа роста (см. рис. 2, б - д). Особенностью инкапсулированного ФВ явилось исключительно фолликулярное строение как среди МК, так - и опухолей более 1 см. Таким образом, диагноз ПРЩЖ в данном случае основывался только на цитологических (ядерных) признаках (см. рис. 2, а). В инвазивном ФВ сосочки составляли незначительную часть опухоли, в отдельных случаях они обнаруживались только при исследовании серийных срезов. Фолликулы чаще были выстланы одним слоем кубических или призматических клеток со слабоэозинофильной цитоплазмой. В инвазивных опухолях, как правило, была хорошо выражена склерозированная строма не только в виде десмопластической реакции по периферии опухоли в области её инвазивного роста, но и в центральных отделах самой опухоли. Однако, в инкапсулированном ФВ паренхиматозный компонент внутри опухоли значительно преобладал над стромальным. Две фолликулярные МК имели строение т.н. склерозирующих, в них были обнаружены псаммомные тельца.
Воспалительный клеточный инфильтрат, как в ПВ, так и в ФВ, чаще встречался по периферии опухоли или за её пределами/капсулой и, как правило, был представлен очаговыми скоплениями лимфоцитов и плазматических клеток, иногда с формированием лимфоидных фолликулов. В ткани самой опухоли воспалительный клеточный инфильтрат чаще всего отсутствовал, либо имел характер рассеянных лимфоцитов или плазматических клеток.
ОКФВ ПРЩЖ (из клеток Гюртля) был представлен 5 случаями, средний возраст больных составил 54.2 года (см. табл. 2), что подтверждает данные литературы о склонности этого вида ПРЩЖ возникать в более пожилом возрасте больных [75, 160]. В одном случае опухоль имела строение полностью инкапсулированной МК (рис. 3, а). 4 опухоли характеризовались размерами более 1 см, в двух из которых отмечалась инвазия опухолевой капсулы и в двух - её отсутствие (см. табл. 3).
ОКФВ характеризовался «чисто» сосочковым типом роста (см. рис. 3, а). Эти опухоли характеризовались наличием сложных, узких, ветвящихся сосочков, выстланных исключительно крупными полиморфными или полигональными клетками с обильной гранулированной эозинофильной цитоплазмой, имевшей «раздутый» вид и подчеркнутые контуры, расположение в клетке крупных гиперхромных ядер с хорошо выраженным ядрышком варьировало, но чаще всего они были сдвинуты к апикальной части цитоплазмы (рис. 3, б). Ни в одной опухоли не было найдено даже очагового присутствия клеток с диагностическими для ПРЩЖ ядрами. Десмопластическая реакция внутри опухоли имела слабовыраженный характер, её количество увеличивалось в очагах инвазивного роста. Лимфо-плазмоцитарная реакция встречалась лишь по периферии опухолей в виде единичных рассеянных клеточных элементов.
ДКВ ПРЩЖ был представлен 6 случаями (см. табл. 2). Средний возраст больных оказался самым высоким по сравнению с другими вариантами ПРЩЖ - 59.3 года (см. табл. 2). Эта особенность ДКВ неоднократно подчеркивается в литературе [89,108,111,136,162].
Опухоли ДКВ характеризовались преимущественно сосочковым строением, однако, встречались участки фолликулярного роста. Характерной особенностью этого варианта были высокие опухолевые клетки, длина которых, по меньшей мере, в 2 раза превышала ширину. Сосочки и фолликулы были выстланы одинарным слоем высоких клеток, которые имели зернистую ацидофильную онкоцитоподобную цитоплазму с подчеркнутой клеточной мембраной и базально/центрально расположенным пузырьковидным ядром (см. рис. 3, в). Подобные опухолевые клетки составляли 50-80% площади новобразования. В четырех случаях сосочки имели расширенный фиброваскулярный стержень, в котором определялся густой лимфо-плазмоцитарный инфильтрат (рис. 3, г), что по данным литературы является нередкой особенностью ДКВ [80, 108, 140, 149]. В трех случаях ДКВ были обнаружены псаммомные тельца.
Все опухоли ДКВ имели размеры более 1 см, в 5 случаях опухолевая капсула отсутствовала, а в 1 наблюдалась её обширная инвазия (см. табл. 3). Таким образом, МК, а также полностью инкапсулированные опухоли в группе ДКВ нам не встретились.
Морфологическая и молекулярно-биологическая характеристика хромогранин А - позитивных опухолей ПРЩЖ
Учитывая данные литературы о возможности отрицательного влияния нейроэндокринноЙ дифференцировки на прогноз ПРЩЖ [189], мы сравнили МБЗ и экспрессию изученных маркеров в ХР+ и ХР- ПРЩЖ. МБЗ ХР+ ПРЩЖ и в ФВ, и в ПВ оказался выше по сравнению с ХР- ПРЩЖ (табл. 8). Таблица 8. МБЗ в ХР+ и ХР- ПРЩЖНа рисунке 17 представлены уровни экспрессии некоторых изученных маркеров в ХР+ и ХР- ПРЩЖ. Экспрессия ЭМА в ХР+ опухолях оказалась значительно выше - 5.5 баллов - по сравнению с ХР- группой - 3.5 баллов (р=О.0007). Экспрессия Кі-67 в ХР+ опухолях была более чем в 2 раза выше по сравнению с ХР- опухолями, однако, эта разница была не достоверна, по-видимому, из-за очень низких в целом значений Кі-67 в ПРЩЖ Экспрессия BCL-2 в ХР+ раке была незначительно выше, чем в ХР- раке. Экспрессия ТГ в ХР+ и ХР- ПРЩЖ по аналогии с BCL-2 изменялась незначительно.
Полученные нами результаты, свидетельствуют о том, что значительная доля ПРЩЖ имеет нейроэндокринную дифференцировку. Традиционно считалось, что этим свойством обладают только опухоли С-клеточного происхождения. Однако, теперь становится ясным, что определенная часть А -клеточных опухолей и опухолей из клеток Гюртля ЩЖ имеет сходство в своем фенотипе с С-клеточными опухолями.
Как видно из полученных результатов, ХР+ ПРЩЖ обладает более злокачественным течением и имеет худший прогноз по сравнению с ХР 103
ПРЩЖ, поскольку: МБЗ в ХР+ ПРЩЖ оказался выше, чем в ХР- ПРЩЖ; экспрессия ХР коррелировала с МБЗ, а также - с частотой прорастания опухоли за пределы капсулы ЩЖ (см. параграф 3.2.5). Особенности экспрессии ЭМА (см. параграф 3.2.2) и наличие прямой связи между ЭМА и ХР позволяют утверждать, что эти маркеры являются показателями прогноза в ПРЩЖ.
Причину связи экспрессии ХР с плохим прогнозом ПРЩЖ можно объяснить с помощью теории единой стволовой клетки-предщественницы. Вероятно, нейроэндокринная дифференцировка является одним из ранних и основных свойств эпителиальной клетки-предшественницы ЩЖ, свидетельствующей о синтезе каких-либо нейропептидов.
По нашему мнению, согласно теории единой клетки -предшественницы, в дальнейшем, по мере дифференцировки этой клетки включаются гены специализированной функции - синтеза ТГ и КТ. На этом этапе, по-видимому, клетка достигает своего расцвета и является универсальной в отношении синтезируемых ею белков (ТГ и КТ), Однако, этот этап эволюции клетки-предшественницы, вероятно, недолог (почему?) и она быстро переключается на синтез одного из пептидов в результате затухания гена другого белка, становясь узкоспециализированной. Таким образом, появляются два фенотипа клеток - ТГ+ (А - клетки и клетки Гюртля) и КТ+ (С- клетки). По-видимому, С
- клетки и опухоли из них полностью сохраняют ген, ответственный за нейроэндокринную дифференцировку, а А - клетки его теряют. Однако, в появившихся из стволовой клетки-предшественницы более ранних предшественницах А - клеток, по-видимому, филогенетически старый ген нейроэндокринной дифференцировки ещё сохраняется. Следовательно, чем более выражена экспрессия этого гена в А-клеточном раке, тем ближе он по своему уровню дифференцировки к стволовой клетке.
Таким образом, ХР+ ПРЩЖ развивается в результате малигнизации стволовой клетки или более ранних предшественниц А - клеток, а ХР- ПРЩЖ
- в результате малигнизации более поздних их предшественниц, что бусловливает различия в прогнозе этих групп ПРЩЖ. В то же время, либо теория единой клетки-предшественницы ставит под сомнение традиционно устоявшееся мнение о различном происхождении А- и С-клеток ЩЖ -эндодермального и из нервного гребешка, соответственно, либо оба варианта могут иметь место.
Ещё одной особенностью исследованного ПРЩЖ явилось то, что только ХР+ ПРЩЖ экспрессировал и КТ, и RET-онкоген. Более, того, следует отметить, что наличие всех указанных маркеров не всегда встречалось в одной и той же опухоли, однако, в то же время, ТГ обнаруживался в 100% ХР+ ПРЩЖ. Таким образом, ХР+ ПРЩЖ был представлен 4 фенотипами в зависимости от сочетания экспрессии ТГ, ХР, КТ и RET - онкогена (табл. 9), ни один из которых не соответствовал С-клеточному, поскольку каждый из них содержал в своем составе ТГ.
Первый фенотип был представлен одним случаем ПРЩЖ, составившим 2.2% от всех ХР+ опухолей ПРЩЖ. Этот фенотип объединял в себе все изученные нами признаки А - и С - клеток, т.е. экспрессировал все 4 маркера и имел строение инкапсулированного ФВ более 1 см (рис. 18). МБЗ опухоли этого фенотипа составил 6 баллов.
Второй фенотип был представлен двумя случаями ПРЩЖ, что составило 4.3% от всего ХР+ ПРЩЖ. Этот фенотип частично соответствовал С -клеточному, поскольку не экспрессировал RET - онкогена. В обоих случаях эти опухоли были неинкапсулированными.
Одна из них имела строение ФВ МК, другая - ПВ более 1 см (рис. 19). МБЗ опухолей второго фенотипа составил 8.0 баллов.
Третий фенотип был обнаружен в четырех опухолях, которые составили 8.7% от всего ХР+ ПРЩЖ. Их фенотип также лишь частично соответствовал С-клеточному, поскольку эти опухоли не экспрессировали КТ. Среди них встретились не только ПВ и ФВ, но и ОКФВ (рис. 20). МБЗ опухолей этого иммунного фенотипа составил 8.7 балла.
Следует отметить, что ни в одном из этих трех фенотипов не встретились опухоли ДКВ.
Четвертый фенотип был представлен 39 аденокарциномами среди всех гистологических вариантов, составившими основную долю (87%) ХР+ ПРЩЖ. В этих случаях имела место коэкспрессия только ХР и ТГ. МБЗ этих опухолей составил 10.0 баллов. По-видимому, в соответствии с теорией клетки-предшественницы опухоли этого фенотипа являются менее дифференцированными.
Фенотипы, в составе которых присутствовали RET и КТ имели достаточно низкие показатели МБЗ, сравнимые с МБЗ ХР- ПРЩЖ. Таким образом, появление в ПРЩЖ экспрессии RET и КТ, вероятно, имеет благоприятное начение на прогноз этих опухолей, что также согласуется с теорией единой эпителиальной клетки-предшественницы ЩЖ.
