Введение к работе
Актуальность работы
Бронхиальная астма (БА) представляет глобальную проблему здравоохранения - в мире живет около 300 млн. больных БА. Исследования в России, проведенные с использованием современных методологических подходов, также показывают широкую распространенность этого заболевания (около 7 млн. человек). От БА умирают 250000 человек в год, особое внимание в эпидемиологических исследованиях уделяется изучению причин смертности от БА и ее осложнений среди лиц трудоспособного возраста [Просекова Е. В. с соавт., 2000].
По данным эпидемиологических исследований, среди пациентов с тяжелой БА регистрируется самая высокая частота госпитализаций, незапланированных обращений за медицинской помощью и самый высокий риск развития фатального обострения [C.M. Dolan с соавт., 2004]. Распространенность тяжелой БА по данным экспертов ВОЗ в Европе составляет 20%, при этом у 20% больных заболевание не контролируется, что обусловливает 80-85% смертельных исходов по причине астмы [M. Masoli и соавт., 2004]. Имеющийся арсенал терапевтических средств не позволяет адекватно контролировать тяжелую астму даже в странах с высоким доходом на душу населения, о чем свидетельствуют результаты глобального исследования AIRE [Rabe K.F., 2000].
Благодаря исследованиям последних лет в области сосудистой физиологии и патофизиологии показано, что эндотелиальная дисфункция участвует в формировании недостаточности кровообращения, а также нарушении функции других органов и систем. Эндотелий играет важную роль в регуляции функций легких и в патогенезе заболеваний органов дыхания [Рывкин А. И.и др., 2005]. Патофизиологическое значение повышения ригидности центральных артерий заключается, прежде всего, в снижении способности сосудистой системы адекватно реагировать на быстро изменяющиеся условия гемоциркуляции, в увеличении постнагрузки на миокард и нарушении коронарного кровотока [Dzau, V. J. 2004; Kass D.A., 2005]. В настоящее время доказано, что одним из надежных критериев стратификации риска кардиоваскулярных осложнений является показатель ригидности центральных артерий, имеющих самостоятельную прогностическую ценность для общей и сердечно-сосудистой смертности среди лиц с артериальной гипертензией и в общей популяции [Laurent S., 2003; Zieman S. J., 2005].
В литературе имеются лишь единичные исследования, где продемонстрировано транзиторное повышение ригидности аорты при обострении БА [Бродская Т.А., 2007]. Однако многие функциональные аспекты изменения механических свойств аорты у данной категории больных до сих пор не изучены. Эндотелиальная дисфункция во внелегочных сосудах имеет патогенетическую взаимосвязь с развитием бронхиальной астмы и ХОБЛ. Надежным маркером эндотелиальной дисфункции является sPECAM-1 – растворимая форма молекулы клеточной адгезии (PECAM-1/CD31), появляющаяся в кровотоке при повреждении клеток эндотелия [Newton-Nash D.K., 1999], а системного воспаления - цитокины ФНО-, ИЛ-6, СРБ [Takemura M, 2006]. Ранняя диагностика и фармакологическая коррекция повреждения эндотелия и сосудистой стенки, в целом, при бронхиальной астме – важная клиническая задача.
На данный момент найдено и описано достаточно много клеточно-молекулярных механизмов, играющих роль в патогенезе БА. В то же время, полностью не изучена роль лейкоцитарного СD38, несубстратным лигандом которого является CD31/PECAM-1, в формировании хронического персистирующего воспаления и, возможно, в ремоделировании дыхательных путей при БА. В связи с этим, является актуальным изучение специфического взаимодействия про- и противовоспалительных цитокинов, экспрессии CD38/АДФ-рибозилциклазы при БА как для более полного понимания
патогенетических механизмов формирования этого заболевания, так и оценки эффективности проводимой противовоспалительной терапии.
Цель исследования
Оценить взаимосвязь процессов формирования артериальной ригидности и системного воспаления у больных бронхиальной астмой тяжелого течения
Задачи исследования
-
Изучить характер и степень изменения скорости пульсовой волны в аорте и индекса аугментации у больных с тяжелой бронхиальной астмой в период обострения и на фоне длительной противовоспалительной терапии в течение 12 месяцев
-
Оценить характер и степень изменения продукции цитокинов, СРБ в периферической крови у больных тяжелой бронхиальной астмой в период обострения и на фоне длительной противовоспалительной терапии в течение 12 месяцев
-
Изучить экспрессию CD38 на лимфоцитах периферической крови у больных тяжелой БА в период обострения и в динамике через 12 месяцев
-
Установить характер взаимосвязей между клинико-функциональными параметрами, показателями системного воспаления и артериальной ригидностью у больных тяжелой бронхиальной астмой.
Новизна исследования
-
Впервые показано, что бронхиальная обструкция, гипоксия, системное воспаление и эндотелиальная дисфункция являются факторами, влияющими на формирование артериальной ригидности при тяжелой бронхиальной астме.
-
Впервые показано, что у больных стероидозависимой бронхиальной астмой в период обострения увеличивается индекс периода изгнания (ИПИ, мс) и соотношение систолического индекса площади/ диастолический индекс площади (ИПС/ИПД%), свидетельствующее об ухудшении коронарного кровотока и повышении риска кардиоваскулярных осложнений.
-
Впервые у больных тяжелой бронхиальной астмой независимо от периода обследования показано увеличение экспрессии CD38 на лимфоцитах периферической крови и его взаимосвязь с CD31/PECAM-1.
Практическая значимость
В результате проведенных исследований получены новые данные о закономерностях формирования патологических изменений в сосудистой стенке и развития эндотелиальной дисфункции при тяжелой бронхиальной астме, что дополняет фундаментальные исследования по изучению механизмов иммунологических реакций.
Показана целесообразность определения сывороточного уровня ИЛ-6 у больных тяжелой бронхиальной астмой в динамике заболевания, для объективной индивидуальной оценки эффективности проводимой терапии.
Обосновано включение в комплексный план обследования пациентов с тяжелой бронхиальной астмой исследование артериальной дисфункции, так как неинвазивная оценка артериальной ригидности открывает реальные перспективы ранней диагностики сердечно-сосудистого риска у больных тяжелой бронхиальной астмой.
Внедрение в практику
Метод определения артериальной ригидности внедрен в практику аллергологического, пульмонологического отделений и отделения функциональной диагностики КГБУЗ «Краевая клиническая больница» г. Красноярска.
Материалы диссертации использованы для написания учебного пособия для студентов 6 курса по специальности 060101.65 - лечебное дело «Ведение больных с обострением бронхиальной астмы» применяются в учебном процессе студентов 6 курса лечебного факультета по дисциплине «внутренние болезни».
Получено положительное решение о выдаче патента на изобретение: «Способ прогноза количества обострений у больных бронхиальной астмой» №2011131338. 2012г. Теоретические и практические положения, изложенные в диссертации, используются в учебном процессе кафедры внутренних болезней №2 и кафедры биологической химии с курсом медицинской, фармацевтической и токсикологической химии в программах обучения студентов и курсантов ИПО ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздравсоцразвития России.
Положения, выносимые на защиту
-
У больных БА тяжелого течения нарушены механические свойства артерий, что выражается в повышении скорости пульсовой волны в аорте и индекса аугментации. Прием СГКС не влияет на выраженность повышения жесткости аорты, что отчетливо регистрируется в процессе динамического наблюдения. Повышение артериальной ригидности усугубляется при сочетании БА и гипертонической болезни, ожирении и не зависит от формы бронхиальной астмы.
-
Установленные отрицательные взаимосвязи между уровнем провоспалительных цитокинов в сыворотке крови и основными показателями жесткости аорты могут свидетельствовать о том, что системное воспаление влияет на функциональную активность и целостность сосудистого эндотелия, приводя к подавлению его активности и структурной дезорганизации.
-
У больных с тяжелой БА имеет место повышение экспрессии СD38 на лимфоцитах периферической крови, как в период обострения, так и в динамике через 12 месяцев, вне обострения, что не зависит от сопутствующей гипертонической болезни или повышенной массы тела и может характеризовать иммуновоспалительный процесс при этом заболевании.
-
Тяжелое течение бронхиальной астмы, выраженная бронхиальная обструкция, гипоксия, как следствие системного воспаления, приводят к формированию эндотелиальной дисфункции, ремоделированию сосудистой стенки и развитию артериальной ригидности.
Личный вклад автора в исследование
Диссертация является самостоятельным трудом, выполненным на кафедрах внутренних болезней №2 с курсом ПО, биологической химии с курсом медицинской, фармацевтической и токсикологической химии и в Научно-исследовательском институте молекулярной медицины и патобиохимии ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения и социального развития РФ. Автор лично принимал участие на всех этапах выполнения работы: в сборе информации, во внесении в электронную базу данных, в выделении лимфоцитов и сыворотки из цельной крови, проведении иммуноцитохимического исследования. При непосредственном участии автора проводилось анкетирование пациентов с целью оценки контроля астмы по критериям опросника АСТтм. Автор провел статистическую обработку и анализ полученного материала, поиск и критический анализ литературы по теме диссертации, написание публикаций, учебного пособия, патента на изобретение и диссертации.
Апробация результатов работы
Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции Краевой клинической больницы 2009, 2010гг.; Третьем Сибирском конгрессе «Человек и лекарство» г. Красноярск 2009г.; конференции «Встреча академика А.Г.Чучалина с молодыми учеными» г.Красноярск 2009, 2012гг.; Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», г.Москва 2010, 2011гг.; общегородской выставке инновационных проектов и научно-технических разработок в МВДЦ «Сибирь» г. Красноярск 2010, 2011, 2012гг.; ХХ Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания г.Москва 2010г.; конференции «Восстановительная медицина в пульмонологии» г. Красноярск 2010г.; конференция «Актуальные вопросы функциональной диагностики» г.Железногорск 2011г.; конференции: «Актуальные вопросы коморбидной патологии в пульмонологии, посвященной 60-летию КБ №51 г.Железногорска ФМБА России» г.Железногорск 2011г.; на European Respiratory Society Annual Congress, Amsterdam 2011г., научных семинарах НИИ молекулярной медицины и патобиохимии ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого (2009-2012 гг.).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 32 печатных работ, в том числе 10 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации
Материал диссертации изложен на 139 страницах машинописного текста, иллюстрирован 25 рисунками, 30 таблицами, 1 приложением. Работа состоит из введения, глав: современные представления о патогенезе бронхиальной астмы (обзор литературы), материалы и методы, клиническая характеристика больных бронхиальной астмой, взаимосвязь показателей функции внешнего дыхания (ФВД), системного воспаления и артериальной ригидности при бронхиальной астме, изменение содержания CD38+ лимфоцитов периферической крови у больных тяжелой бронхиальной астмой в динамике заболевания; заключения, выводов, практической значимости, списка литературы. Список литературы состоит из 182 источников, в том числе 46 отечественных и 136 зарубежных.
