Содержание к диссертации
Список сокращений 4
ВВЕДЕНИЕ 5
Глава 1. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ 11
РАЗВИТИЯ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ (обзор литературы)
1.1. Распространенность стеатоза и неалкогольного 11
стеатогепашта НАСГ
1.2. Патогенетические механизмы развития и эволюции 12
неалкогольной жировой болезни печени
-
Роль ожирения и инсулинорезистентности в развитии 14 неалкогольной жировой болезни печени
-
Патогенетические механизмы развития воспалительного 16 компонента при развитии неалкогольного стеатої епатита
-
Роль биологически активных пептидов в патогенезе ]9 неалкогольной жировой болезни печени
-
Состояние процессов перекисного окисления липидов и 29 антиоксидантной защиты при НАЖБП
1.3. Принципы терапии больных с неалкогольной жировой 32
болезнью печени
1.3.1. Немедикаментозные методы лечения неалкогольной 32
жировой болезни печени
-
Применение инсулиновых сенситайзеров в терапии НАЖБП 33
-
Препараты, корректирующие липидный профиль больных 34 НАЖБП
-
Применение гепатонротекторов в терапии НАЖБП 35 Глава 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ 39 Глава 3. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАІ1ИЯ 50 3.1. Определение показателей цитокинов периферической крови 51
3.2. Определение показателей общей антиоксидантной 54
способности сыворотки крови
3.3. Определение содержания малонового диальдегида в 56
сыворотке крови
-
Морфологическое исследование печени 56
-
Статистическая обработка материала 58 Глава 4. СОДЕРЖАНИЕ ПРО- И ГГРОТИБОВОСПАЛИ- 59 ТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ, СОСТОЯНИЕ ПРОЦЕССОВ ПЕРЕКИСИОГО ОКИСЛЕННЯ ЛИПИДОВ И АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ У БОЛЬНЫХ НАЖБП (собственные данные)
4.1. Содержание иитокинов в сыворотке крови больных НАЖБП 59
4.2. Состояние иерекисного окисления липидов и 78
антиоксидантной зашиты у больных НАЖБП
4.3. Изменение содержания в крови провоспалнтельных 88
цитокинов и МДА в динамике терапии
Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ 98
ВЫВОДЫ 108
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАІ ЩИ 109
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 110
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АлАТ- аланиновая аминотрансфераза
АсАТ - аспарагиновая аминотрансфераза
АФК - активные формы кислорода
ПТ—у-глутамилтрансфераза
ИГА - индекс гистологической активности
ИЛ - интерлейкин
ИМТ - индекс массы тела
ИР - инсулинорсзисгентность
ИРИ - иммунореактивный инсулин
НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени
НАСГ — неалкогольный стеатогепатит
МДА - малоновый диальдегид
ОАС - общая антиоксидантная способность
ОК - объем бедер
ОТ - объем талии
СД - сахарный диабет
СЖК - свободные жирные кислоты
ПОЛ - перекисное окисление липидов
ТГ - триглицсриды
УЗИ - ультразвуковое исследование
ФНО-а - фактор некроза оиухоли-а
ХсЛПВП - холестерин липопротеинов высокой плотности
ХсЛПОНП - холестерин липопротеинов очень низкой плотности
ХсЛПНП - холестерин липопротеинов низкой ПЛОТНОСТИ
ЩФ - щелочная фосфатаза
Введение к работе
Актуальность исследования Неалкогольная жировая болезнь печени как олно из важных проявлений метаболического синдрома в настоящее время широко распространена в развитых странах. Частота выявления НАСГ среди больных, которым проводилась биопсия печени, составляет примерно 7-9% в западных странах. Последние исследования свидетельствуют, что НАЖБП становится актуальной медицинской проблемой не только для европейских стран и США, но и для развивающихся стран Азии и Океании [121, 160,156,157, 98]. Поражение печени при этом заболевании проходит ряд стадий - от простого стеатоза до стеатогепатита, фиброза и исхода в цирроз. Наличие неалкогольного) стеатогепатита с увеличением активности цитолитических ферментов ассоциируется с возникновением фиброза и клинически значимым риском развития конечных стадий печеночной недостаточности [192]. Учитывая возможность прогрессирования до стадии декомпенсированного цирроза печени, стеатогепатит в настоящее время рассматривают в качестве вероятной причины нарушения функции печени неясной этиологии [202].
Патогенетические факторы, вызывающие эволюцию стеатоза до стадии стеатогепатита до конца не изучены. Основная роль в патогенезе неалкогольного стеатоза печени отводится инсулинорезистеитности, способствующей липолизу висцерального жира, высвобождению свободных жирных кислот и повышению их окисления печенью, что, в свою очередь, ведет к активации глюкоиеогенеза и жировой инфильтрации гепатоцитов [14, 212]. Центральную роль в механизмах развития стеатогепатита играет индукция оксидативного стресса. Наличие в печени повышенного количества окисляемого жира запускает каскад перекисного окисления липидов [6]. В результате ПОЛ вырабатывается большое количество свободных радикалов, которые индуцируют повышенный синтез провосиалительных ЦИТ0КН1ЮВ -важных медиаторов воспаления. Гиперпродукция цитокинов способна приводить к возникновению воспалительных изменений в печени [6, 32]. Доказано, что жировая ткань и, особенно, висцеральный жир способны продуцировать большое количество медиаторов, адипокинов и цитокинов [32, 69]. В то же время, многие моменты механизмов воспаления при НАСТ остаются недостаточно изученными. В литературе недостаточно данных о взаимосвязи уровней сывороточных цитокинов и степени выраженности стеатоза и фиброза печени. Недостаточно изучена ассоциация процессов ПОЛ с уровнем продукции цитокинов при различных формах НАЖБП. Изучение этих зависимостей поможет уточнить и дополнить диагностические критерии активности воспаления у больных НАЖБП, а также выработать неиивазивные диагностические критерии, позволяющие диагностировать выраженность печеночного стеатоза и степень фиброза печени.
Цель исследования: определить клинико-диагностическое значение некоторых показателей воспаления у больных с неалкогольной жировой болезнью печени.
Задачи исследования:
1. Изучить содержание ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-10 в крови больных с неалкогольной болезнью печени и определить клиническое значение уровня сывороточных цитокинов.
Определить сывороточное содержание МДА и общую атиоксидантную способность сыворотки крови у пациентов НАЖБП.
Выявить при НАЖБП взаимосвязь между изучаемыми показателями с одной стороны, и биохимической активностью, липидным профилем и показателями инсулинорезистентности, с другой стороны.
Определить зависимость содержания в крови ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-10 и МДА от степени выраженности печеночного стеатоза, индекса гистологической активности и уровня фиброза при НАЖБП.
5. Оценить эффективность и безопасность комплексной терапии больных
НЛЖБП.
6. Изучить возможность медикаментозного воздействия на изучаемые показатели воспаления в динамике терапии больных НАЖБП.
Научная новизна
Впервые на большом клиническом материале комплексно изучено содержание в крови больных НАЖБП ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-10. Доказано повышение сывороточных уровней про воспали тельных цитокинов ФНО-а и
ИЛ-6 с параллельным увеличение концентрации в крови противовоспалительного ИЛ-10. Продемонстрирована прямая зависимость между содержанием в крови больных НАЖБП ФНО-а и ИЛ-10 от активности цитолитических ферментов. Доказана прямая взаимосвязь между сывороточными уровнями цитокинов ФНО-а и ИЛ-10 и показателями инс\'лииорезистентности. Показана прямая корреляционная зависимость между содержанием в крови ИЛ-10 и показателями липидограммы - обшим холестерином и триглицеридами. Впервые продемонстрировано, что у больных НАЖБП при печеночном стеатозе 2 и 3 степеней сывороточные уровни ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-10 выше, чем у пациентов с 1 степенью стеатоза, а также установлена прямая корреляционная зависимость изученных цитокинов с индексом гистологической активности. Показано, что при НАЖБП повышенное содержание в крови МДА находится в прямой зависимости от активности АлАТ, показателей НОМА-ишдекса и индекса гистологической активности. Впервые обнаружено, что на фоне усиления интенсивности процессов ПОЛ при НАЖБП общая антиоксидантная способность сыворотки крови не изменяется. Доказано наличие прямой корреляционной зависимости между сывороточным содержанием ФНО-а и ИЛ-10, ФНО-а и МДА. Впервые показано, что комплексное лечение комбинацией метформином, аторвастатииом и фосфогливом приводит к нормализации активности цитолитических ферментов, уровней в крови провоспалительных цитокинов и
Практическая значимость работы
Результаты диссертационного исследования имеют существенное значение для клиники внутренних болезней и практического здравоохранения в целом. Комплексное изучение показателей про- и противовоспалительных цитокинов, МДА и общей оксияантной способности сыворотки крови представляет возможность расширить имеющиеся научные представления о патогенетических механизмах формирования неалкогольного стеатогепатита. Установленные зависимости между измененными при ИАЖЬП показателями цитокинов, МДЛ и активностью ферментов цитолиза, показателями инсулинорезистентности позволяет использовать изученные показатели воспаления в качестве дополнительных критериев активности неалкогольного стеатогепатита. Исследованные взаимосвязи между уровнями в периферической крови ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-10 и показателями индекса гистологической активности и выраженности печеночного стеатоза делает возможным использование значений сывороточных цитокинов и МДЛ в качестве неинвазивных маркеров стеатоза и активности воспаления в печени у больных с 1ІАЖБП. Продемонстрированная возможность снижения провоспалительных цитокинов и МДА в динамике терапии обосновывает целесообразность комплексного патогенетического лечения НЛЖБП.
Личное участие автора в получении результатов
Автором лично выполнен анализ медицинской документации, весь объем клинических, специальных лабораторных исследований и динамического наблюдения в течение исследования. Автор освоила методы статистической обработки, провела анализ литературы по теме исследования, отразила результаты исследования в публикациях.
Основные положения, выносимые на защиту: повышение в крови больных НАЖБП содержания ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-10, зависящее от биохимической и гистологической активности; зависимость содержания в крови ФНО-а и ИЛ-10 от выраженности инсулинорезистентности при НЛЖБП; выраженность стеатоза в ткани печени ассоциировано с повышением сывороточных уровней ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-10; усиление интенсивности процессов ПОЛ у больных НАЖБП, зависящее от показателей активности и инсулинорезистентности, на фоне неизмененных значений обшей антиоксидантной способности сыворотки крови; - возможность комплексной ііатоіенеіической терапии пациентов с НАЖБП приводить к снижению активности стеатогепатита, а также безопасность такого лечения.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены и используются в практической работе гастроэнтерологического и эндокринологического отделений ГУЗ «Ставропольского краевого клинического центра специализированных видов медицинской помощи», гастроэнтерологического отделения МУЗ «Городской клинической больницы № 2», эндокринологического отделения МУЗ «Городской клинической больницы № 3», учебном процессе кафедры внутренних болезней №1 с курсом физиотерапии, кафедры внутренних болезней № 2 с курсом эндокринологии, кафедры эндокринологии института последипломного образования ГОУ ВПО «Ставропольской государственной медицинской академии» Министерства здравоохранения и социального развития РФ
Публикации и апробация работы
По теме диссертационного исследования опубликовано 9 работ, в том числе 2 статьи в изданиях (Медицинский вестник Северного Кавказа), рекомендованных ВАК.
Основные положения диссертационной работы доложены на XIII Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2007 г.). XIV Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва. 2009 г.), 2-м Конгрессе врачей ЮФО с международным участием «Высокотехнологичные и инновационные методы диагностики социально значимых заболеваний в гастроэнтерологии» (Ростов-на-Дону, 2009 г.), XVII итоговой (межрегиональной) научной конференции студентов и молодых ученых (Ставрополь, 2009 г.), совместном заседании кафедр внутренних болезней №1 с курсом физиотерапии, внутренних болезней №2 с курсом эндокринологии, кафедры пропедевтики внутренних болезней и кафедры эндокринологии института последипломного образования ГОУ ВПО «Ставропольской государственной медицинской академии».
