Введение к работе
Актуальность проблемы
В настоящее время неалкогольная жировая болезнь печени (НЖБП) является важной медицинской и социальной проблемой, так как, несмотря на кажущееся благоприятное течение, это заболевание может сопровождаться развитием воспалительных изменений печени с исходом в цирроз и печеночную недостаточность. Однако до сих пор в медицине не разработано критериев неинвазивной диагностики стеатогепатита, не установлены маркеры прогрессирования НЖБП с формированием фиброза и переходом процесса в цирротическую стадии [Буеверов А.О, 1998г.; Драпкина О.М., 2010г.; Ивашкин В.Т., 2009; Мухин Н.А., 2010].
В основе развития НЖБП лежит патологическое внутри- и/или внеклеточное отложение капель жира с содержанием триглицеридов (ТГ) более 10% от сухой массы печени. Патогенез жирового гепатоза изучен недостаточно. Принято считать, что собственно накопление липидов может быть как следствием увеличения поступления свободных жирных кислот (СЖК) в печень, так и снижением скорости бета-окисления СЖК и повышенного синтеза жирных кислот в митохондриях печени. Наряду с этим затрудняется удаление жира из печени вследствие снижения синтеза или секреции липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), в результате чего уменьшается количество удаляемых триглицеридов, входящих в их состав [Ивашкин В.Т., 2009; Шульпекова Ю.О. 2007]. У части пациентов с НЖБП, независимо от этиологии стеатоза, возможно развитие стеатогепатита, в основе которого лежат универсальные механизмы воспаления. СЖК являются высокоактивным субстратом перекисного окисления липидов (ПОЛ), в процессе которого продукты ПОЛ повреждают мембраны печеночных клеток и митохондрий, активируют звездчатые клетки печени (основные продуценты коллагена), а также вызывают перекрестное связывание коллагена цитокератинов с формированием телец Маллори и стимулируют хемотаксис нейтрофилов [Елисеева Л.Н., 2009; Хазанов А.И., 2004; Щекина М.И., 2009]. Между тем, у большого числа пациентов жировой гепатоз никогда не прогрессирует до стадии стеатогепатита, поэтому высказано предположение, что развитие стеатоза можно рассматривать в качестве первичного повреждения («первого толчка»). Для развития стеатогепатита требуется наличие еще каких-то других дополнительных факторов («второго толчка») [Елисеева Л.Н., 2009]. В последние годы особое внимание обращено на метаболические факторы. В частности, считается доказанной роль ожирения, сахарного диабета (СД) 2 типа, гиперлипидемии как факторов, запускающих воспалительный процесс [Драпкина О.М., 2010; Буеверов А.О., 1998].
Кроме того, НЖБП стали считать одним из ранних маркеров атеросклероза и сахарного диабета, поскольку это заболевание, как было показано в ряде исследований, не столько отражает нарушение обмена веществ при ожирении, сколько является независимым маркером инсулинорезистентности (ИР) [Зенков Н.К., 2010].
Таким образом, наличие НЖБП имеет важное клиническое и прогностическое значение. НЖБП представляет собой одно из наиболее распространенных заболеваний с возможностью формирования цирроза печени. До сих пор диагностика НЖБП и ее форм для врачей представляет определенные трудности, которые влекут за собой снижение качества лечения таких больных. Кроме того, данное заболевание является ранним маркером атерогенной дислипидемии и инсулинорезистентности. Для терапевта, семейного врача и самого пациента выявление НЖБП должно означать то, что у больного имеется высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний, который будет сопровождать его всю жизнь и который можно уменьшить посредством направленного фармакологического лечения метаболических нарушений.
Цель исследования: выявить особенности клинического течения различных форм неалкогольной жировой болезни печени, оценить значение некоторых аспектов иммунных реакций при данном заболевании.
Задачи исследования:
Оценить особенности клинических и биохимических проявлений у больных с жировой дистрофией (ЖД), неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ).
Изучить содержание некоторых провоспалительных (ФНО-, ИЛ-6, ИНФ-) и противовоспалительных (ИЛ-4 и ИЛ-10) цитокинов, а также уровень антител к белкам теплового шока с молекулярной массой 70 кДа (antiHSP70) в указанных группах больных.
Оценить характер межклеточных взаимодействий между лимфоцитами и тромбоцитами у больных с различными формами НЖБП.
Определить прогностические факторы развития НАСГ и фиброза у больных НЖБП.
Научная новизна. Установлено, что у мужчин происходит раннее прогрессирование НЖБП с развитием стеатогепатита по сравнению с женщинами, у которых воспаление в печени развивается в более старшем возрасте. Кроме того, выявлено, что при переходе ЖД в НАСГ усугубляется дислипидемия, характеризующаяся значительным снижением уровня ХС ЛПВП в сыворотке крови.
Приоритетным направлением в работе явилось исследование роли лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии (ЛТА) и концентрации antiHSP70 в сыворотке крови больных с различными клиническими формами НЖБП. Показаны возможности использования данных показателей в диагностике НЖБП. Установлено, что при развитии воспаления в печеночной ткани происходит снижение уровня ЛТА в крови и повышение концентрации antiHSP70, повышение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ФНО-, ИНФ-) и ИЛ-4, а также снижение концентрации ИЛ-10 при отсутствии гипербилирубинемии и гиперферментемии. Аналогичные результаты получены у больных с НЖБП с признаками фиброза.
С помощью многофакторного регрессионного анализа установлено, что прогностически значимыми маркерами развития воспаления в печеночной паренхиме у больных НЖБП являются увеличение концентрации ФНО- в сыворотке крови и снижение количества лимоцитарно-тромбоцитарных агрегатов, тогда как в роли предиктора фиброза печени выступает повышение содержания ИЛ-6.
Теоретическая и практическая значимость работы. В результате проведенного исследования установлена роль молекулярных компонентов воспаления (про- и противовоспалительные цитокины, antiHSP70, ЛТА) в формировании различных клинических форм НЖБП, прогрессировании данной патологии с развитием ФП.
Показана необходимость исследования у больных МС, СД, нарушенной толерантностью к глюкозе биохимического анализа крови, включающего билирубин, аланинаминотрансферазу (АЛТ), аспартатаминотрансферазу (АСТ), щелочную фосфатазу (ЩФ), гамма-глутамилтранспептидазу (ГГТП), липидного профиля, а также ЛТА и некоторых цитокинов (ИЛ-6, ФНО-, ИНФ- и ИЛ-4) для неинвазивной диагностики различных клинических форм НЖБП.
У больных с уже установленным диагнозом «НЖБП» обязательным методом исследования должна быть непрямая эластометрия печени.
Полученные данные позволят оптимизировать подходы к лечению.
Внедрение результатов работы. Результаты исследования внедрены в работу ГУЗ «Краевая клиническая больница» г. Читы; ГБОУ ВПО Читинская государственная медицинская академия. Материалы исследования используются в учебном процессе на кафедре поликлинической терапии с курсом медицинской реабилитации, кафедре терапии ФПК и ППС с курсом функциональной и ультразвуковой диагностики, кафедре госпитальной терапии и эндокринологии.
Апробация работы. Результаты исследования доложены на VI Национальном конгрессе терапевтов, 2-4 декабря 2009г (г. Москва), X Восточно-сибирской гастроэнтерологичекой конференции с международным участием «Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения» 5-6 мая 2010г. (г. Абакан), XV Российской конференции «Гепатология сегодня» в 2010г. (Москва); Сибирском гастроэнтерологическом научном форуме «Новые рубежи гастроэнтерологии», 4 декабря 2011г. (г. Новосибирск); 12-ом Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург – Гастро-2010», 2010г. (С-Петербург); 11-ой Восточно-Сибирской гастроэнтерологической конференции с международным участием и Забайкальской конференции «Актуальные проблемы гастроэнтерологии» май 2011г. (г. Иркутск, г. Чита), Научно-практической конференции к 30-летнему юбилею открытия краевой (областной) клинической больницы 2011г. (г.Чита), VI национальном конгрессе терапевтов 23-25 ноября 2011г. (г. Москва), XVI Российском конгрессе «Гепатология сегодня» 21-23 марта 2011г. (г. Москва), 13-ом международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург – Гастро-2011» 2011г. (г. Санкт-Петербург).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 работ, из них 3 статьи в рецензируемых журналах, определенных ВАК Министерства образования и науки РФ.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 131 странице машинописного текста и состоит из введения, пяти глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы; иллюстрирована 26 таблицами и 4 рисунками. Указатель литературы включает 109 работ отечественных и 123 – зарубежных авторов.
