Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 20
1.1.Эссенциальная артериальная гипертензия и метаболический синдром: современное состояние проблемы 20
1.1.1. Определение и популяционное значение гипертонической болезни и метаболического синдрома 20
1.1.2. Актуальные вопросы патогенетической взаимосвязи артериальной
гипертензии, ожирения, расстройств углеводного и липидного обмена 24
1.1.3. Проблема субклинического воспаления при метаболическом синдроме 31
1.2. Неалкогольная жировая болезнь печени и хронический вирусный гепатит С: фокус на состояние сердечно-сосудистой системы и метаболический статус 34
1.2.1. Определение и популяционное значение неалкогольной жировой болезни печени и хронического вирусного гепатита С 34
1.2.2. Эссенциальная артериальная гипертензия и хронические заболевания печени 38
1.3. Проблема метаболического синдрома при хронических заболеваниях печени 44
1.3.1.Метаболический синдром и хронический вирусный гепатит С 44
1.3.2. Метаболический синдром и неалкогольный стеатогепатит 47
Глава II. Материал и методы исследования 54
2.1. Характеристика обследованных лиц 54
2.2. Методы обследования 61
2.2.1. Исследование биохимических показателей крови 62
2.2.2. Оценка уровня микроальбуминурии и скорости клубочковой фильтрации 65
2.2.3. Исследование состояния гормонально-регуляторной активности жировой ткани
2.2.4. Исследование вирусологического и иммунологического статуса 66
2.2.5. Суточное мониторирование артериального давления 67
2.2.6.Методы эхокардиографического исследования 68
2.2.7. Ультразвуковое исследование гепатобилиарной системы 72
2.2.8. Пункционная биопсия печени 73
2.3. Статистическая обработка результатов исследования 76
Глава III. Характеристика метаболического статуса и гормонально-регуляторной активности жировой ткани у пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с хроническим вирусным гепатитом с и неалкогольным стеатогепатитом 78
3.1. Клинико-анамнестические данные 78
3.2. Биохимические показатели кардиоваскулярного риска 82
3.3.Нейро-гормональная активность жировой ткани 86
Глава IV. Состояние системной и внутрисердечной гемодинамики у больных артериальной гипертензией в сочетании с хроническим вирусным гепатитом с и неалкогольным стеатогепатитом 88
4.1. Суточный профиль артериального давления 88
4.2. Морфофункциональные показатели миокарда 92
Глава V. Сравнительная лабораторно-инструментальная и морфологическая характеристика состояния печени у пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с хроническим вирусным гепатитом с и неалкогольным стеатогепатитом 99
5.1. Биохимические показатели функционального состояния печени 99
5.2. Ультразвуковое исследование гепатобилиарной системы 101
5.3. Патоморфологические и вирусологические исследования 104
Глава VI. Оценка Гемодинамических, метаболических, гормонально-регуляторных факторов, формирующих гипертензивный фенотип у пациентов с гипертонической болезнью в сочетании с хроническим вирусным гепатитом с и неалкогольным стеатогепатитом 113
6.1. Оценка факторов, характеризующих сочетание артериальной гипертензии и хронической патологии печени (дискриминантный анализ) 113
6.2. Оценка факторов, определяющих фенотип пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с хроническим вирусным гепатитом С и неалкогольным стеатогепатитом (факторный анализ) 127
Глава VII Обсуждение результатов исследования 137
Заключение 189
Выводы 206
Практические рекомендации 209
Список принятых сокращений 211
Список литературы
- Определение и популяционное значение гипертонической болезни и метаболического синдрома
- Оценка уровня микроальбуминурии и скорости клубочковой фильтрации
- Биохимические показатели кардиоваскулярного риска
- Ультразвуковое исследование гепатобилиарной системы
Введение к работе
Актуальность проблемы
Эссенциальная артериальная гипертензия (АГ) характеризуется научной
общественностью как «неинфекционная пандемия XXI века», являющаяся
одной из главных причин смертности и инвалидизации населения [Шальнова
С.А. и соавт., 2006; Wolf-Maier K. et al., 2003; Mancia G. et al., 2007; 2013].
Общемировая распространенность АГ охватывает диапазон от 30% до 45%
[Chobanian A.V. et al., 2003; Efstratopoulos A.D. et al., 2006; Costanzo S. et al.,
2008; Danon-Chersch N. et al., 2009; Banegas J.R., et al., 2012], что составляет
около 1 млрд жителей планеты. В последние десятилетия значительно возрос
интерес к коморбидной патологии, поскольку многочисленные
эпидемиологические исследования демонстрируют весьма незначительную долю эссенциальной гипертензии, протекающей изолированно без какой-либо сопутствующей патологии [Margretardottir O.B. et al., 2009; Feary J.R. et al., 2010].
С точки зрения восприятия АГ как несомненного фактора риска развития кардиоваскулярной патологии, существенный интерес представляет изучение влияния сопутствующей патологии печени, как важнейшего участника формирования метаболического гомеостаза, особенностей нейрорегуляторного и провоспалительного статуса, вносящих весомый вклад в формирование гипертензивного синдрома.
Среди хронических заболеваний печени, сопровождающихся
разнообразными нарушениями метаболического статуса, ассоциированных с кардиоваскулярной заболеваемостью, следует выделить неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП), включающую стеатоз и стеатогепатит [Torres D.M. et al., 2008; Tarquini R. et al., 2011]. По оценкам отечественных и зарубежных экспертов, общепопуляционная частота встречаемости НАЖБП составляет 20-40%, а при наличии ожирения таковая приближается к 70% [Ивашкин В.Т. и соавт., 2008; Рекомендации экспертов Российского кардиологического общества, 2009; Семендяева М.И. и соавт., 2013; Harrison S.A. et al., 2003; Machado M. et al., 2006]. Справедливым следует считать положение о том, что НАЖБП представляет собой серьёзную междисциплинарную проблему, требующую всестороннего изучения и
предопределяющую поиск патогенетических взаимосвязей имеющихся биохимических, гемодинамических, обменно-регуляторных нарушений в различных научных плоскостях.
Воспалительные изменения гепатоцитов, обусловленные хронической
патологией печени, в том числе вирусного генеза, могут оказывать влияние
на течение атеросклероз-ассоциированных заболеваний [Mawatari S. et al.,
2011]. Вирусная патология печени имеет достаточно широкую
распространенность. По данным экспертов ВОЗ, более 170 млн человек (3% населения планеты) инфицированы вирусом гепатита С (ВГС), и с каждым годом число таковых лиц увеличивается приблизительно на 2 миллиона. Существуют указания на патогенетическую взаимосвязь HCV-инфекции с инсулинорезистентностью, развитием системной гипертензии, стеатоза печени, прогрессированием атеросклероза, развитием кардиоваскулярных и цереброваскулярных осложнений [Lee M.H. et al., 2010; Adinolfi L.E. et al, 2011; Younossi Z.M. et al., 2013]. Установленная ассоциация персистенции ВГС и кардиометаболических расстройств представляет собой перспективное научно-практическое направление современной медицины в связи с его прогностической значимостью.
Степень разработанности темы исследования
Достоверно известно, что неалкогольныйстеатогепатит (НАСГ) служит
частым спутником компонентов метаболическго синдрома (МС), включая
эссенциальную гипертензию [Watanabe S. et al., 2008; Kotchen T.A. et al.,
2010]. Установлен полифакторный генез становления и прогрессирования
гипертензивного синдрома у лиц с НАСГ, вместе с тем первопричина каскада
метаболических нарушений до настоящего времени не вполне ясна. В
течение последнего десятилетия активно изучается проблема
инсулинорезистентности и асимптомного системного воспаления у больных с неалкогольной жировой болезнью печени [Гриневич В.Б. и соавт., 2006; Harrison S.A. et al., 2003; Abdelmalek M.F. et al., 2009; Haukeland J.W. et al., 2009], разрабатывается стратегия лечения таких пациентов с учетом современных представлений о патогенезе заболевания [Lavine J.E. et al., 2011; Musso G. et al., 2012; Schauer P.R. et al., 2012].
Данные некоторых эпидемиологических исследований свидетельствуют
о том, что проблема повышенного кровяного давления является более
актуальной для лиц, инфицированных вирусом гепатита С, нежели для
популяции в целом [Younossi Z.M. et al., 2013]. Имеются вполне
обоснованные указания на прогностическое значение HCV-инфекции
применительно к риску развития мозговых инсультов, ассоциированных с
системной гипертензией [Liao C.C. et al., 2012].В немногочисленных
литературных источниках, посвященных данной проблеме, показана
актуальность универсальных механизмов потенцирования эссенциальной
гипертензии у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С
[Белобородова Н.В. и соавт., 2006; Драпкина О.М., 2011; Corey K.E. и соавт,
2009; et al., 2011]. Предполагаемое наличие патогенетической связи
вируса гепатита С и кардиометаболических расстройств представляет собой
перспективное научно-практическое направление современной медицины в
связи с его прогностической значимостью. Явно недостаточно освещена
сравнительная характеристика кардиоваскулярного и метаболического
статуса у гипертензивных лиц с неалкогольным и вирусным хроническим
воспалительным поражением печени. Недостаточно исследованными
остаются степень и характер участия ВГС в формировании особенностей
гемодинамики и гипертензивного поражения органов-мишеней,
кардиоваскулярного прогноза в целом. Нуждаются в совершенствовании
представления о формировании гипертензивного фенотипа у больных с
неалкогольным стеатогепатитом, хроническим вирусным гепатитом С. До
настоящего времени отчётливо не сформулирована стратегия
фармакотерапии эссенциальной гипертензии у пациентов с хронической патологией печени различного генеза.
Итак, накопленные к настоящему времени сведения позволяют
рассматривать гипертоническую болезнь в сочетании с неалкогольным
стеатогепатитом или хроническим вирусным гепатитом С как серьезную
междисциплинарную проблему, требующую дальнейшего пристального
изучения на индивидуальном и популяционном уровнях. Наличие указанной
хронической коморбидной патологии предопределяет
взаимообусловленность и взаимозависимость патогенеза формирования и
закрепления гипертензионного синдрома в совокупности с метаболическими
и кардиоваскулярными факторами риска. Вышеприведенные доводы
послужили основанием для выполнения настоящего диссертационного
исследования.
Цель исследования
Осуществить комплексную оценку состояния сердечно-сосудистой системы и расстройств метаболизма у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией в сочетании с хроническим вирусным гепатитом С и неалкогольным стеатогепатитом.
Задачи исследования
-
Изучить клинико-лабораторные показатели метаболического статуса и гормонально-регуляторной активности жировой ткани у пациентов с гипертонической болезнью в сочетании с хроническим неалкогольным стеатогепатитом либо хроническим вирусным гепатитом С, а также у лиц с изолированно протекающей эссенциальной гипертензией.
-
Исследовать состояние системной и внутрисердечной гемодинамики у пациентов с гипертонической болезнью в сочетании с хроническим неалкогольным стеатогепатитом либо хроническим вирусным гепатитом С, а также у лиц с изолированно протекающей эссенциальной гипертензией.
-
Дать лабораторно-инструментальную и морфологическую характеристику состояния печени у пациентов с гипертонической болезнью в сочетании с хроническим неалкогольным стеатогепатитом либо хроническим вирусным гепатитом С, а также у лиц с изолированно протекающей эссенциальной гипертензией.
-
Установить значимость этиопатогенетических механизмов поражения печени в формировании гипертензивного синдрома с применением линейной классификационной функции в структуре дискриминантного анализа.
-
Определить на основе проведенных исследований факторы, в наибольшей степени формирующие гипертензивный фенотип пациентов с
артериальной гипертензией в сочетании с хроническим вирусным гепатитом С и неалкогольным стеатогепатитом.
Гипотеза исследоания. Протекающие в сочетании с гипертонической болезнью хронический вирусный гепатит С и неалкогольный стеатогепатит характеризуются неодинаковым патогенетическим участием в суммарном сердечно-сосудистом континууме, а также в формировании специфического фенотипа эссенциальной гипертензии.
Научная новизна исследования
Впервые проведен системный сравнительный анализ факторов,
характеризующих особенности метаболического и кардиоваскулярного
статуса у лиц с гипертонической болезнью в сочетании с хроническим
вирусным гепатитом С или неалкогольным стеатогепатитом, значительно
расширивший существующие представления о механизмах формирования
гипертензивного синдрома на фоне хронической неалкогольной патологии
печени. На основании комплексного клинико-лабораторного и
инструментального обследования дана характеристика состояния сердечнососудистой системы, липидного, углеводного обменов, маркеров воспаления, гормонально-регуляторной активности жировой ткани у лиц с артериальной гипертензией в сочетании с хроническим вирусным гепатитом С или неалкогольным стеатогепатитом. У больных артериальной гипертензией в сочетании с хроническим вирусным гепатитом С впервые установлены особенности суточного профиля кровяного давления и показателей внутрисердечной гемодинамики. С помощью построения дискриминантной модели и факторного анализа дана оценка клинико-лабораторно-инструментальных показателей, определяющих гипертензивный фенотип пациентов с артериальной гипертензией, имеющих изученную хроническую патологию печени, а также установлены важные регуляторные и гемодинамические предикторы формирования гипертензивного синдрома при наличии сопутствующего хронического вирусного гепатита С или неалкогольного стеатогепатита.
Теоретическая и практическая значимость результатов
исследования
Установленные особенности системной и внутрисердечной
гемодинамики, метаболического статуса у больных артериальной
гипертензией в сочетании с хроническим вирусным гепатитом С или неалкогольным стеатогепатитом позволяют дифференцированно подойти к оценке общего и кардиоваскулярного прогноза. Использование полученных данных может существенно повлиять на выбор эффективной и безопасной лечебной стратегии в отношении первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений.
Продемонстрирована целесообразность осуществления клинического
профилирования пациентов с неалкогольным стеатогепатитом и
хроническим вирусным гепатитом С на предмет выявления наиболее
значимых элементов патогенеза и фенотипа артериальной гипертензии
посредством выполнения дискриминантного и факторного анализов
совокупности признаков, характеризующих цитолитический синдром,
состояние липидно-холестеринового обмена, инсулинорезистентность,
системное воспаление, гормонально-регуляторную активность жировой
ткани, суточный профиль артериального давления, структурно-
функциональное состояние левых отделов сердца, в интересах оптимизации комплексной патогенетической терапии коморбидной патологии.
Методология и методы исследования
В соответствии с целью и задачами исследования, на основе анализа архивной медицинской документации и данных текущего наблюдения за больными, находящимися на стационарном обследовании, были отобраны 380 пациентов с гипертонической болезнью II-III стадии (эссенциальной гипертензией), распределённых на три группы, сопоставимых по гендерно-возрастной принадлежности: 1 группа - пациенты с хроническим вирусным гепатитом С, 2 группа - пациенты с неалкогольным стеатогепатитом, 3 группа – лица с АГ без клинически значимой сопутствующей патологии.
Комплексное обследование включало: изучение клинико-
анамнестических особенностей, общеклинические анализы крови, мочи,
биохимические, вирусологические, иммуногистохимические,
патоморфологические, иммунологические исследования, оценку
гормонально-регуляторной активности жировой ткани, ультразвуковые исследования сердца, органов брюшной полости и забрюшинного пространства, пункционную биопсию печени, суточное мониторирование артериального давления, оценку прогностического риска развития фиброза печени по шкалам NAFLD fibrosis score и BARD score (у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом). Полученные данные статистически обработаны с помощью пакета прикладных программ Statistica 7.0 для Windows. Диссертация оформлена в соответствии с ГОСТ Р 7.0.11-2011.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Метаболические нарушения играют важную патогенетическую и прогностическую роль в формировании системной артериальной гипертензии и её последствий у лиц с хронической патологией печени различного происхождения. Больные неалкогольным стеатогепатитом и хроническим вирусным гепатитом С характеризуются неодинаковой степенью расстройств основных видов обмена веществ, нейроэндокринного регуляторного и провоспалительного статуса, а также встречаемости метаболического синдрома, сахарного диабета 2 типа, ассоциированных с атеросклерозом кардиоваскулярных заболеваний и осложнений.
-
Лица с неалкогольным стеатогепатитом по сравнению с больными хроническим вирусным гепатитом С и пациентами без клинически значимой сопутствующей патологии обладают худшими в прогностическом отношении отклонениями параметров суточного мониторирования артериального давления и морфофункционального состояния миокарда.
-
При условно сопоставимой степени активности воспалительного процесса и выраженности фиброзных изменений в ткани печени, у пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с неалкогольным стеатогепатитом и хроническим вирусным гепатитом С наблюдаются определённые различия, характеризующие метаболические нарушения.
-
Определение роли неалкогольного стеатогепатита и хронического вирусного гепатита С в формировании гипертензивного синдрома возможно посредством применения дискриминантного анализа с учетом характерных лабораторно-инструментальных показателей. В этой связи, важное значение
имеет соотношение данных параметров, при условной сопоставимости которых их дисперсионный вклад в формирование гипертензивного фенотипа у больных неалкогольным стеатогепатитом значительно превосходит таковой у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С.
Достоверность и обоснованность результатов исследования
Достоверность полученных результатов определяется достаточным числом наблюдений, формированием основных групп и группы сравнения, строгим соблюдением при этом критериев включения и исключения из исследования, использованием адекватных методов исследования по стандартным методикам, применением современных методов обработки информации и статистического анализа.
Внедрение результатов исследования в практику Полученные
результаты диссертационного исследования внедрены в лечебно-
диагностическую работу 1 клиники терапии (усовершенствования врачей) имени Н.С. Молчанова, клиник госпитальной терапии и инфекционных болезней, а также используются в учебном процессе 1 кафедры терапии усовершенствования врачей, кафедр госпитальной терапии и инфекционных болезней Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова при прочтении лекций и проведении семинарских занятий на темы “Артериальные гипертензии”, “Метаболический синдром”, “Неалкогольные заболевания печени”, “Хронический вирусный гепатит С” с клиническими ординаторами, интернами и слушателями факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов.
Апробация результатов исследования Основные материалы и
положения диссертации доложены на Межрегиональной научно-
практической конференции “Эндокринология Северо-Запада России (Санкт-Петербург, 2011 г.), Всероссийском конгрессе терапевтов к 180-летию С.П. Боткина «Терапевтическая школа С.П. Боткина и ее вклад в развитие отечественной клинической медицины» (Санкт-Петербург, 2012 г.), Всероссийской научной конференции с международным участием «Столетие инфильтрационной теории атеросклероза академика Н.Н. Аничкова» (Санкт-Петербург, 2013 г), Третьей Санкт-Петербургской школе по диагностике и
лечению атеросклероза (Санкт-Петербург, 2013 г.), Всеармейской научно-практической конференции, посвященной 90-летию со дня рождения профессора Д.Я. Шурыгина (Санкт-Петербург, 2013 г.), Международной научно-практической конференции по военной медицине (Санкт-Петербург, 2013 г), заседании Санкт-Петербургского научного общества терапевтов имени С.П. Боткина (Санкт-Петербург, 2014 г.). Апробация диссертации состоялась 25 апреля 2014 г. на совместном заседании 1 кафедры терапии (усовершенствования врачей), 2 кафедры терапии (усовершенствования врачей), кафедр госпитальной терапии и инфекционных болезней Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова при участии 8 докторов и 18 кандидатов медицинских наук по специальностям «внутренние болезни», «инфекционные болезни».
Публикации По теме диссертации опубликовано 35 печатных работ, в том числе 17 в журналах, включённых в Перечень ведущих рецензируемых научных изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией для опубликования основных результатов диссертаций на соискание учёных степеней кандидата и доктора наук.
Личный вклад автора в проведенное исследование Автор
участвовала в разработке дизайна, задач исследования, осуществляла набор
исследовательского материала, анализ архивной документации,
скринирование клинических случаев согласно критериям включения и исключения, изучение анамнеза, клинической картины, обеспечивала организацию лабораторных исследований, непосредственно применяла сонографические методы диагностики, формировала базу данных. Выполняла математико-статистическую обработку и анализ полученных результатов. Личный вклад автора составляет более 90%. Автором лично написан текст диссертации и автореферата, подготовлены слайды для апробации и защиты.
Структура и объем диссертации
Определение и популяционное значение гипертонической болезни и метаболического синдрома
Осуществить комплексную оценку состояния сердечно-сосудистой системы и расстройств метаболизма у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией в сочетании с хроническим вирусным гепатитом С и неалкогольным стеатогепатитом.
Задачи исследования
1. Изучить клинико-лабораторные показатели метаболического статуса и гормонально-регуляторной активности жировой ткани у пациентов с гипертонической болезнью в сочетании с хроническим неалкогольным стеатогепатитом либо хроническим вирусным гепатитом С, а также у лиц с изолированно протекающей эссенциальной гипертензией.
2. Исследовать состояние системной и внутрисердечной гемодинамики у пациентов с гипертонической болезнью в сочетании с хроническим неалкогольным стеатогепатитом либо хроническим вирусным гепатитом С, а также у лиц с изолированно протекающей эссенциальной гипертензией.
3. Дать лабораторно-инструментальную и морфологическую характеристику состояния печени у пациентов с гипертонической болезнью в сочетании с хроническим неалкогольным стеатогепатитом либо хроническим вирусным гепатитом С, а также у лиц с изолированно протекающей эссенциальной гипертензией.
4. Установить значимость этиопатогенетических механизмов поражения печени в формировании гипертензивного синдрома с применением линейной классификационной функции в структуре дискриминантного анализа.
5. Определить на основе проведенных исследований факторы, в наибольшей степени формирующие гипертензивный фенотип пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с хроническим вирусным гепатитом С и неалкогольным стеатогепатитом. Научная новизна исследования и его результатов
Впервые проведен системный сравнительный анализ факторов, характеризующих особенности метаболического и кардиоваскулярного статуса у лиц с гипертонической болезнью в сочетании с хроническим вирусным гепатитом С или неалкогольным стеатогепатитом, значительно расширивший существующие представления о механизмах формирования гипертензивного синдрома на фоне хронической неалкогольной патологии печени. На основании комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования дана характеристика состояния сердечнососудистой системы, липидного, углеводного обменов, маркеров воспаления, гормонально-регуляторной активности жировой ткани у лиц с артериальной гипертензией в сочетании с хроническим вирусным гепатитом С или неалкогольным стеатогепатитом. У больных артериальной гипертензией в сочетании с хроническим вирусным гепатитом С впервые установлены особенности суточного профиля кровяного давления и показателей внутрисердечной гемодинамики. С помощью построения дискриминантной модели и факторного анализа дана оценка клинико-лабораторно-инструментальных показателей, определяющих гипертензивный фенотип пациентов с артериальной гипертензией, имеющих изученную хроническую патологию печени, а также установлены важные регуляторные и гемодинамические предикторы формирования гипертензивного синдрома при наличии сопутствующего хронического вирусного гепатита С или неалкогольного стеатогепатита.
Теоретическая значимость исследования Выявленные клинико-анамнестические, лабораторные и инструментальные особенности состояния сердечно-сосудистой системы и метаболического статуса у пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с хроническим вирусным гепатитом С или неалкогольным стеатогепатитомпозволяют систематизировать существующие представления о патогенезе гипертонической болезни, протекающей в условиях указанной коморбидной внутренней патологии. Полученные в данном исследовании результаты способствуют патогенетическому обоснованию антигипертензивной стратегии лечения пациентов с данной коморбидной патологией. Установлено, что пациенты, страдающие артериальной гипертензией в сочетании с хроническим вирусным гепатитом С и неалкогольным стеатогепатитом характеризуются наличием специфических особенностей суточного профиля артериального давления, а также структурно функционального состояния миокарда, отличающихся от таковых у лиц с артериальной гипертензией, протекающей без клинически значимой сопутствующей патологии. В работе показано, что принадлежность пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с хронической патологией печени к различным группам в зависимости от генеза повреждения гепатоцитов предопределяет наличие патогенетически важных особенностей метаболического статуса, провоспалительных изменений, нарушений гормонально-регуляторной активности жировой такни. В работе обосновано суждение о том, что характер сопутствующей патологии печени у лиц с артериальной гипертензией может определять подверженность риску развития сердечно-сосудистых событий. Доказано, что сочетание артериальной гипертензии и неалкогольногостеатогепатита сопровождается выявлением более выраженных клинических проявлений, кардиоваскулярных, метаболических и регуляторных нарушений, определяющих их прогностическую значимость у данной категории пациентов.
Оценка уровня микроальбуминурии и скорости клубочковой фильтрации
Висцеральное ожирение и снижение чувствительности периферических тканей к инсулину, являющиеся компонентами МС, связаны с дисфункцией жировой ткани, высвобождением провоспалительных адипоцитокинов и свободных жирных кислот, инициирующих печеночную инсулинорезистентность и жировую инфильтрацию [Walenbergh S.M.A. et al., 2013]. Существенное значение в развитии воспалительных процессов в печени имеют различные адипоцитокины (в т. ч. ИЛ-8 и ФНО-), индуцирующие перекисное окисление липидов, образование свободных радикалов, апоптоз. В литературных источниках также описывается влияние свободных жирных кислот на формирование дисфункции митохондрий и эндоплазматического ретикулума с избыточной секрецией липотоксичных молекул, активных форм кислорода и усилением воспаления. Современные научные данные свидетельствуют о роли нарушенной микрофлоры кишечника как источника воспалительных реакций в печени, реализуемых за счет повышения плазменных концентраций липополисахаридов, эндотоксинов, модулирующих иммунную систему и стимулирующих клетки Купфера [Cani P.D. et al, 2009; Ye D. et al, 2012]. Клетки Купфера, в свою очередь, поддерживают процессы воспаления, в том числе, через цитокин-опосредованную активацию печеночноклеточных сигнальных путей, вызывая повреждение гепатоцитов [Farrell G.C. et al, 2012]. Однако ключевым моментом возникновения воспаления в печени больных стеатозом, по мнению большинства авторов, является окислительный стресс [Koek G.H. et al., 2011; Walenbergh S. et al., 2013]. S.S. Rensen и соавт. (2009) продемонстрировали повышение уровня миелопероксидазы – фермента, активирующего окисление ЛПНП и образование пенистых клеток у лиц с НАСГ. Окисленные ЛПНП поглощаются макрофагами с последующей стимуляцией ядерного фактора транскрипции (NF-kB), образованием провоспалительных цитокинов и продуктов перекисного окисления липидов (4-гидроксиноненал, малоновый диальдегид). Среди факторов, поддерживающих оксидативный стресс у лиц с НАСГ, также можно отметить микросомальные ферменты цитохрома P450, (P450 2E1) [Abdelmegeed M.A. et al., 2012]. Цитотоксический эффект окислительного стресса проявляется индукцией воспалительных процессов, некрозом и апоптозом гепатоцитов с увеличением продуктов каспазной активности. К плазменным биомаркерам апоптоза гепатоцитов высокой степени специфичности относится цитокератин 18, у пациентов с НАСГ концентрация его плазменных фрагментов ассоциирована с выраженностью гистологических изменений гепатобиоптатов [Wieckowska A., 2006; Feldstein A.E. et al, 2009; Kim Y.S. et al, 2013], однако на сегодняшний день он не нашел широкого применения в клинической практике [Shen J. et al, 2012]. Отличительными патоморфологическими характеристиками НАСГ являются: макровезикулярный стеатоз, лобулярное воспаление, баллонирование гепатоцитов, а также перисинусоидальные, перивенулярный фиброз и тельца Мэллори [Brunt E.M. et al., 1999].
Заслуживают внимания данные, полученные В.Б. Гриневичем и соавт. (2006), Е.И. Сасом (2007). Авторы обследовали 343 больных с неалкогольным стеатогепатозом и неалкогольным стеатогепатитом, средний возраст которых составил 42,8 ± 13,4 лет. При изучении состояния углеводного обмена исследователи установили, что нарушенная гликемия натощак чаще встречалась у пациентов со стеатогепатозом (35,2% случаев), тогда как у больных с НАСГ таковая выявлялась в 2 раза реже (14,5% случаев), что подтверждало, по мнению авторов, уменьшение активности глюконеогенеза в гепатоцитах на фоне воспалительной реакции. В группе больных НАСГ отмечалась наибольшая частота нарушения толерантности к глюкозе (31,7%) и СД 2 типа (39,2%), что в первом случае в 2,5 раза, а во втором почти в 5 раз превышало данные показатели у пациентов со стеатогепатозом. При интерпретации полученных результатов, исследователи предположили, что выявленные нарушения углеводного обмена у больных с НЖБП были обусловлены разнонаправленными факторами. Так, жировая дистрофия гепатоцитов на фоне измененного липидного состава мембран могла способствовать изменению активности биохимических процессов в клетках печени (в том числе глюконеогенеза) и чувствительности рецепторного аппарата (прежде всего, к контринсулярным гормонам). С другой стороны, развитие нарушенной толерантности к глюкозе и СД 2 типа способно оказывать как прямое (усиливая синтез триглицеридов в гепатоцитах), так и опосредованное (гликозилируя липопротеиды и значительно удлиняя их метаболизм) действие на прогрессирование стеатогепатозе и НАСГ [Гриневич В.Б. и соавт., 2006; Сас Е.И., 2007].
Биохимические показатели кардиоваскулярного риска
Одной из задач нашего исследования являлось выявление предикторных факторов патогенеза гипертензивного синдрома у обследованных лиц, а также разработка математических моделей, определяющих гипертензивный фенотип пациентов с изучаемой сочетанной патологией. Решение поставленной задачи осуществлялось с использованием методов многомерной статистики - дискриминантного и факторного анализов.
Дискриминантный анализ, применяемый с целью классификации (распознавания образов) и позволяющий отнести объект с определенным набором признаков (симптомов) к одному из известных классов, используется в медицине для решения диагностических, прогностических, экспертных и других задач [Юнкеров В.И., 2011]. В процессе дискриминантного анализа нами выполнено: -формирование обучающей матрицы с включением наиболее информативных клинических, лабораторно-инструментальных признаков, характеризующих обследуемых пациентов с АГ, имеющих изучаемую сочетанную патологию печени; -получение решающих правил путем пошагового отбора информативных признаков в виде линейных классификационных функций (ЛКФ) и канонических линейных дискриминантных функций (ЛДФ); -достижение поставленных задач математического моделирования, позволяющих отнести пациентов к одной из изучаемых групп по конкретному значению симптомов.
При формировании дискриминантной модели в качестве прогнозируемых показателей-откликов нами определялась принадлежность признаков к определенной обследуемой группе (диагноз заболевания). Обучающая информация представлена полученным массивом данных, использование группирующего признака (достоверно установленного факта принадлежности к одному из дифференцируемых состояний) проводилось следующим образом: 1 – пациенты с АГ в сочетании с ХВГС (1 группа), 2 – пациенты с АГ в сочетании с НАСГ (2 группа), 3 – пациенты с эссенциальной АГ без сопутствующей патологии (3 группа).
При пошаговом отборе ограниченного числа наиболее информативных признаков применялся Модуль Discriminant Analysis ППП Statistica с дальнейшей выработкой решающих правил. Наиболее информативными в отношении прогноза формирования определенного гипертензивного фенотипа оказались 11 признаков, каждый из которых обладает высоким уровнем значимости в данной совокупности признаков и высокой достоверностью различий частоты встречаемости у лиц исследуемых групп. В процессе автоматических вычислений также выявлены значение лямбды Уилкса – 0,06019, приближенное значение F-статистики, связанной с лямбдой Уилкса – 27,683, уровень значимости критерия F для значения 27,683 – p 0,001.
Оценка информативности симптомов, включенных в линейную дискриминантную функцию, продемонстрирована в таблице 6.1.
Как следует из таблицы 6.1 к числу наиболее информативных признаков в разработанной дискриминантной модели, определяющих принадлежность к той или иной обследуемой группе, отнесены: АЛТ, ИВ САД, адипонектин, КСР ЛЖ, индекс HOMA, HbA1C, ЛПНП, В САД, ТМ ЖП, фибриноген, холестерин.
Получение классификационной матрицы позволило оценить чувствительность решающих правил и корректность обучающей информации. Согласно данным, представленным в таблице 6.2, точность диагностики по решающим правилам в среднем составляет 95,5%., для 1 группы – 90%, для 2 группы – 91,7%, для 3 группы – 100%, что может свидетельствовать о корректном распределении объектов в выделенные группы. Достоверность 90%, характерная для 1 группы, обусловлена фактом некоторого перекрытия симптомов у 1 и 2 групп.
Ультразвуковое исследование гепатобилиарной системы
В доступной литературе практически отсутствуют указания на наличие у больных АГ в сочетании с НАСГ больших значений ММЛЖ по сравнению с таковыми у лиц с АГ в сочетании с ХВГС, однако ряд исследователей отмечает большую выраженность метаболических нарушений именно у лиц с НАСГ [Ballestri S. et al, 2009]. Известно, что гипертензия служит неотъемлемой составляющей метаболического синдрома (включая лиц с НАЖБП), тесно взаимосвязанного с ИР и ГИ. Инсулинорезистентность ассоциирована с высоким уровнем прессорных гормонов РААС и САС, влияющих на процессы ремоделирования сердечно-сосудистой системы [Kurdi M. et al., 2011]. По данным некоторых авторов [Барсуков А.В. и соавт., 2008] пациенты с эссенциальной АГ, имеющие различную степень с выраженности ГЛЖ характеризуются неодинаковой степенью ИР. В результате пилотного исследования [Барсуков А.В. и соавт., 2011] при сопоставимости среднего возраста участников проведенного (56,3 ± 3,4; 57,6 ± 4,2; 57,7 ± 3,7 года, p 0,05), а также показателей тощаковой гликемии (6,1 ± 0,29; 5,3 ± 0,28; 5,4 ± 0,22 ммоль/л, p 0,05), больные с выраженной ГЛЖ (ИММЛЖ 213 ± 15,4 г/м2), по сравнению с лицами с умеренной ГЛЖ (ИММЛЖ 146 ± 12,0 г/м2) и субъектами без ГЛЖ (116 ± 10,9 г/м2), характеризовались достоверно большими значениями индекса ИР HOMA-IR (3,58 ± 0,32; 1,82 ± 0,19; 1,96 ± 0,20 ед.; p 0,01 по отношению к обеим группам сравнения), уровня ангиотензина I в плазме (1,99 ± 1,04; 0,68 ± 0,07; 0,54 ± 0,05 нг/мл; p 0,001 по отношению к обеим группам сравнения), уровня суточной экскреции адреналина (64,4 ± 2,40; 54,2 ± 3,21; 48,6 ± 3,40 нмоль/сут; p 0,05 по отношению к обеим группам сравнения). Большая выраженность данных параметров при сочетании АГ и НАСГ по сравнению с лицами с АГ без сопутствующей патологии печени, вероятно, объясняется более значимой заинтересованностью нейрогуморальных детерминант ремоделирования (симпатикотония, активация РААС), снижающих чувствительность периферических тканей к инсулину. Механизмы развития ГЛЖ, обусловленные инсулинорезистентностью, реализуются через прямые эффекты инсулина и инсулиноподобные факторы роста в отношении кардиомиоцитов и миокариальных фибробластов [Tomiyama H. et al., 1997; Sundstrom J. et al., 2001]. ИР и активация РААС тесно связаны с нарушением функционирования адипоцитов жировой ткани, а дисбаланс системы адипокинов играет важную роль не только в прогрессировании фиброгенеза у лиц с НАСГ [Rahmouni K., 2005; Pagano C., 2006], но и различных процессах, индуцирующих и поддерживающих оксидативный стресс и субклиническое воспаление, изменения электролитного гомеостаза кардиомиоцитов.
Перестройка последних на ранних этапах заболевания является компенсаторным механизмом, направленным на увеличение их сократительной способности и позволяющем сердцу работать в условиях нагрузки давлением. При длительном течении гипертензии гипертрофия миокарда характеризуется дезорганизацией мышечных волокон, интерстициальным и периваскулярным фибозом, предопределяя развитие диастолической дисфункции (ДФ) вследствие жесткости и снижения релаксационных свойств гипертрофированного миокарда [Барсуков А.В. и соавт., 2013]. В настоящем исследовании у лиц с АГ в сочетании с патологией печени были выявлены признаки нарушения скоростных характеристик трансмитрального кровотока (со стороны показателей Vе/Vа), соответствующие т.н. классическому типу диастолической дисфункции ЛЖ. Степень выраженности данных нарушений проявлялась более отчетливо, но статистически незначимо у лиц с АГ в сочетании с НАСГ. Различия величин отношения Vе/Vа у пациентов с АГ, имеющих НАСГ, вероятно, связан с более выраженным, по сравнению с лицами с АГ в сочетании с ХВГС и пациентами группы сравнения, увеличением скорости активного наполнения ЛЖ (т.е. гемодинамического вклада систолы предсердий) при одновременном снижении скорости диастолического наполнения ЛЖ вследствие нарушения эластичности стенок этой камеры сердца.
У пациентов с АГ в сочетании с НАСГ относительно большая диастолическая дисфункция ЛЖ может быть обусловлена жесткостью гипертрофированного миокарда, увеличением ММЛЖ, толщины стенок (с учетом превалирования данных показателей у лиц с неалкогольным стеатогепатитом), а также повышением коллагенообразования в условиях большей активации РААС и ингбирования продукции макроэргических соединений на фоне оксидативного стресса.
При оценке размеров ЛП (объем, индекс объема) у пациентов с АГ в сочетании с НАСГ нами выявлены существенно большие значения величин данных показателей по сравнению с пациентами с АГ, имеющими хроническую вирусную патологию печени и лица группы сравнения. Преобладание размерно-объемных параметров ЛП у субъектов с АГ в сочетании с НАСГ в определенной мере является следствием более значимой гемодинамической нагрузки на фоне стабильного гипертензионного синдрома (с позиции суточных временных нагрузок повышенным АД), гиперсимпатикотонии (особенно при наличии абдоминального ожирения, синдрома обструктивного апноэ во сне [Gami A.S. et al., 2007]), способствующей увеличению постнагрузки и напряжения стенок ЛП [Baranchuk A. et al., 2009]. Обилие взаимоотягощающих и обладающих кумулятивностью эффектов метаболических, нейрогуморальных, системных гемодинамических нарушений, характерное преимущественно для лиц с АГ в сочетании с НАСГ, по-видимому, и обусловливает большую значимость кардиоваскулярных нарушений относительно пациентов с АГ, страдающих хронической вирусной патологией печени.
