Содержание к диссертации
Стр.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 4
ВВЕДЕНИЕ 5
Глава! ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 12
-
Влияние различных факторов на возникновение экстрасистолии.... 12
-
Современные представления об электрофизиологии сердца и механизме действия различных антиаритмических препаратов 18
-
Скорость Ка+-Ьі+-противотранспорта в мембране эритроцита -
генетически детерминированный промежуточный фенотип 30
Глава П. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 42
-
Общая характеристика пациентов 42
-
Методы исследования 44
-
Статистическая обработка результатов 48
Глава Ш. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 51
-
Общая характеристика больных 51
-
Распределение количества больных с экстрасистолией в квартилях скорости Ка+-Ы+-противотранспорта в зависимости от места образования импульса и в зависимости от характера патологии 57
-
Распределение различных факторов, влияющих на возникновение экстрасистолии, в квартилях скорости Na+-Li +-противотранспорта 64
-
Исследование содержания калия и глюкозы в крови больных с экстрасистолией в квартилях скорости Na+-Li +-противотранспорта 64
-
Исследование индекса массы тела в квартилях скорости Na -Li+-противотранспорта 64
-
Исследование толщины межжелудочковой перегородки в квартилях скорости Na -Іл+-противотранспорта 66
-
Исследование взаимосвязи между систолической функцией левого желудочка у больных с экстрасистолией и скоростью Na+-Li+-противотранспорта 69
-
Исследование диастолической функции миокарда у больных с экстрасистолией в квартилях скорости Na -1л+-противотранспорта 71
-
Исследование сочетания систолической дисфункции левого желудочка и диастолической дисфункции левого желудочка в квартилях скорости Ка+-Ы+-противотранспорта 72
-
Эффективность антиаритмической терапии суммарно у всех больных с экстрасистолией, имеющих различные величины скорости Na+-Li+-противотранспорта 75
-
Эффективность антиаритмических препаратов различных классов у больных с экстрасистолией, имеющих разные величины скорости Na -Li+-противотранспорта 79
-
Исследование эффективности антиаритмического препарата 1С класса пропафенона у больных с желудочковой экстрасистолией, имеющих разные величины скорости Na+-Li+- противотранспорта 79
-
Исследование эффективности антиаритмического препарата
П класса метопролола у больных с желудочковой экстрасистолией, имеющих
разные величины скорости Na+-Li+- противотранспорта 82
3.5.3. Исследование эффективности антиаритмического препарата
Ш класса амиодарона у больных с желудочковой экстрасистолией, имеющих
разные величины скорости Na+-Li+- противотранспорта 84
3.5.4. Исследование эффективности антиаритмического препарата
IV класса верапамила у больных с суправентрикулярной экстрасистолией,
имеющих разные величины скорости Na+-Li+- противотранспорта 87
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ 90
ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ 99
ВЫВОДЫ 108
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 109
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК ПО
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ Na -Ьі+-ПТ - Na+-Li+- противотранспорт
QTc - корригированный интервал QT ЭКГ
ААП - антиаритмические препараты
ААТ - антиаритмическая терапия
АД - артериальное давление
ВСС - внезапная сердечная смерть
ГБ - гипертоническая болезнь
ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка
ГПОД - грыжа пищеводного отверстия диафрагмы
ДДЛЖ - диастолическая дисфункция левого желудочка
ЖЭ - желудочковая экстрасистола
ИБС - ишемическая болезнь сердца
ИМТ - индекс массы тела
KB - квартиль
МЖП - межжелудочковая перегородка
мкМ Li - микромоли Li на 1 литр клеток в час
ПИКС - постинфарктный кардиосклероз
СВД - синдром вегетативной дисфункции
СВЭ - суправентрикулярная экстрасистола
СДЛЖ - систолическая дисфункция левого желудочка
ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка
ФК - функциональный класс
ХМТ - холтеровское мониторирование ЭКГ
ХСН - хроническая сердечная недостаточность
ЧСС - частота сердечных сокращений
ЭКГ - электрокардиограмма
ЭС - экстрасистола
Эхо-КС - Эхо-кардиоскопия
Введение к работе
Актуальность проблемы
Ежегодно до 7 миллионов человек в мире умирают от внезапной сердечной смерти (ВСС), причиной которой, как правило, являются нарушения сердечного ритма (Ramanathan Ch., Ghanem R., Jia P., Ryu K., Rudy Y., 2004). Самое распространенное нарушение сердечного ритма - это экстрасистолия (ЭС), которая регистрируется при любых заболеваниях миокарда и других внутренних органов (Востокова А.А., Ермолина В.Я., Мазалов К.В., 2002; Чазов Е.И., Голицын СП., 2008). В то же время сердечные аритмии могут встречаться и у практически здоровых лиц. Выявляемость ЭС зависит от метода исследования. Так, при однократной записи ЭКГ в группе здоровых лиц ЭС обнаруживается у 5% людей. Суточное мониторирование ЭКГ выявляет наджелудочковые экстрасистолы у 14-91% и желудочковые - у 46-89% здоровых лиц (Тихоненко В. М., Компан М.Л., 1996; Шевченко Н.М., Олишевко СВ., Джанашия П.Х., 1999; Зотов Д. Д., Гротова А.В., 2002; Макаров Л.М., 2008).
В большинстве случаев медикаментозного лечения ЭС не требуется. Однако у части больных в связи с субъективной непереносимостью ЭС или высоким риском развития ВСС назначение антиаритмической терапии (ААТ) необходимо. При этом всегда присутствует риск развития проаритмогенного эффекта (Mongantroth G., 1987; Денисюк В.И., Дзяк Г.В., Мороз В.М., 1997; Арлеевский И.П., 1999; Ардашев В.Н., Стеклов В.И., 2000).
Индивидуальный выбор антиаритмических препаратов (АЛЛ) или других способов лечения аритмий представляет собой чрезвычайно сложную задачу (Ройтберг Г.Е., Стругьшский АВ., 2007), и при лечении ЭС практическому врачу приходится делать выбор из большого количества АПП. Чаще всего врач обращается к классификации E.M.Vaughan Williams (1970), дополненной В. Singh (1972) и P.Harrison (1979), в основу которой положены электрофизиологические свойства ААП, изученные в эксперименте. Однако классификация E.M.Vaughan Williams в настоящее время подвергается критическому пересмотру, поскольку фактически она построена на «гибридном» принципе (Метелица В.И., 2005). Например, классы I и IV выделены как блокаторы ионных каналов, класс Ш - по изменениям электрофизиологического параметра, а класс П - по отношению к адренорецепторам. В то же время антиаритмический эффект препарата всегда имеет комплексный характер, зависящий от многих факторов.
Все это привело к осознанию необходимости разработки новой систематизации знаний. В 1991 г. группой ведущих специалистов-экспертов из Европы и Америки, сформированной Европейским обществом кардиологов, был создан документ под названием «Сицилианский Гамбит» (The Sicilian gambit, 1991). Это концепция патофизиологического подхода к диагностике и медикаментозной терапии аритмий, основанная на создании открытой и постоянно обновляемой базы данных, которая содержит информацию о механизмах развития аритмий и электрофизиологических механизмах действия ААП. Согласно положениям Сицилианского гамбита ААП действуют на так называемые мишени - ионные каналы, рецепторы и ионно-обменные системы. Разработано представление об уязвимом параметре, изменение которого приведет к прекращению аритмии (например, при re-entry при коротком возбудимом мостике - зазоре между фронтом волны возбуждения и хвостом рефрактерности - уязвимым параметром является рефрактерность, которую надо увеличить, что приведет к столкновению переднего и заднего фронта циркулирующей волны возбуждения и тем самым прекратит циркуляция этой волны) и о мишени действия ААП, т.е. о тех молекулах белков ионных каналов, путем изменения которых с помощью ААП можно воздействовать на уязвимый параметр. Классификация действия ААП, основанная на модификации «уязвимого» параметра, должна способствовать более эффективному применению препаратов в клинической практике (Яковлев В.Б., Макаренко А.С., Капитонов К.И., 2003). В то же время Н.А. Мазур (2009) отмечает, что ААП
7 различных классов «имеют также и некоторые общие свойства. Поэтому предпринимаются попытки создания другой классификации. Но они пока не имеют, как, например, «Сицилианский гамбит», практического значения, так как просто представляют собой описание всех изученных свойств препаратов». Б.И. Шулутко и СВ. Макаренко (2009), характеризуя «Сицилианский гамбит», считают, что «с помощью таблиц можно подобрать ААП с учетом как его фармакологических свойств, так и механизма нарушения рита. Однако распространения данная схема не получила».
Следует учесть, что врач не знает, какие каналы дефектны у конкретного больного с ЭС каким электропатофизиологическим механизмом запускается ЭС (re-entry или тригерная осцилляторная активность), и он не может это определить в реальной клинической практике, поэтому подбор ААП с позиций их влияния на те или иные каналы клеточной мембраны так же как и на механизм возникновения ЭС продолжает оставаться почти полностью эмпирическим.
Между тем, в настоящее время для характеристики состояния клеточной мембраны в клинике и эксперименте используется один из механизмов транспорта ионов - облегченная диффузия Na+ в мембране клетки путем определения максимальной скорости Ка+-1л+-противотранспорта (Na -Li -ПТ) в мембране эритроцита. Наибольшее применение исследование скорости Na -Li -ПТ получило при изучении первичной артериальной гипертензии (Canessa М., 1980; Постнов Ю.В., Орлов С.Н., 1987), однако определение скорости Na+-Li+-nT оказалось полезным и для характеристики состояния мембраны клетки у здоровых, в преморбиде ряда заболеваний и при различной патологии, хотя физиологическое и биофизическое значение Na -Li-ПТ, так же как и белковый состав переносчика и ген/гены, которые кодируют его работу, неизвестны (Orlov S.N., Adragna N.C., Adarichev V.A., 1999).
Наличие высоких скоростей движения ионов через клеточную мембрану (скорость Na -Li+-nT больше 390 мкмолей Li на 1 литр клеток (эритроцитов)
8 в час (мкМ Li)) описывается автором мембранной концепции гипертонической болезни Ю.В.Постновым как нарушение мембранной проницаемости, в известной мере как «дефект» клеточных мембран, а люди -носители этих нарушений - как обладающие сниженной адаптацией к воздействию неблагоприятных средовых факторов.
В то же время в работах В.Н. Ослопова (1995) и его учеников (Вахитов Х.М., 2000; Алексеев Г.В., Хасанов Н.Р., 2003; Булашова О.В., 2003; Богоявленская О.В., 2004 и другие) показано, что исследование различной патологии во взаимосвязи со скоростью Na+-Li+-nT с позиций средних величин малоинформативно в связи с «перехлестом» вариационных рядов групп больных и групп сравнения. В связи с негауссовским распределением величин скорости Na+-Li+-nT как в популяционных, так и в клинических исследованиях, наиболее правильным, с позиций биометрии, считается применение квантильного (квартильного) анализа распределения величин скорости Na+-Li+~nT и изучение как влияния различных факторов на развитие патологии, так и курабельности больных в зависимости от квартальной принадлежности пациентов.
В связи с этим представляются теоретически оправданными ожидания различий в получении эффекта от АПП, влияющих на мембрану клетки, обладающих мембраностабилизирующим действием, блокирующих вход Na , вход Са2+ в клетку, выход К из клетки, блокирующих р-адренорецепторы в клеточной мембране у больных с ЭС, имеющими мембранные нарушения и без таковых, тестируемые по скорости Na -Li -ПТ в мембране эритроцита.
Цель исследования
Изучить эффективность лечения экстрасистолии антиаритмическими препаратами различных классов в зависимости от функционального состояния мембраны клетки, маркируемой различными величинами скорости Na+-Li+-npOTHBOTpaHcnopTa в мембране эритроцита.
9 Задачи исследования
Изучить эффективность лечения экстрасистолии антиаритмическим препаратом I С класса пропафеноном у больных с различными величинами скорости Ма+-Ьі+-противотранспорта в мембране эритроцита.
Изучить эффективность лечения экстрасистолии антиаритмическим препаратом II класса метопрололом у больных с различными величинами скорости Na -Li -противотранспорта в мембране эритроцита.
Изучить эффективность лечения экстрасистолии антиаритмическим препаратом Ш класса амиодароном у больных с различными величинами скорости На+-1л+-противотранспорта в мембране эритроцита.
Изучить эффективность лечения экстрасистолии антиаритмическим препаратом IV класса верапамилом у больных с различными величинами скорости Na -Li -противотранспорта в мембране эритроцита.
Научная новизна
Впервые обнаружена взаимосвязь эффекта антиаритмических препаратов различных классов с функциональным состоянием мембраны клетки, маркируемым по величине скорости Na+-Li+-HT в мембране эритроцита.
Практическая значимость
Определение скорости Na+-Li+~nT в мембране эритроцита у больных с экстрасистолией, нуждающихся в проведении антиаритмической лекарственной терапии, позволяет прогнозировать эффективность антиаритмических препаратов различных классов и определять зону безопасности их применения у конкретного больного.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследований внедрены в лечебно-диагностический процесс терапевтического отделения клинической больницы № 7 г. Казани. Основные положения работы используются в учебном процессе на кафедре
10 пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.
Апробация работы
Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на заседании научного общества кардиологов Республики Татарстан (Казань, 2006), на Всероссийской научно-практической конференции «Электрокардиология: история, достижения и перспективы развития», г. Казань (2006), на 1-й Российской научно-практической конференции «Здоровье человека в XXI веке», г. Казань (2008), на П-й Российской научно-практической конференции «Здоровье человека в XXI веке», г. Казань (2010), на совместном заседании кафедры терапии и кафедры терапии и семейной медицины ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (2010).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 1 работа опубликована в рецензируемом научном журнале, определенном ВАК Министерства образования и науки РФ.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Антиаритмический препарат 1С класса пропафенон является эффективным у больных с экстрасистолией, имеющих величины I и II квартилей скорости Na+-Li+- ПТ, т.е. величины от 38 до 271 мкМ Li. Применение пропафенона у больных с экстрасистолией, имеющих величины скорости Na+-Li+- ПТ более 345 мкМ Li (т.е. величины IV квартиля скорости Na -Li - ПТ), является неэффективным. У больных с экстрасистолией, носителей величин IV квартиля скорости Na+-Li+- ПТ (т.е. 346-730 мкМ Li),
11 пропафенон, не оказывая антиаритмического эффекта, максимально (в сравнении с больными других квартилей скорости Na -Li - ПТ) удлиняет корригированный интервал QT ЭКГ (QTc), что создает предпосылки для его проаритмического действия.
Антиаритмический препарат П класса метопролол достоверно уменьшает количество желудочковых экстрасистол у больных І-ПІ квартилей скорости Na+-Li+- ПТ; у больных IV квартиля скорости Na -Li -ПТ достоверного снижения числа экстрасистол не происходит.
Антиаритмический препарат Ш класса амиодарон оказывает антиаритмическое действие независимо от величины скорости Na -Li - ПТ в мембране эритроцита, однако у больных П квартиля скорости Na -Li - ПТ (204-271 мкМ Li) критерий эффективности не достигается.
Антиаритмическая эффективность препарата IV класса верапамила в отношении суправентрикулярных экстрасистол наблюдается у больных, имеющих низкую скорость Na+-Li+-QT (I квартиль: 38-203 мкМ Li). Достоверного снижения экстрасистолии в других квартилях скорости Na+-Li+- ПТ под влиянием верапамила не происходит. У больных с экстрасистолией П квартиля скорости Na+-Li+- ПТ (204-271 мкМ Li) верапамил проаритмичен.
