Введение к работе
Актуальность темы: Согласно современным представлениям пищевая аллергия и пищевая непереносимость являются побочными реакциями на пищу [Стокгольм, 1994]. По данным эпидемиологических исследований пищевая аллергия и пищевая непереносимость встречается в 15-20% случаев у взрослых и 20-30% детей, как самостоятельная нозологическая форма, так и осложняя течение сердечно-сосудистых, дерматологических, нефрологических и др. заболеваний [Тутельян В.А., Батурин А.К., Конь И.Я.2010; Ревякина 2005; Venter С, Arshad S., 2010]. Пищевая аллергия является результатом сенсибилизации к пищевым аллергенам, пищевым добавкам, примесям к пищевым продуктам и т.п., в то же время формирование реакции непереносимости пищевых продуктов может быть обусловлено наличием сопутствующей патологии, приводящей к нарушению процессов переваривания и всасывания пищевого субстрата [Ба-лаболкин И.И., Гребенюк В.И., 2005; Talley N.,Kane V, Wallace D. et al 2010].
В настоящее время принято различать пищевую аллергию, в основе которой лежат иммунные IgE и не-IgE опосредованные механизмы [Лусс Л.В, 2012]. Вместе с тем, в последние годы обсуждается возможность синтеза аллергенспе-цифических IgG антител при аллергическом воспалении, которые ассоциируются с феноменом пищевой непереносимости [Atkinson W., Sheldon Т., Shaath N. 2004; Asero R., Ballmer-Weber В.,Beyer K. 2010]. Успехи экспериментальной иммунологии позволили использовать в клинической практике исследования, на основании которых традиционные представления о роли IgE-опосредованных иммунных реакций при пищевой аллергии значительно расширились и конкретизировались. Стало очевидным, что итогом реализации аллергического воспаления является проникновение различных иммунных факторов провоспали-тельной направленности в органы-мишени, определяющих клиническую картину и симптоматику с присущими ей системными и местными реакциями [Sicherer S., 2011]. Выявление этих факторов, к которым относятся цитокины, хемокины, ростовые и др. факторы является, если не абсолютным, то наиболее вероятным признаком формирования пищевой непереносимости [Феденко Е.С.2012; Wilders-Truschnig М, Mangge Н, Lieners С, Gruber Н, Mayer С, et al. 2008]. В последние годы интерес исследователей связан с определением участия маркеров апоптоза в формировании иммунного воспаления, однако эти работы выполнялись в основном на модели бронхиальной астмы [Булгакова В.А.,2006].
Основным методом лечения пищевой аллергии и пищевой непереносимости остается диетотерапия, основополагающим принципом, которой является элиминация причинно значимого аллергена, при соблюдении рационального и сбалансированного питания. Несмотря на значительные успехи, связанные с выявлением различных факторов в реализации пищевой непереносимости при диетотерапии ряд вопросов, касающихся участия IgE и IgG опосредованных реакций остается недостаточно изученными. В частности, не доказана степень участия провоспалительных цитокинов, ростовых факторов и хемокинов, определяющих эффективность диетотерапии, не до конца раскрыты механизмы апоптоза, отражающие целесообразность проведения элиминационных диетологи-
ческих мероприятий. Разноречивы сведения, касающиеся участия противовоспалительных иммунорегуляторных субстанций в формировании пищевой толерантности.
В связи с этим особую актуальность приобретает усовершенствование методов диетотерапии у больных с пищевой аллергией. В частности, перспективным является применение ротационной диетотерапии у больных с ожирением и синдромом раздраженного кишечника, а так же использование адаптированных диетических продуктов со сменой источника и структуры белка (гидролизатов белка коровьего молока, белка сои, козьего молока) у детей. Однако, оценка эффективности применения диетотерапии часто осуществляется эмпирически, без характеристики биомаркеров, определяющих прогностическую значимость.
Цель исследования: Изучить иммунологические маркеры прогноза эффективности диетотерапии для совершенствования профилактики и лечения пациентов с пищевой аллергией.
Задачи исследования:
Выявить факторы развития и особенности течения пищевой аллергии у пациентов с ожирением и СРК с учетом особенностей специфического иммунного ответа.
Установить иммунопатогенез пищевой аллергии у пациентов с ожирением и СРК на основании изучения показателей цитокинового статутса, ростовых факторов, хемокинов и апоптоза.
Оценить клинико-иммунологическую эффективность ротационной диетотерапии у больных с ожирением и СРК.
Оценить эффективность гипоаллергенной диетотерапии с использованием смесей на основе умеренно и высоко гидролизованных сывороточных белков, адаптированных смесей на основе козьего молока и смесей на основе белков сои у пациентов с пищевой аллергией на основании динамики иммунологических биомаркеров.
Провести сравнительный анализ диагностической значимости иммунологических маркеров эффективности используемых диетологических мероприятий для оптимизации лечения пищевой аллергии.
Научная новизна:
Впервые проведено клинико-иммунологическое изучение биомаркеров эффективности диетотерапии у больных с пищевой аллергией с последующим обоснованием дифференцированных подходов к ее применению.
Доказано, что у пациентов с ожирением формированию пищевой непереносимости способствует синтез IgG аллергенспецифических антител к ряду пищевых продуктов, снижение концентрации противовоспалительных иммунорегуляторных субстанций (TGFp и IL-10) при высокой степени активации апоптоза и провоспалительных цитокинов.
Продемонстрировано, что у пациентов с СРК пищевая непереносимость протекает на фоне сниженного уровня сывороточного IgAn TGFp.
Впервые показано, что эффективность ротационной диетотерапии пищевой аллергии сопровождалась повышением уровня противовоспалительных цито-кинов (IL-10 и TGF) и снижением уровня IL-4, отмечена нормализация уровня caspase-8 и -9 и sFas-L в сывортке крови.
Установлено, что реализация аллергического воспаления у детей раннего возраста происходит на фоне гиперпродукции провоспалительных цитокинов IL-4 и IL-5, хемотаксина эотаксина-3, определяющих клиническую картину и прогноз заболевания.
Впервые показано, что у детей с пищевой аллергией не происходит элиминация измененных иммунокомпетентных клеток при апоптозе, что способствует прогрессированию и хронизации аллергического воспаления.
Установлено положительное влияние элиминационной гипоаллергенной диеты на показатели гуморального иммунитета, цитокинов, ростовых факторов, хемокинов и растворимых маркеров апоптоза у детей раннего возраста с пищевой аллергией. Доказана перспективность применения смесей на основе умеренно и высоко гидролизованных сывороточных белков, адаптированных смесей на основе козьего молока и смесей на основе белков сои в комплексном лечении пищевой аллергии у детей раннего возраста.
Практическая ценность
Анализ клинической картины и иммунологических показателей дает возможность определения причинно значимых пищевых аллергенов в развитии пищевой непереносимости у пациентов с ожирением и СРК. Разработанный набор иммунологических показателей позволяет своевременно осуществлять персонифицированную диетотерапию у детей. Использование режимов иммунологического мониторинга у больных с пищевой непереносимостью и детей с пищевой аллергией позволяет повысить эффективность проводимой диетотерапии. Показана необходимость определения аллергенспецифических антител к белку коровьего молока и его фракциям, цитокинов, ростовых факторов, хемокинов и маркеров апоптоза для установления длительности требуемой диетотерапии. Рациональный подход к лечению больных с пищевой непереносимостью и аллергией с учетом определения иммунологических биомаркеров оптимизирует диетотерапию и конкретизирует сроки ее проведения.
Внедрение в практику
Предложенный алгоритм обследования, а также рекомендации по лечению пациентов с пищевой аллергией рекомендуются для внедрения в работу стационаров аллергологического и терапевтического профиля. Результаты работы внедрены в практическую деятельность отделения аллергологии, отделения патологической и реабилитационной диетологии и отделения гепатологии и гастроэнтерологии Клиники ФГБУ «НИИ питания» РАМН, а также используются в учебном процессе на кафедре диетологии РМАПО.
Апробация работы:
Основные положения диссертации представлены на XI, XII, XIII Всероссийских Конгрессах диетологов и нутрициологов (Москва, ноябрь, 2009; декабрь 2010; декабрь 2011 г); XXIX, XXX Congresses of the European Academy of Allergy and Clinical immunology ( Лондон, 2010 г, Стамбул 2011). Результаты исследований, полученные в ходе выполнения диссертационной работы, использованы при разработке методических рекомендациях для врачей «Алиментарная профилактика и диетотерапия атопического дерматита у детей первого года жизни, находящихся на естественном вскармливании» (Департамент здравоохранения правительства Москвы, 2009 г) и «Лечение и профилактика пищевой аллергии у детей раннего возраста» (Департамент здравоохранения правительства Москвы, 2011 г)
Работа выполнена в соответствии с планом НИР ФГБУ «НИИ питания» РАМН в рамках темы №110 «Разработка системы диагностики, лечебного и профилактического питания, лекарственной терапии при пищевой аллергии».
Публикации по теме диссертации: по теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 6 статей в научных рецензируемых журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ.
Структура и объем диссертации
