Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы 8
1.1 Проблема хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы в современной медицине 8
1.2 Особенности патогенеза ХОБЛ и БА. Механизмы прогрессирования ХОБЛ и БА. Естественный темп снижения ОФВ1 у больных с ХОБЛ и БА. Подходы к оценке тяжести бронхиальной обструкции 9
1.3 Факторы, влияющие на темп прогрессирования нарушения вентиляционной функции легких у пациентов с ХОБЛ и БА 13
1.4 Современные подходы к торможению прогрессирования дыхательной дисфункции у больных с ХОБЛ и БА 18
Глава 2 Материал и методы исследования 31
Глава 3 Результаты исследования 51
3.1 Продолжительность наблюдения пациентов в исследовании 51
3.2 Скорость изменения ОФВ1 у пациентов включенных в исследование 51
3.3 Распространенность вмешивающихся факторов в исследуемой популяции 52
3.4 Отбор потенциальных вмешивающихся факторов, влияющих на скорость снижения ОФВ1 66
3.5 Описание воздействий 71
3.6 Анализ терапии проводимой у пациентов включенных в исследование 75
3.7 Оценка влияния медикаментозных и немедикаментозных воздействий на темп снижения ОФВ 76
Глава 4 Обсуждение полученных результатов 81
Выводы 103
Практические рекомендации 104
Список сокращений 105
Список используемой литературы .
- Особенности патогенеза ХОБЛ и БА. Механизмы прогрессирования ХОБЛ и БА. Естественный темп снижения ОФВ1 у больных с ХОБЛ и БА. Подходы к оценке тяжести бронхиальной обструкции
- Факторы, влияющие на темп прогрессирования нарушения вентиляционной функции легких у пациентов с ХОБЛ и БА
- Скорость изменения ОФВ1 у пациентов включенных в исследование
- Оценка влияния медикаментозных и немедикаментозных воздействий на темп снижения ОФВ
Введение к работе
Актуальность проблемы. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и бронхиальная астма (БА) являются важнейшими проблемами современной пульмонологии (Чучалин А.Г., 2013). В мире насчитывается около 600 млн. больных ХОБЛ и около 300 млн. больных БА, при этом отмечается тенденция к росту заболеваемости (GINA, 2012; GOLD, 2013).
Во всем мире ХОБЛ является четвертой среди самых распространенных причин смертности (Чучалин А.Г., 2013). С БА во всем мире связаны около 250000 смертей в год (GINA, 2012).
Экономические издержки в связи с ХОБЛ и БА очень велики. Так, только в странах Евросоюза затраты, обусловленные ХОБЛ и БА, составляют десятки миллиардов евро в год (Чучалин А.Г., 2013).
Результаты исследования факторов, влияющих на темп снижения функции легких при ХОБЛ и БА, неоднозначны и противоречивы (Cline M.G., 1994; Lee J.H., 2007; Tonnesen P., 2007).
Так, воздействие табачного дыма на формирование стойких нарушений вентиляционной функции легких (ВФЛ) при ХОБЛ не вызывает сомнений (Tonnesen P., 2007). Влияние других факторов на ВФЛ при ХОБЛ не доказано (Watson L., 2006; Schafroth T.S., 2007).
В ряде исследований показано отрицательное влияние на скорость снижения объема форсированного выдоха за 1 сек. (ОФВ1) у пациентов с БА пожилого возраста, продолжительности курения, длительности заболевания более 10 лет (Lee J.H., 2007). По результатам других работ эти факторы не влияют на темп снижения ВФЛ при БА (Cline M.G., 1994).
Сведения о воздействии лекарственных препаратов на скорость снижения ОФВ1 при ХОБЛ и БА также носят противоречивый характер.
Обобщенные данные по многим международным рандомизированным клиническим исследованиям (РКИ) показывают возможность замедления прогрессирования нарушения функции легких, а иногда даже улучшения ВФЛ
у больных ХОБЛ при применении тиотропиума бромида и комбинаций длительно действующих 2-агонистов с ингаляционными глюкокортико-стероидами (ИГК) (Aaron S.D., 2007). Однако, по результатам некоторых исследований применение такой терапии не влияет или слабо влияет на темп падения ОФВ1 при ХОБЛ в долгосрочной перспективе (Larj M.J., 2004; Tashkin D.P., 2008).
При БА эффект от лечения ИГК более значителен, чем при ХОБЛ, и приводит к увеличению ОФВ1, которое может сохраняться до 5 лет. Однако наблюдается это не у всех пациентов (Douma W.R., 2002; Chung K.F., 2009).
Следует особо подчеркнуть, что подавляющее большинство известных работ в данном направлении являются РКИ, при которых жесткий отбор и тщательное наблюдение пациентов могут влиять на естественное течение заболевания. Кроме того, терапия сопутствующих заболеваний, а также длительность РКИ ограничены.
Эпидемиологические исследования (ЭИ), в том числе когортные, к которым относится данная работа, являются исследованиями реальной практики, при проведении которых исключены вмешательства в процесс лечения и влияние на естественное течение заболевания. Когортные исследования (КИ) позволяют оценить воздействие на пациента множества медикаментозных и немедикаментозных методов лечения основного и сопутствующих заболеваний, а также различных факторов (пол, статус курения, сопутствующие заболевания и др.). Длительность КИ не ограничена.
Большая социальная и экономическая значимость проблемы, неуклонная тенденция к росту заболеваемости ХОБЛ и БА, а также необходимость выявления факторов, способных влиять на прогрессирование этих заболеваний, позволяют считать предлагаемое исследование целесообразным и актуальным.
Цель исследования: Оценка влияния медикаментозных средств и немедикаментозных факторов на темп прогрессирования нарушения вентиляционной функции легких у больных с ХОБЛ и БА.
Задачи исследования:
-
Изучить темп прогрессирования нарушения вентиляционной функции легких у больных ХОБЛ и БА в условиях реальной практики.
-
Выявить наиболее важные факторы, влияющие на темп прогрессирования нарушения вентиляционной функции легких.
-
Проанализировать соответствие лечения, проводившегося в условиях реальной практики у пациентов с ХОБЛ и БА за период наблюдения, современным клиническим рекомендациям.
-
Изучить влияние лекарственной терапии и немедикаментозных воздействий на темп снижения ОФВ1.
Научная новизна
Впервые в условиях реальной практики в РФ проведено когортное исследование, в котором проанализировано влияние большого количества различных факторов, а также медикаментозных и немедикаментозных лечебных воздействий на прогрессирование дыхательной дисфункции при ХОБЛ и БА в долгосрочной перспективе.
Оценена скорость снижения ФВД у больных с ХОБЛ и БА при длительном наблюдении. Показано, что при более высокой функциональной способности легких в начале заболевания темп снижения ОФВ1 у больных с ХОБЛ и БА выше, чем по мере прогрессирования этих заболеваний.
В условиях реальной практики установлено, что наличие в анамнезе ИБС: стенокардии напряжения I-III ФК является фактором, ускоряющим прогрессирование ХОБЛ в долгосрочной перспективе.
Показано замедление снижения ОФВ1 при использовании статинов и антацидов у больных с ХОБЛ и БА, а также пентоксифиллина у пациентов с ХОБЛ в долгосрочной перспективе.
При длительном наблюдении выявлено ускорение снижения ОФВ1 при применении системных ГК (СГК), бромгексина, транквилизаторов и снотворных средств у лиц с ХОБЛ и БА, а также ингибиторов АПФ (ИАПФ) у пациентов с БА.
В условиях реальной практики установлено, что применение у изученного контингента пациентов с ХОБЛ и БА ИГК, 2-агонистов короткого (КД) и длительного действия (ДД), антихолинергических средств КД, ацетилцистеина, антибиотиков не способствует замедлению темпа падения ОФВ1 у пациентов с ХОБЛ и БА при долгосрочном наблюдении.
Практическая значимость работы
Выявлено влияние различных факторов, коморбидной патологии, медикаментозных и немедикаментозных воздействий, применяемых для лечения как основного (ХОБЛ/БА), так и сопутствующих заболеваний, на скорость снижения функции легких у больных ХОБЛ и БА в долгосрочной перспективе.
Информация о факторах и воздействиях способных замедлить или ускорить темп снижения функции легких у пациентов с ХОБЛ и БА может быть использована в клинической практике для оптимизации лечения больных ХОБЛ и БА с сопутствующей патологией, оценке соотношения «риск-польза» при применении тех или иных препаратов.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
При длительном наблюдении у обследованного контингента больных с ХОБЛ отмечается снижение ОФВ1 в среднем на 57 мл/год, у пациентов с БА – на 65 мл/год.
-
Наибольший темп снижения ОФВ1 при ХОБЛ и БА отмечен в начале заболевания при более высоких показателях ФВД. По мере прогрессирования заболеваний темп снижения ОФВ1 замедляется. Наличие в анамнезе ИБС: стенокардии напряжения I-III ФК у больных ХОБЛ ассоциируется с ускорением темпа снижения ОФВ1.
-
Выявлено несоответствие медикаментозной и немедикаментозной терапии, проводившейся в течение последних 10-16 лет в условиях реальной практики, современным международным клиническим рекомендациям по диагностике и лечению ХОБЛ и БА.
-
Использование статинов и антацидов у пациентов как с ХОБЛ, так и с БА, а также пентоксифиллина у больных ХОБЛ в долгосрочной перспективе в условиях реальной практики ассоциируется с замедлением темпа снижения ОФВ1.
-
Использование системных ГК, бромгексина, транквилизаторов и снотворных средств у пациентов как с ХОБЛ, так и с БА, а также ИАПФ у пациентов с БА в долгосрочной перспективе в условиях реальной практики ассоциируется с ускорением снижения ОФВ1.
-
Применение ИГК, 2-агонистов короткого и длительного действия, антихолинергических средств короткого действия, ацетилцистеина, антибиотиков не способствует замедлению темпа падения ОФВ1 у пациентов с ХОБЛ и БА в долгосрочной перспективе в условиях реальной практики.
Реализация и внедрение полученных результатов работы
Результаты исследования внедрены и активно применяются в практической работе пульмонологического отделения Главного Клинического Госпиталя МВД России (ГКГ МВД РФ). Материалы работы используются в учебном процессе на кафедре госпитальной терапии № 2 МГМСУ им. А.И. Евдокимова.
Апробация работы
Апробация работы состоялась 21.10.13 г. на совместной научно-практической конференции кафедр госпитальной терапии № 1 и № 2 лечебного факультета, пульмонологии ФПДО МГМСУ им. А.И. Евдокимова.
Материалы и основные положения диссертационной работы доложены на юбилейной научно-практической конференции, посвященной 200-летию со дня рождения Н.И. Пирогова (Москва, 2010), юбилейной научно-практической конференции, посвященной 70-летию образования ФКУЗ «Главный клинический госпиталь Министерства внутренних дел Российской Федерации (Москва, 2012), XXXVI Итоговой научной конференции Общества молодых ученых МГМСУ им. А.И. Евдокимова (Москва, 2014), I Университетском Фестивале Терапевтической Науки (Москва, 2014).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, 2 из которых в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Личное участие автора в получении научных результатов
Автором самостоятельно проводился ретроспективный анализ электронной базы данных пациентов с ХОБЛ и БА, наблюдавшихся в ГКГ МВД РФ, отбор историй болезни пациентов, составление клинических карт.
Автор самостоятельно провела статистическую обработку данных, сделала научные выводы и сформулировала практические рекомендации.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 129 страницах машинописи и состоит из введения, четырех глав (обзор литературы, материал и методы исследования, результаты собственного исследования, обсуждение полученных результатов), выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 32 отечественных и 177 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 26 таблицами и 3 рисунками.
Особенности патогенеза ХОБЛ и БА. Механизмы прогрессирования ХОБЛ и БА. Естественный темп снижения ОФВ1 у больных с ХОБЛ и БА. Подходы к оценке тяжести бронхиальной обструкции
Известно, что основным фактором риска, влияющим на формирование стойких нарушений вентиляционной функции легких при ХОБЛ, является табачный дым (Willemse B.W., 2004; Tonnesen P., 2007; Celli B.R., 2008; Andreas S., 2009). В 3-х летнем исследовании EUROSCOP, включавшем 642 пациентов с ХОБЛ, увеличение количества выкуриваемых сигарет на 10 было связано с ускорением снижения ОФВ1 на 17,7 мл/год (Watson L., 2006).
Влияние курения на темп прогрессирования нарушения вентиляционной функции у больных БА было подтверждено в разных исследованиях (Peat J.K., 1987; Ulrik C.S., 1994; James A.L., 2005; ten Brinke A., 2008; Janson C., 2010). По результатам исследования START в группе плацебо скорость снижения ОФВ1 у курильщиков была примерно в полтора раза больше, чем у некурящих – 88,0 мл/год против 60,3 мл/год соответственно, р 0,001 (O Byrne P.M., 2009).
Известно также, что с тяжестью заболевания и снижением легочной функции как при ХОБЛ, так и при БА связана частота обострений. В различных исследованиях – Lung Health Study (1986-1994 гг.), TORCH (2000-2005 гг.) и др. – установлено, что большая частота обострений при ХОБЛ является предиктором ускоренного снижения ОФВ1. Так, на долю обострений при ХОБЛ может быть отнесено приблизительно 25% от сокращения ОФВ1 с течением времени (Anthonisen N.R., 1994; Calverley P.M., 2007; Lange P., 2009).
В 4-х летнем исследовании, проведенном в Англии, было показано, что пациенты, страдающие ХОБЛ с частыми обострениями ( 2,92 в год), имели значительно большее снижение ОФВ1 и ПСВ – на -40,1 мл/год и -2,9 л/мин/год, чем пациенты с редкими обострениями (Donaldson G.C., 2002).
В 3-х летнем РКИ START (1996-2003 гг.) у пациентов с БА, также показано, что среди пациентов, получавших плацебо, у переносивших или не переносивших тяжелое обострение, изменения в постбронходилятационном ОФВ1 в % от должного были -6,44% и -2,43% соответственно (р 0,001). В группе пациентов, получавших будесонид – изменения составляли -2,48% и -1,72% соответственно (р = 0,57) (O Byrne P.M., 2009). Сходные результаты были получены в когортном исследовании, проведенном в Канаде, где одно тяжелое обострение в год ассоциировалось с ежегодным снижением в ОФВ1 на 30,2 мл/год большим, чем у лиц без обострения (Bai T.R., 2007).
Фактором, тесно связанным с частотой обострений, является персистирование в дыхательных путях различных патогенных микроорганизмов (Wilkinson T.M., 2006; Lange P., 2009). Так, в East London Study колонизация микроорганизмов в дыхательных путях (хроническая инфекция) у пациентов с ХОБЛ была связана с частыми обострениями и служила предиктором ускоренного снижения ОФВ1 (Lange P., 2009). В 2-х летнем исследовании Wilkinson T.M. et al. (2006) показано, что персистирование риносинтициального вируса (РСВ), обнаруженное у пациентов с ХОБЛ, так же ассоциировалось с ускоренным снижением ОФВ1: 101,4 мл/год по сравнению 51,2 мл/год (р = 0,01) у тех, у кого РСВ не обнаруживался.
Кроме того, японские исследователи в 6-летнем проспективном исследовании выяснили, что хронический вирусный гепатит С может ускорить снижение легочной функции у пациентов с ХОБЛ и нарушить ответ на ингаляционную терапию ГК у больных БА (Kanazawa H., 2004).
В качестве предикторов скорости снижения вентиляционной функции легких у больных ХОБЛ и БА рассматривается и ряд других показателей. При этом, имеющиеся по этому вопросу данные, довольно противоречивы.
По данным Wise R.A. et al. (2006), Contoli M. et al. (2010), Mannino D.M. et al. (2011) у пациентов с ХОБЛ со скоростью снижения ОФВ1 коррелируют число нейтрофилов в мокроте, тяжесть эмфиземы, наличие различных сопутствующих заболеваний, частота обострений и сохраненная диффузионная способность легких. Кроме того, факторы риска ускоренного снижения ОФВ1, в дополнение к курению, включали повышенную реактивность дыхательных путей, хроническое системное воспаление, черный цвет кожи, частоту госпитализаций, III-IV стадии ХОБЛ по GOLD, низкий индекс массы тела. В двух крупных эпидемиологических исследованиях 3-х летнем TENOR (2004-2008 гг.) (n = 1017 пациентов) и 24-х летнем TESAOD (Tucson, 1972-1996) (n = 5377 участников, из них 261 с БА) оценивались факторы риска, влияющие на функцию легких у пациентов с бронхиальной астмой. Так, в исследовании TENOR показана роль таких факторов ускоренного снижения ОФВ1, как пожилой возраст, мужской пол, черная раса, продолжение курения или курение в анамнезе, непереносимость аспирина, длительность заболевания более 10 лет. Защитными факторами выступали принадлежность к испанскому этносу, высшее образование, семейный анамнез атопического дерматита, наличие животных в доме и сенсибилизации к пыли (Lee J.H., 2007).
Однако, по результатам исследования TESAOD, ни индекс курения, ни возраст, в котором началась болезнь, ни продолжительность бронхиальной астмы, ни количество эозинофилов в крови, ни высокий уровень сывороточного IgE, а также статус реактивности аллергического кожного теста не связаны со скоростью снижения ОФВ1 (Cline M.G., 1994).
Шведскими и голландскими учеными показано, что при бронхиальной астме начало заболевания во взрослом возрасте, частые обострения, тяжесть БА, курение, бронхиальная гиперчувствительность и эозинофильное воспаление, профессиональное облучение являются факторами, которые ускоряют снижение ОФВ1 (ten Brinke A., 2008; Janson C., 2010).
Темп снижения функции легких у мужчин в ряде исследований оказался больше, чем у женщин, как при ХОБЛ, так и при бронхиальной астме (Peat J.K., 1987; James A.L., 2005; O Byrne P.M., 2006; Watson L., 2006; Lee J.H., 2007).
Возраст также играет роль в течение заболевания. В 18-летнем исследовании Busselton Health Study (1966-1984) и в 24-летнем исследовании TESAOD (Tucson, 1972-1996) было показано, что при бронхиальной астме ускоренное снижение функции легких наблюдается в возрасте от 18 до 25 лет. Иными словами, нарастание недостаточности ОФВ1 у мужчин при БА в возрасте 19-25 лет происходило быстрее, чем в течение последующих 50 лет жизни.
Факторы, влияющие на темп прогрессирования нарушения вентиляционной функции легких у пациентов с ХОБЛ и БА
Регистрировалось проводимое лечение (как ХОБЛ и БА, так и сопутствующих заболеваний), которое пациент получал за период наблюдения в исследовании. Велся учет длительности приема и доз принимаемых препаратов. Информация о получаемом пациентом лечении бралась из записей анамнеза заболевания, листов назначений и выписных эпикризов обрабатываемых историй болезни. В дальнейшем все препараты были разделены на классы: недокромил натрия, кетотифен).
Антибактериальные средства: аминогликозиды (амикацин, гентамицин, сизомицин), фторхинолоны (левофлоксацин, ломефлоксацин, моксифлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин), макролиды (азитромицин, джозамицин, кларитромицин, мидекамицин, рокситромицин, спирамицин, эритромицин), цефалоспорины (цефадроксил, цефазолин, цефаклор, цефалексин, цефалотин, цефоперазон, цефотаксим, цефтазидим, цефтриаксон, цефуроксим), пенициллины (амоксициллин, амоксициллин+клавулановая кислота, ампициллин, карбенициллин, оксациллин, оксациллин+ампициллин, пенициллин). 3. Кардиоваскулярные средства: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) (каптоприл, лизиноприл, периндоприл, фозиноприл, хинаприл, эналаприл), селективные (3-блокаторы (атенолол, бисопролол, метопролол), антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем, амлодипин, исрадипин, нифедипин, фелодипин), диуретические препараты (гидрохлортиазид, хлорталидон, индапамид, фуросемид, торасемид, спиронолактон, триамтерен), нитраты (изосорбид мононитрат, изосорбида динитрат), гиполипидемические средства (аторвастатин, розувастатин, симвастатин, эзетимиб). 4. Сопутствующая терапия: пентоксифиллин, транквилизаторы, снотворные (беллоид, галоперидол, диазепам, циклобарбитал, дикалия клоразепат, золпидем, зопиклон, карбамазепин, лоразепам, медазепам, нитразепам, оксазепам, сульпирид, тиоридазин, тофизопам, феназепам, фенобарбитал, флунитразепам, эрготамин), антидепрессанты (амитриптилин, мапротилин, миртазапин, моклобемид, пароксетин, пипофезин, тианептин), нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС) (диклофенак, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, мелоксикам, пироксикам), никотиновая кислота и ксантинола никотинат, антацидные препараты (альгельдрат, магния гидроксид, алюминия фосфат, висмута нитрат, висмута субнитрат, висмута трикалия дицитрат, гидротальцит, магния гидроксид), блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (Н2-гистаминоблокаторы) (ранитидин, фамотидин, циметидин) и ингибиторы протонной помпы (омепразол, эзомепразол), антагонисты дофаминовых рецепторов (домперидон, метоклопрамид). Анализировалось влияние препаратов на темп прогрессирования нарушения легочной функции у пациентов с ХОБЛ и БА по каждой из вышеуказанных групп. Использовались такие предложенные нами показатели, как относительная длительность приема (ОДП) препарата и средняя относительная доза (СОД). ОДП отражает отношение длительности приема препарата к длительности наблюдения пациента в исследовании.
СОД использовалась в качестве показателя количества принимаемого препарата. Средняя относительная доза, представляет собой процент от максимально допустимой дозы для данного средства (по данным Российского регистра лекарственных средств), соотнесенный с процентом длительности приема препаратов соответствующего класса за изучаемый период наблюдения. Нами была использована формула:
Используемая _ доза длительность_ приема_ препарата Высшая_ терапевтическая_доза длительность_ наблюдения
При расчете показателя суммировались () все случаи приема всех препаратов соответствующего класса за изучаемый период.
К немедикаментозным воздействиям, роль которых по влиянию на темп прогрессирования вентиляционной дисфункции легких также оценивалась, относились распространенные в реальной клинической практике плазмаферез и экстракорпоральное ультрафиолетовое облучение крови (оценивалось общее количество дней получаемого воздействия).
Всего в нашем исследовании было изучено 146 показателей: 115 потенциальных вмешивающихся факторов – 80 факторов, среди которых половая принадлежность, основные антропометрические характеристики, клинические проявления основного заболевания, аллергологический статус пациентов, факторы риска и особенности течения основного заболевания, результаты лабораторных и инструментальных методов обследования, 35 сопутствующих нозологий и 31 показатель лечебного воздействия (29 групп препаратов и 2 немедикаментозных воздействия – АУФОК и плазмаферез).
Скорость изменения ОФВ1 у пациентов включенных в исследование
В группе пациентов с ХОБЛ отмечался более длительный по сравнению с пациентами с БА прием следующих препаратов: антихолинергические средства короткого действия (р 0,001), фторхинолоны (р = 0,013), цефалоспорины (р 0,001), пенициллины (р 0,001), ИАПФ (р = 0,027), нитраты (р 0,001), транквилизаторы и снотворные (р = 0,002), НПВС (р = 0,004).
Пациенты с БА более длительно принимали следующие препараты: системные ГК (р = 0,049), ингаляционные ГК (р 0,001), 2-агонисты короткого действия (р 0,001), 2-агонисты длительного действия (р = 0,046), макролиды (р = 0,007).
Таким образом, по относительной длительности и средней относительной дозе приема антибактериальных, кардиотропных и других сопутствующих препаратов пациенты с ХОБЛ превосходили пациентов с БА. У пациентов с БА отмечен более длительный прием системных и ингаляционных глюкокортикоидов.
Достоверных различий в длительности использования немедикаментозных воздействий между пациентами с ХОБЛ и БА у пациентов не отмечено. 3.6 Анализ терапии проводимой у пациентов включенных в исследование При анализе терапии, проводимой у изучаемого контингента больных с ХОБЛ и БА за последние 10-16 лет, обращает на себя внимание довольно широкое использование средств, применение которых согласно современным рекомендациям по лечению ХОБЛ (GOLD, 2013) и БА (GINA, 2012) ограничено или исключено. Данные представлены в таблице 24.
В современных международных рекомендациях по лечению ХОБЛ и БА не принято использовать следующие препараты, которые зачастую применялись у наших пациентов: кромоны (получали 56,8% пациентов с БА), бромгексин (получали 94,4% пациентов с ХОБЛ и 93,2% с БА), аминогликозиды и цефалоспорины I и II поколений, транквилизаторы и снотворные средства. Обращает на себя внимание использование немедикаментозных воздействий (АУФОК и плазмаферез), не предусмотренных в международных рекомендациях по лечению ХОБЛ и БА.
Кроме того, лишь 57,3% пациентов с ХОБЛ получали 2-агонисты длительного действия, хотя в исследовании было 77,5% пациентов со II-IV степенью обструкции ХОБЛ по GOLD, которые по современным международным рекомендациям должны получать эту группу препаратов.
Наблюдения такого рода не встречаются в РКИ вследствие строгой регламентации проводимой терапии. Эта особенность является уникальной для исследований реальной практики и позволяет оценить эффекты всех реально имевшихся воздействий.
Далее проводился многофакторный анализ – одновременный анализ 31 группы медикаментозных и немедикаментозных лечебных воздействий с учетом всех достоверных взаимонезависимых вмешивающихся факторов, полученных в ходе 2-го этапа исследования.
Влияние медикаментозных и немедикаментозных воздействий на скорость снижения ОФВ1, приведены в таблице 25.
У пациентов с ХОБЛ статины (р = 0,007), антацидные препараты (р = 0,009), пентоксифиллин (р = 0,004) и имеют положительное значение В. Это означает, что применение препаратов данных групп ассоциируется с замедлением снижения ОФВ1. У системных ГК (р = 0,005), муколитиков и антиоксидантов (р = 0,045), транквилизаторов и снотворных средств (р = 0,042) наблюдалось отрицательное значение В, т.е. использование этих групп препаратов коррелирует с ускорением темпа снижения ОФВ1 (Фомина К.А., 2014).
У пациентов с БА статины (р = 0,036) и антациды (p = 0,034) имеют положительное значение В, что означает корреляцию с замедлением снижения ОФВ1. У системных ГК (р = 0,036), ингибиторов АПФ (р = 0,016), транквилизаторов и снотворных средств (р = 0,006) обнаружено отрицательное значение В. Применение препаратов этих групп ассоциируется с увеличением темпа снижения ОФВ1 (Фомина К.А., 2014).
В связи с обнаруженным нами отрицательным влиянием на долгосрочную динамику ОФВ1 у больных ХОБЛ и БА препаратов группы муколитиков и антиоксидантов, которые широко используются у таких пациентов был проведен дополнительный раздельный анализ изучаемой группы. Результаты приведены в таблице 26. и скоростью снижения ОФВ1 – р 0,05. Как следует из таблицы, отрицательное действие на темп снижения ОФВ1 медикаментозной группы, состоящей из муколитиков и антиоксидантов, осуществлялось за счет препарата бромгексин у пациентов как с ХОБЛ, так и с БА (p = 0,010 и p = 0,025 соответственно) (Фомина К.А., 2014).
Таким образом, при оценке влияния респираторных средств на темп снижения ОФВ1 у пациентов с ХОБЛ и БА было обнаружено, что применение системных ГК и бромгексина ассоциировалось с ускорением темпа снижения ОФВ1.
В тоже время, не удалось подтвердить роль таких широко применяемых для базисного и симптоматического лечения ХОБЛ и БА групп препаратов, как ингаляционные ГК, 2-агонисты короткого и длительного действия, пероральные 2-агонисты, антихолинергические средства короткого действия, ацетилцистеин, теофиллины, кромоны в замедлении скорости снижения ОФВ1 у пациентов с ХОБЛ и БА. Однако, необходимо уточнить, что среди 2-агонистов длительного действия в нашем исследовании не использовались 2-агонисты ультрадлительного действия (индакатерол). Кроме того, антихолинергические средства длительного действия (спирива) в нашем исследовании применялись всего у 4-х пациентов. Поэтому мы не могли оценить эффекты этих наиболее современных воздействий на темп снижения ОФВ1.
Оценка влияния медикаментозных и немедикаментозных воздействий на темп снижения ОФВ
Интересной находкой представляется связь приема пентоксифиллина с замедлением темпа снижения ОФВ1 у пациентов с ХОБЛ (Фомина К.А., 2014). Известно, что пентоксифиллин является производным ксантина (имеет схожую молекулярную структуру с метилксантинами – аминофиллином) с ингибирующей активностью фосфодиэстеразы. Пентоксифиллин помимо гемореологических и сосудистых свойств (которые, возможно, могут улучшить газообмен у пациентов с ХОБЛ), обладает, по мнению ряда авторов, противовоспалительным эффектом. Так, с его применением связывают снижение эндотелиальной адгезии лейкоцитов, снижение дегрануляции нейтрофилов и высвобождения супероксидов, уменьшение производства фактора некроза опухоли (ФНО-альфа), угнетение активации Т- и В-лимфоцитов, а также снижение активности природных клеток-киллеров (Samlaska C.P., 1994; Paradowski P.T., 1995; Mandell G.L., 1995).
Исследования возможного влияния пентоксифиилина на течение ХОБЛ в литературе единичны. Так, в двух небольших плацебо-контролируемых исследованиях, продолжительностью 12 недель у больных с ХОБЛ (n = 12), получены разные результаты, в одном использование пентоксифиллина не улучшало оксигенацию, диффузионную способность по окиси углерода в покое, спирометрию, толерантность к физической нагрузке, одышку, насыщение крови кислородом, PO2; а в другом исследовании, употребление пентоксифиллина сопровождалось улучшением газообмена, возможно, за счет увеличения сердечного выброса и/или за счет повышения в смешанной венозной крови PO2 и/или за счет повышения притока крови к неперфузируемым альвеолам (Haas F., 1990; Sasse S.A., 1995).
Нам представляется, что ассоциация применения пентоксифиллина с замедлением темпа снижения ОФВ1 может быть связана с мало изученными противовоспалительными свойствами этого препарата. Однако, полученные нами данные требуют дальнейшего пристального изучения в рандомизированных контролируемых исследованиях.
Употребление транквилизаторов и снотворных препаратов в нашем исследовании ассоциировалось с ускорением темпа снижения ОФВ1 у пациентов с ХОБЛ и БА (Фомина К.А., 2014).
Ранее сообщалось, что транквилизаторы и снотворные препараты не рекомендуются у пациентов с ХОБЛ, в связи с их угнетающим действием на дыхательный центр, а также способностью вызывать мышечную гипотонию, в том числе воздействовать на функцию дыхательных мышц, особенно диафрагму. Однако, исследования влияния данных групп препаратов на функцию легких у пациентов с ХОБЛ и БА немногочисленны и краткосрочны. Зачастую исследовался лишь однократный прием исследуемого препарата, либо прием препарата в течение 1 недели. Исследования выполнены на малой выборке пациентов, ввиду чего полученные в ходе таких исследований результаты не могут приниматься за основу. Так, в одном исследовании показано, что разовая доза лоразепама уменьшает силу и выносливость дыхательных мышц, при сохранении нормальной спирометрии у пациентов со стабильной ХОБЛ (Jolly E., 1996). В других, сообщалось, что темазепам, оксазепам, флуразепам, эстазолам не усугубляют течение заболевания при стабильной ХОБЛ, но в ряде случаев приводили к уменьшению насыщения крови кислородом и увеличению частоты дыхания (Cohn M.A., 1992; Larsen J., 2001; Stege G., 2010).
Мы также полагаем, что отрицательный эффект транквилизаторов и снотворных средств на функцию легких связан с их угнетающим действием на дыхательный центр и диафрагму.
Таким образом, на основании нашего долгосрочного исследования мы подтверждаем обоснованность действующих в настоящее время рекомендаций, ограничивающих употребление транквилизаторов и снотворных средств у пациентов с БА и ХОБЛ.
Проведенное нами исследование является поисковым и выявленные в таком исследовании закономерности могут стать основой формулирования гипотез для последующих рандомизированных или наблюдательных исследований. Так, нуждается в дальнейшей проверке в РКИ связь применения пентоксифиллина у пациентов с ХОБЛ, статинов и антацидов как у пациентов с ХОБЛ, так и с БА с замедлением темпа снижения ОФВ1. А также ассоциация использования ИАПФ у пациентов с БА с увеличением скорости снижения ОФВ1.
Кроме того, при проведении настоящего исследования, могли возникнуть ошибки вследствие недоучета важных потенциальных вмешивающихся факторов, таких как наличие ГЭРБ, статус курения и его изменение за время наблюдения пациентов и других факторов, т.к. изученная медицинская документация зачастую не содержала соответствующей информации.
Другим ограничением настоящего исследования является возможность возникновения смещения результатов вследствие отбора. Это касается преимущественно пациентов с БА. Так, наличие в критериях включения требования о повторных госпитализациях пациента в течение не менее 3-х лет привело к тому, что в исследование включались в основном пациенты со средне-тяжелым течением заболевания. Таким образом, полученные результаты в отношении лиц с бронхиальной астмой касаются преимущественно таких больных.
Тем не менее, полученные результаты представляются авторам весьма важными, поскольку настоящее исследование является первой такого рода попыткой оценить воздействие лечения в целом на долгосрочный прогноз лиц с хронической обструктивной болезнью легких и бронхиальной астмой. Работа выполнена в соответствии с современными требованиями проведения и описания когортных исследований (STROBE), что позволяет существенно повысить достоверность его результатов.
