Введение к работе
Актуальность проблемы
Хронические воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), к которым относятся язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК), являются одной из актуальных проблем современной гастроэнтерологии [Е.А. Белоусова, 2002; И.Л. Халиф, И.Д. Лоранская, 2004]. Частые и разнообразные системные осложнения, сопутствующие ВЗК, создают многогранную клиническую картину, затрудняют диагностику и ухудшают прогноз заболевания [А.И. Парфенов, 2009].
Среди внекишечных проявлений ЯК и БК наиболее известны поражения суставов, кожи, глаз, печени и желчевыводящих путей [Г.А. Григорьева, Н.Ю. Мешалкина, 2007 и др.]. Значительно меньше исследована бронхолегочная система [I. Storch и др., 2003], хотя первые сообщения о бронхолегочной патологии (БЛП) при ВЗК появились более 30 лет назад [S.C. Kraft и др., 1976].
Применение методов функционального исследования дыхательной системы показало, что респираторная патология у больных ЯК и БК не является редкой. Среди наиболее распространенных нарушений легочной функции упоминаются снижение диффузионной способности легких (ДЛ) [Herrlinger KP и др., 2002; Marvisi M. и др., 2007], рестриктивные и обструктивные нарушения легочной вентиляции [Marvisi М., Fornasari G., 2001; Marvisi M., 2004]. Однако судить об особенностях выявляемой патологии сложно из-за противоречивости публикуемых сведений о частоте и характере БЛП.
При анализе описанных в литературе случаев развития тяжелых стенозов дыхательных путей у больных ВЗК [Plataki M. и др., 2006; Bhat M., Dawson D., 2007] становится очевидной необходимость исследования распространенности бронхиальной обструкции, ее диагностики и лечения в более ранний период. Одним из путей решения этой проблемы может быть выявление генетической предрасположенности больных ВЗК к бронхиальной обструкции и уточнение роли медикаментозной коррекции выявленных нарушений.
Известно, что БЛП может быть связана с ВЗК не только определенными патогенетическими механизмами [M.R. и др., 2000; M. , 2003; B. Ceyhan, 2006], но и быть следствием лекарственно-обусловленных повреждений [G. Haralambou и др., 2001; R.A. Foster и др., 2003; M.B. Casey и др., 2003; T. и др., 2007; A.N. Ananthakrishnan и др., 2007]. В связи с этим требуется классификация бронхолегочных осложнений, алгоритм их диагностики и лечения.
В настоящее время неотъемлемой частью стратегии лечения ЯК и БК стало использование антицитокиновой [C. Fiocchi, 2006] и клеточной [Л.Б. Лазебник и др., 2010; О.В. Князев, 2010; Л.Б.Лазебник, 2011] терапии. Однако нет сведений об их влиянии на состояние бронхолегочной системы и их эффективности в лечении БЛП у больных ВЗК. Внедрение в клиническую практику лечения больных ВЗК ингибиторов фактора некроза опухоли (-ФНО) диктует необходимость оценки частоты развития инфекционных осложнений на фоне их применения и выявления возможных факторов риска возникновения бронхолегочных осложнений (БЛО).
Цель исследования
Установить особенности бронхолегочной патологии у больных ЯК и БК и влияние на нее патогенетической терапии ВЗК.
Задачи исследования
-
Определить частоту жалоб и объективных данных, характерных для поражения бронхолегочной системы у больных ЯК и БК.
-
Определить частоту и выраженность нарушений функции внешнего дыхания (ФВД) у больных ЯК и БК. Сопоставить результаты исследования ФВД с данными рентгенологического исследования и МСКТ легких.
-
Выявить возможную связь бронхиальной обструкции (БО) с дефицитом -1-антитрипсина и наследственную предрасположенность к БО у больных ВЗК.
-
Установить влияние табакокурения на ФВД у больных ЯК и БК.
-
Выявить частоту нарушений легочной функции у больных с различной длительностью ЯК и БК, степенью тяжести и протяженностью поражения кишечника.
-
Определить гендерные и возрастные различия нарушений ФВД у больных ВЗК.
-
Показать на экспериментальной модели язвенного колита возможность поражения легких при ВЗК.
-
Установить влияние различных методов лечения ВЗК на состояние ФВД, оценить роль медикаментозной коррекции выявленных нарушений легочной функции.
-
Оценить частоту развития бронхолегочных осложнений (БЛО) у больных ВЗК, получающих инфликсимаб, установить возможные факторы риска БЛО.
-
Предложить классификацию и алгоритм диагностики бронхолегочной патологии у больных ЯК и БК.
Научная новизна
Впервые дана сравнительная характеристика частоты, типов и выраженности нарушений легочной функции у больных ЯК и БК. Установлено, что характерной особенностью для больных ВЗК является вовлечение в патологический процесс нижних дыхательных путей с формированием обструкции мелких бронхов, не проявляющейся клинически у большинства больных. Выявленные обструктивные нарушения вентиляции ассоциированы со структурными изменениями дистальных бронхов по данным МСКТ, соответствующими хроническому бронхиту и бронхиолиту.
Впервые установлена частота нарушений легочной функции у больных с различной длительностью ЯК и БК, степенью тяжести и протяженностью поражения кишечника. Показано, что наибольший риск нарушений легочной функции имеют длительно (10 и более лет) болеющие лица и больные с хронически непрерывным характером течения болезни, с распространенным поражением кишечника.
Впервые определены гендерные особенности нарушений ФВД у больных ЯК: у лиц женского пола частота нарушений легочной функции в 1,5 раза превышала таковую у лиц мужского пола, при этом нарушения имели более выраженный характер.
Впервые обнаружена генетическая предрасположенность у больных ВЗК к бронхиальной обструкции. Установлено, что высокий риск развития БО у больных ВЗК ассоциирован со специфичностью HLA DQB1*02, DQB1*03 и DRB1*15.
Практическая значимость
Предложенное в клиническую практику исследование ФВД позволяет существенно улучшить качество диагностики БЛП у больных ЯК и БК на доклиническом этапе.
Установлена целесообразность назначения бронхолитической терапии для повышения функциональной эффективности базисного лечения и предупреждения прогрессирования вентиляционных нарушений у больных ВЗК с бронхиальной обструкцией.
Наличие необратимой бронхиальной обструкции у больных ВЗК, получающих лечение препаратами с иммуносупрессивным действием, позволяет прогнозировать возможное развитие бронхолегочных осложнений.
Предложенная классификация БЛП учитывает различные механизмы легочных поражений при ВЗК, способствует дифференцированному подходу к тактике ведения больных ЯК и БК, имеющих респираторную патологию.
Разработанный алгоритм диагностики и лечения облегчает диагностический поиск, ориентирует врача на выявление БЛП у больных ВЗК на ранних стадиях и способствует своевременному лечению выявленных нарушений.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Характерной особенностью БЛП у больных ВЗК является вовлечение в патологический процесс нижних дыхательных путей с развитием обструкции мелких бронхов и склонностью к формированию бронхоэктазов, не проявляющейся клинически длительное время.
-
Высокий риск развития БО у больных ВЗК ассоциирован со специфичностью HLA DQB1*02, DQB1*03 и DRB1*15 и не связан с дефицитом альфа-1-антитрипсина.
-
Факторами, повышающими риск нарушений легочной функции при ВЗК, являются анамнез болезни от 10 лет и более, женский пол, распространенный характер поражения кишечника, среднетяжелое и тяжелое течение заболевания.
-
Базисная терапия ВЗК приводит к улучшению легочной функции, что подтверждает патогенетическую связь между БЛП и ВЗК. Улучшение вентиляционной функции легких под влиянием бронхолитических средств обосновывает их применение у больных ВЗК с бронхиальной обструкцией.
-
Наличие необратимой бронхиальной обструкции у больных ВЗК служит дополнительным фактором риска развития бронхолегочных осложнений при длительной терапии ИНФ, что диктует необходимость целенаправленного наблюдения за данными больными.
Публикации
По материалам диссертационной работы опубликовано 33 работы, из них 19 статей – в рецензируемых изданиях, рекомендуемых ВАК РФ, 6 работ – в материалах зарубежных конференций.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования внедрены в клиническую работу отдела патологии кишечника Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы.
Основные положения и выводы исследования используются в материалах лекций на кафедре терапии, гериатрии и апитерапии факультета последипломного образования Московского медико-стоматологического университета г. Москвы, при проведении семинаров и научно-практических конференций для врачей г. Москвы и Российской Федерации.
Апробация работы
Материалы диссертационного исследования доложены на X, ХI съездах научного общества гастроэнтерологов России (Москва 2010, 2011 г.г.), на XIV и ХV международных научно-практических конференциях «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, 2009 и 2010 г.г.), на школе для врачей «Воспалительные заболевания кишечника в XXI веке», 3-м международном образовательном курсе «Стратегия и тактика при воспалительных заболеваниях кишечника» (Москва, МОНИКИ, 23 сентября 2010 г.), на IV Национальном Конгрессе терапевтов (Москва, 2009 г.), на 6-м Центральном Европейском Конгрессе гастроэнтерологов, 24-26 июня 2010, Прага (Чехия), на 18-м Конгрессе UEGW – United European Gastroenterology Week в Барселоне (Испания, 23 – 27 октября 2010 г.), на 6-м Конгрессе ECCO – European Cron`s and Colitis Organisation в Дублине (Ирландия, 24 – 26 февраля 2011 г.), на Конгрессе DDW - Digestive Disease Week в Чикаго (Иллинойс, США, 7-10 мая, 2011 г.), на XIV Всероссийском научном форуме с международным участием им. академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге » 23-26 мая 2011 года.
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании Ученого Совета Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии 25 декабря 2010 г.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 232 страницах, иллюстрирована 52 таблицами, 43 рисунками. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, изложения материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Список литературы включает 362 литературных источника, из них 61 отечественных и 301 зарубежных.
