Введение к работе
Актуальные проблемы. Воспалительные заболевания толстой кишки (неспецифический язвенный колит и болезнь Крона) являются тяжелыми и распространенными заболеваниями кишечника. Хотя они и встречаются в любом регионе нашей планеты, чаще ими болеют в экономически развитых странах (В.Д. Федоров, М.Х. Левитан, 1982; Mendeloff А., 1985). Несмотря на периодически возникающие сомнения об отличии этих заболеваний, а также об их сходстве, они являются самостоятельными нозологическими единицами.
К настоящему времени накопилась информация о развитии многочисленных иммунологических нарушений при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона (Бурмистрова А. Л., 1988; Лоранская И. Д., 1983; Kirsner J.B., 1989; Jewell D. P., 1987). Тем не менее, этиология этих заболеваний остается неизвестной. В то же время, накопленный значительный фактический материал по иммунному статусу у больных данными болезнями, к сожалению, не позволяет ответить на целый ряд важных вопросов и, в первую очередь, первичны иммунные нарушения или являются вторичными в ответ на хроническое воспаление.
При воспалительных заболеваниях толстой кишки были описаны реакции гиперчувствительности к различным эндо- и экзогенным антигенам. Были выявлены сывороточные антитела, которые реагируют с полисахаридным антигеном из клеток слизистой оболочки толстой кишки и с антигеном Е. Coli 014 (Chadwick V.S., Anderson R.P., 1992). Проти-вотолстокишечные антитела были обнаружены как при болезни Крона, так и при неспецифическом язвенном колите. Это относится и к циркулирующим иммунным комплексам (Doe W.F. et al., 1973; Readier A., Schreiber S., 1989).
Используя моноклональные антитела, было показано, что количество лимфоцитов периферической крови у больных неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона несколько снижено. При этом пропорция основных субпопуляций Т-лимфоцитов не изменялась (Kramer J. К., 1988). Отмечалось увеличение количества Т- и В-лимфоцитов в пораженной слизистой оболочке толстой кишки (Конович Е.А. с соавт., 1988). В связи с этим, комплексное изучение иммунологических изме-
нений является актуальным и необходимым, так как может помочь в расшифровке патогенеза и разработке целенаправленной терапии.
Учитывая, что данные о значении конкретных иммунологических сдвигов и их выраженности весьма противоречивы, в лечении неспецифического язвенного колита и болезни Крона применяются как иммуно-супрессивные, так и иммуностимулирующие средства (Kirsner J.В., 1991; Hanauer S.B., 1992). Большой интерес в последние годы вновь стала вызывать роль кишечной микрофлоры в развитии воспалительных заболеваний толстой кишки. Изменение ее состава, возникновение дисбактериоза способствует развитию гиперчувствительности замедленного типа к условно-патогенной флоре и появлению антибактериальных антител, способствующих деструкции слизистой оболочки кишечника (Саркисян Б.Г., 1989; Ольшанский Я.О. с соавт., 1983).
С другой стороны интересным направлением стало выделение специфических белков из пораженных тканей при некоторых заболеваниях и попытки использовать их в качестве маркеров. В последние годы, особенно благодаря работам Das с соавт., было показано наличие таких белков при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона. Однако не все исследователи разделяют такую точку зрения. В связи с тем, что ведущую патогенетическую роль при воспалительных заболеваниях толстой кишки играют иммунопатологические реакции, одним из наиболее перспективных направлений в лечении неспецифического язвенного колита и болезни Крона может стать иммунокорригирующая терапия. Представителями ее могут быть тимусные факторы, индуцирующие созревание Т-лимфоцитов, усиливающие реакции клеточного иммунитета, участвующие в дифференцировке Т-лимфоцитов и являющиеся эффективным средством для коррекции вторичных иммунодефицитных состояний.
Цель исследования. Установить роль иммунологических нарушений в патогенезе неспецифического язвенного колита и болезни Крона и обосновать проведение иммунокорригирующей терапии.
Задачи.
-
Исследовать показатели гуморального и клеточного иммунитета у больных в зависимости от клинико-морфологических особенностей течения неспецифического язвенного колита и болезни Крона, разработав для этого схему изучения иммунного статуса до и после лечения.
-
С целью изучения корреляции между клиническими и иммунологическими показателями рассчитать корреляционные отношения между ними и применить метод дискриминантного анализа.
-
Провести иммунохимическое исследование по выделению белка, ассоциированного с болезнью Крона (КАГ), из пораженных тканей толстой кишки и из сыворотки больных и разработать методики иммунодиагностики болезни Крона.
-
Изучить в эксперименте возможность направленного транспорта противотолстокишечных антител в очаг повреждения толстой кишки.
-
Изучить состояние гипофизарно-надпочечниковой системы у больных неспецифическим язвенным колитом.
-
Оценить влияние различных иммунокорригирующих препаратов на состояние гуморального и клеточного иммунитета больных воспалительными заболеваниями толстой кишки.
-
Исследовать лечебный эффект иммуноглобулина человека, его влияние на иммунологические показатели и на состояние анаэробной и аэробной микрофлоры кишечника у больных неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона.
-
Уточнить место и определить показания к иммунотерапии больных воспалительными заболеваниями толстой кишки.
Научная новизна. Работа является одной из первых как у нас в стране, так и за рубежом, показывающая возможность выделения белков, ассоциированных с болезнью Крона, и возможность на основе этого разработать принципиально новый вид терапии - направленный транспорт лекарственных веществ в очаг поражения кишечника. На основании математического анализа информативности различных иммунологических показателей разработана и внедрена схема изучения иммунного статуса больных неспецифическими воспалительными заболеваниями толстой кишки. Установлено, что у больных неспецифическим язвенным колитом гипокортицизм имеет адаптационный характер и устраняется после адекватной терапии гормонами. На основании комплексного изучения иммунного статуса предложены принципы целенаправленной иммунотерапии при воспалительных заболеваниях толстой кишки. Включение иммуномодуляторов в противорецидивную терапию позволяет в одних случаях предупредить обострение болезни, а в других - ее про-грессирование. Однако использование их в виде монотерапии оказалось неэффективным. Включение в лечение иммуноглобулинов позволило улучшить состояние микрофлоры больных, а также повлияло на улучшение регенераторных процессов в слизистой оболочке толстой кишки.
Практическая ценность. На основании проведенного исследования представлены практические рекомендации по включению иммунотерапии в комплексную патогенетическую терапию больных воспалительными заболеваниями толстой кишки. Показана возможность использования ее в качестве противорецидивной терапии. Показано, что у больных тяжелой формой неспецифического язвенного колита и болезни Крона, получавших гормоны, иммунокорригирующее лечение требует более длительных сроков. Включение в комплексную терапию миелопида нор-мализовывало дисбаланс субпопуляций Т-лимфоцитов. Было найдено, что при тяжелых тотальных формах неспецифического язвенного колита сочетание низкого уровня иммуноглобулина G и высокой концентрации С-реактивного протеина является прогностически неблагоприятным признаком течения болезни. Разработаны принципиально новые иетоды выделения глобулина, ассоциированного с болезнью Крона, из гканей пораженных этой болезнью и из крови больных. Это позволило
разработать способ дифференциальной диагностики болезни Крона с другими заболеваниями кишечника.
Внедрение результатов работы в практику. Материалы диссертации включены в учебный процесс для слушателей курса проктологии ЦОЛИУ врачей и студентов медико-биологического факультета Российского государственного медицинского университета.
Предложенная схема лечения воспалительных заболеваний толстой кишки внедрена в клиническую практику терапевтического отделения НИИ проктологии МЗ РФ, Московского городского проктологического центра, отделения консервативной проктологии городской клинической больницы №24, городской клинической больницы №55, проктологического отделения областной больницы г. Липецка.
Основные положения, выносимые на защиту
1. На основании корреляционного и дискриминантного анализов по
казателей иммунного статуса больных неспецифическим язвенным ко
литом и болезнью Крона удалось выделить корреляционную зависимость
между ними, а также найти наиболее значимые величины. Выявлены
показатели иммунного статуса, имеющие существенное значение для
прогнозирования эффективности лечения воспалительных заболеваний
толстой кишки и дифференциальной диагностики.
-
Был выделен Крон-ассоциированный антиген (КАГ), отсутствующий в тканях нормальной кишки, пораженной неспецифическим язвенным колитом и раком. Использование КАГ в качестве маркера показало его наличие в экстрактах тканей толстой кишки больных болезнью Крона в концентрации 140-560 нг/мл, в то время как в других экстрактах тканей КАГ выявлен не был.
-
Включение иммунокорригирующей терапии, по предложенной нами схеме, позволяет расширить арсенал лечебных средств, применяемых для лечения неспецифического язвенного колита и болезни Крона. Было показано положительное противорецидивное действие иммунотерапии.
Материалы работы доложены на XIX Чехословацком конгрессе гастроэнтерологов с международным участием (Карловы Вары, 1984 г.), VII Международном симпозиуме по гемосорбции (Киев, 1986 г.), Всесоюзном симпозиуме "Иммунодефициты и аллергия" с международным участием (Москва, 1989 г.), IV Всесоюзном съезде гастроэнтерологов (Ленинград, 1990 г.), Ill Конгрессе Европейского совета колопроктоло-гов (Берлин, Германия, 1990 г.), Всемирном конгрессе гастроэнтерологов (Сидней, Австралия, 1990 г.), XIII Международном конгрессе университетских хирургов колопроктологов (Грац, Австрия, 1990 г.), Международных симпозиумах по воспалительным заболеваниям толстой кишки (Рим, Италия, 1991 г. и Регенсбург, Германия, 1992 г.), на IX Конгрессе гастроэнтерологов Азиатско-Тихоокеанского региона (Банг-
кок, Таиланд, 1992 г.), на XX научной сессии Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии с участием зарубежных ученых (Москва, 1993 г.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 31 научная работа, одни методические рекомендации, получено 2 авторских свидетельства на изобретение.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 229 страницах машинописного текста. Состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 287 отечественных и зарубежных литературных источников. Диссертация иллюстрирована 37 таблицами и 16 рисунками.
