Введение к работе
Актуальность проблемы
Мочекаменная болезнь (МКБ) остается одной из самых распространённых урологических проблем [Яненко Э.К. и соавт., 2009; Аляев Ю.Г., 2010; Глыбочко П.В. и соавт., 2012]. Современные исследования продемонстрировали, что пациенты с мочекаменной болезнью (МКБ) имеют повышенный риск развития хронической болезни почек (ХБП) [Шилов Е.М. и соавт., 2007; Johri N. et al., 2010; Brener Z.Z. et al., 2011; Rule A.D. et al., 2011]. По данным российского регистра заместительной почечной терапии, МКБ и сопутствующий калькулезный пиелонефрит составляют 4-7% в структуре больных, получающих заместительную почечную терапию [Лопаткин Н.А., 2007; Бикбов Б.Т.,Томилина Н.А., 2009]. При этом даже небольшой камень может оказывать влияние на функцию почек и клиническое течение заболевания [Есилевский Ю.М., 2004; Arakawa T., 2011].
Несмотря на динамичное развитие малоинвазивной хирургии в лечении нефролитиаза, применение данных технологий не исключает травматического воздействия на почечную паренхиму, проявляющегося преходящими расстройствами микроциркуляции с развитием тубулоинтерстициального повреждения и эндотелиальной дисфункции, неизбежно оказывающих влияние на литогенез и почечную функцию [Казаченко А.В., 2009; Глыбочко П.В. и соавт., 2011; Дзеранов Н.К., 2011; Buchholz N.N. et al., 2006].
В этой связи максимально ранняя диагностика почечного повреждения, а также изучение механизмов прогрессирования нефрофиброза с применением более чувствительных и специфичных неинвазивных маркеров при хирургическом лечении МКБ являются одними из важных задач в лечении данной категории пациентов.
Согласно существующим стандартам обследования и лечения больных с МКБ оценка функционального состояния почек проводится на основании критериев, не регистрирующих доазотемические стадии хронической болезни почек (ХБП). Несмотря на широкое использование ультразвукового дуплексного сканирования, данное исследование не является общепринятой методикой оценки функционального состояния почки. Тем не менее, R.Ikee et al., 2005, считают, что индекс резистентности (Ri) может непосредственно отражать как сосудистые, так и тубулоинтерстициальные изменения в почках [Ikee R. et al., 2005].
В настоящее время в литературе широко обсуждается возможность использования легко выделяемых биомаркеров в моче и сыворотке крови для прогнозирования развития и исходов почечного повреждения [Nguyen M.T., 2008; Rosner M.H., 2009; Waanders F. et al., 2010; Ostermann M. et al., 2012]. Большинство медиаторов экспрессируется эпителием канальцевого аппарата почек и в повышенных концентрациях выделяется с мочой на ранних стадиях повреждения данного органа [Козловская Л.В. и соавт., 2004; Mukhin N.A. et al., 2004; Bani-Hani A.H. et al., 2008; Chevalier R.L., 2008; Ariarajah N. et al., 2011]. При этом диагностика изменений почечной паренхимы на ранних стадиях заболевания обеспечивает возможность проведения адекватной нефропротективной терапии на дооперационном этапе и выбор наиболее щадящей стратегии хирургического лечения, определяющей перспективу полноты и качество функциональной реабилитации больного нефролитиазом [Акулин С.М. и соавт., 2010; Canes D. et al., 2009; Hung S.F. et al., 2010; Yoo D.E., 2012].
С этих позиций использование современной инструментальной и лабораторной диагностики с идентификацией эпителиальных факторов, участвующих в структурно-функциональных изменениях почечной паренхимы, определение прогностических критериев прогрессирования ХБП, а также совершенствование нефропротективной стратегии, могут способствовать улучшению результатов хирургического лечения больных МКБ и являются актуальной проблемой как в научном, так и практическом отношении.
Цель исследования
Улучшение результатов лечения больных нефролитиазом путем совершенствования методов функциональной оценки состояния почечной паренхимы на основании новых неинвазивных диагностических и прогностических критериев почечного повреждения и нефрофиброза в периоперационном периоде.
Задачи исследования
-
Определить значимость традиционных методов исследования в диагностике ранних стадий ХБП у больных нефролитиазом.
-
На основании морфологического исследования нефробиоптатов при МКБ изучить особенности ремоделирования почечной паренхимы при различной степени выраженности нефролитиаза, выделив морфологические признаки развития тубулоинтерстициальных изменений (ТИИ) и нефрофиброза при прогрессировании ХБП у больных МКБ.
3. Сопоставить морфометрические характеристики интраоперационных нефробиоптатов с уровнями провоспалительных и профибротических биомаркеров (интерлейкинов 1, 6, 8,12,18, -2МГ, IGF-1, МСР-1, TGF-) и медиаторов эндотелиальной дисфункции (VEGF, NO и ЭТ-1), оценив их диагностическую значимость и возможность использования в качестве неинвазивных маркеров ТИИ и нефрофиброза у больных МКБ.
4. Выделить комплекс наиболее чувствительных диагностических и прогностических критериев острого и хронического почечного повреждения и фиброза в периоперационном периоде, установленных на основании динамической оценки лабораторных, расчетных и допплерографических методов исследований.
5. Оценить степень травматичности различных видов хирургического лечения пациентов МКБ с позиции предложенных критериев ранней диагностики почечного повреждения.
6. Определить на основе принципов математического моделирования факторы риска, позволяющие прогнозировать на дооперационном этапе ускоренное прогрессирование нефрофиброза и ХБП после оперативного лечения больных МКБ.
7. Разработать алгоритм диагностики и прогнозирования процессов почечного повреждения и прогрессирования ХБП у больных нефролитиазом на основании комплекса профилей биомолекулярных маркеров, позволяющих количественно оценить структурно-функциональные изменения почечной паренхимы.
8. Обосновать возможность и оценить нефропротективную эффективность использования прямого ингибитора ренина у больных МКБ в периоперационном периоде.
Научная новизна
Впервые в клинических условиях проведена комплексная оценка структурно-функциональных изменений почечной паренхимы как основы прогрессирования хронической болезни почек у больных нефролитиазом.
Впервые обоснована целесообразность применения в урологической практике понятия «хроническая болезнь почек» у больных нефролитиазом. При этом доказано наличие у большинства больных нефролитиазом ХБП различных стадий, коррелирующей со степенью выраженности нефролитиаза.
Продемонстрирована недостаточная чувствительность отдельных лабораторных и клинических методов оценки функции почек, традиционно применяемых в урологической практике. Обосновано применение расчетных формул и ультразвуковых методов оценки функционального состояния почек.
Впервые проведены параллели между содержанием в сыворотке крови и экскреции с мочой широкого спектра молекулярных медиаторов воспаления, фиброза и эндотелиальной дисфункции, отражающих патологические изменения в тубулоинтерстиции со степенью нарушения функции почек у больных нефролитиазом.
Впервые предложен оригинальный электрохимический способ определения химического состава мочи у больных МКБ при оперативном лечении, защищенный патентом РФ и внедренный в практику работы урологической клиники.
Впервые в клинической практике проведено масштабное исследование с использованием у больных МКБ интраоперационной нефробиопсии. Приоритетными являются данные о соответствии клинико-лабораторных и морфологических показателей тубулоинтерстициальных изменений, полученных на основании корреляционного анализа у больных МКБ при различной степени выраженности нефролитиаза. Обоснована возможность использования изучаемых биомолекулярных маркеров в качестве неинвазивного метода мониторирования процессов нефрофиброза в периоперационном периоде у больных нефролитиазом.
Впервые предложены новые неинвазивные критерии оценки эффективности проводимого хирургического лечения и последующего функционального состояния почечной паренхимы у больных МКБ путем определения диагностических уровней медиаторов острого и хронического почечного повреждения.
Впервые показаны высокая информативность экскреции с мочой IGF-1 и повышенного содержания в сыворотке крови факторов активации и повреждения почечного сосудистого эндотелия (VEGF и NO) как ранних маркеров степени интерстициального воспаления и фиброза. Впервые установлено, что повышение уровней TGF- в моче и содержания VEGF и NO в сыворотке крови является прогностически неблагоприятным признаком, свидетельствующем о высоком риске снижения функции почек у больного МКБ после хирургического лечения.
На основании разработанных критериев впервые обоснована необходимость уменьшения кратности и увеличения продолжительности интервала между отдельными видами оперативных вмешательств, а также определены виды хирургических процедур, обладающих наименьшим повреждающим воздействием на паренхиму почки (ПНЛТ и ДЛТ в виде монотерапии).
Практическая значимость исследования
На основании проведенного исследования определены клинические, морфологические, допплерографические, функциональные, иммунологические критерии почечного повреждения и индикаторы эндотелиальной дисфункции микроциркуляторного русла почки как на дооперационном этапе, так и при различных видах оперативного лечения нефролитиаза и разработан неинвазивный мониторинг почечного повреждения и нефрофиброза.
С целью совершенствования существующих принципов обследования больных МКБ разработаны диагностические профили биомолекулярных маркеров для раннего выявления структурных и функциональных изменений почечной паренхимы у больных на амбулаторном этапе и динамического контроля за больными МКБ в периоперационном периоде.
Оптимизирован алгоритм хирургического лечения больных нефролитиазом. Доказано положительное влияние увеличения продолжительности интервала между повторными сеансами ДЛТ более 3 недель на степень почечного повреждения, а также определены виды оперативных вмешательств, обладающих наименее травматичным воздействием на паренхиму почки (ПНЛТ и ДЛТ в виде монотерапии).
Разработаны и предложены новые прогностические критерии прогрессирования нефрофиброза и снижения функции почек у больных нефролитиазом в послеоперационном периоде. Доказано, что высокие концентрации МСР-1, 2-МГ, TGF- в моче и VEGF в сыворотке крови на дооперационном этапе и через 1-3 месяца после хирургического вмешательства свидетельствуют о прогрессировании ТИИ и нефрофиброза у больных нефролитиазом и могут быть использованы для ранней оценки прогноза заболевания.
Созданы и апробированы математические модели диагностики прогрессирования хронической болезни почек после оперативного лечения нефролитиаза. Показано, что высокой предсказательной ценностью в отношении значения скорости клубочковой фильтрации, определяемой по расчетной формуле MDRD через 1-3 месяца после операции обладают исходные уровни IL-8, IL-12 в моче, ЭТ-1 и VEGF в сыворотке крови, а также возраст пациента.
Описанные структурно-функциональные изменения почечной паренхимы при различной степени выраженности нефролитиаза, а также при использовании различных методов оперативного лечения у больных МКБ имеют фундаментальное значение для расширения представлений о механизмах развития и прогрессирования воспаления и нефрофиброза, а также могут быть использованы как новые дополнительные критерии диагностики и прогнозирования исходов хронической болезни почек.
Обоснована и доказана эффективность нефропротективной стратегии у больных нефролитиазом с применением прямого ингибирования ренина при различных видах оперативного вмешательства.
Основные положения, выносимые на защиту
1. У большинства больных МКБ имеются раличные стадии ХБП, поздняя выявляемость которой обусловлена низкой чувствительностью традиционных маркеров почечной недостаточности.
2. В основе прогрессирования ХБП при МКБ лежит тубулоинтерстициальный фиброз, сопровождающийся увеличением продукции провоспалительных и профиброгенных цитокинов, а также факторов активации и повреждения эндотелия почечного сосудистого русла, играющих ведущую роль в инициации и прогрессировании процессов нефросклероза и последующем снижении функции почек у больных нефролитиазом.
3. При оценке структурно-функциональных изменений почечной паренхимы на различных этапах хирургического лечения нефролитиаза неинвазивными маркерами почечного повреждения и нефрофиброза являются интерлейкины 1, 6, 8,12,18, -2МГ, IGF-1, МСР-1, TGF- и медиаторы эндотелиальной дисфункции (VEGF, NO и ЭТ-1), имеющие достоверную корреляционную связь с морфометрическими проявлениями атрофии и склероза канальцев, размерами клубочков и степенью лимфогистиоцитарной инфильтрации.
4. Существующие в настоящее время методы хирургического лечения нефролитиаза приводят к дополнительному повреждению почечной паренхимы различной степени выраженности. Наименьшим повреждающим воздействием на паренхиму почки из описанных хирургических методов обладают дистанционная литотрипсия и перкутанная нефролитотрипсия в виде монотерапии.
5. Диагностические уровни неинвазивных медиаторов воспаления и нефрофиброза в моче и сыворотке крови могут быть использованы в качестве прогностических критериев для оценки структурно-функционального ремоделирования почечной паренхимы и прогрессирования ХБП после хирургического лечения больных МКБ.
6. Включение прямого ингибитора ренина алискирена в дозе 150 мг в сутки в течение не менее одного месяца в комплекс лечения больных МКБ в периоперационном периоде способствует более раннему восстановлению и улучшению функциональной способности почек через 1-3 месяца после хирургического лечения.
Апробация работы
Материалы исследования доложены и обсуждены на Российской конференции с международным участием «Фундаментальные исследования в уронефрологии» (Саратов, 2009); пленуме Правления Российского общества урологов (Краснодар, 2010); Всероссийском общественном форуме «Здоровье нации – наше общее дело!», посвященном Всемирному дню почки (Саратов, 10 2010); V Всероссийской научно – практической конференции «Актуальные проблемы онкоурологии. Заболевания предстательной железы. Новые технологии в урологии». (Абзаково, 2011); Российской научной конференции с международным участием «Мочекаменная болезнь: фундаментальные исследования, инновации в диагностике и лечении» (Саратов, 2011); на заседании Саратовского областного научного общества урологов (Саратов, 2011); XII съезде РОУ (Москва, 2012); на совместной расширенной научной конференции кафедры урологии совместно с НИИ фундаментальной и клинической уронефрологии СГМУ, центральной научно-исследовательской лабораторией СГМУ, кафедрой патофизиологии, кафедрой хирургии детского возраста (Саратов, 2012).
Результаты научного исследования внедрены в практику работы клиники урологии клинической больницы им. С.Р. Миротворцева СГМУ, урологического, нефрологического отделений Областной клинической больницы г.Саратова, урологического отделения МУЗ ГКБ №8 г.Саратова.
Результаты исследований используются при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедрах урологии, клинической лабораторной диагностики у студентов 4-5-х курсов педиатрического, лечебного, медико-профилактического факультетов, на методических циклах усовершенствования врачей по специальности «урология» ФПК и ППС ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России.
По теме диссертации опубликованы 63 печатные работы, в которых изложены основные положения диссертации, в том числе 15 статей в журналах, входящих в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ; получен 1 патент на изобретение № 2403572 РФ «Способ определения солевого состава конкремента при мочекаменной болезни» от 13.11.2008.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ
