Введение к работе
Актуальность исследования. По данным ВОЗ (2000) 8-12% семейных пар в мире в течение репродуктивной жизни сталкиваются с проблемой бесплодия, обусловленной примерно в половине случаев мужским фактором. В последние годы, благодаря бурному развитию андрологии, выяснены этиология, патогенез, разработаны эффективные методы лечения многих заболеваний и патологических состояний, приводящих к мужскому бесплодию. Однако в 30% наблюдений причина снижения показателей эякулята остается неизвестной (идиопатическое бесплодие).
Одним из факторов, отрицательно влияющих на параметры спермограммы, возможно, является ожирение. Установлено, что 1,7 млрд. человек в мире страдают избыточной массой тела, значительную часть которых составляют мужчины репродуктивного возраста (WHO, 2004). До настоящего времени отсутствует единый взгляд о влиянии ожирения на показатели спермограммы. Патогенетически ожирение может оказывать негативное влияние на гормональный баланс, способствуя снижению уровня тестостерона и повышению уровня эстрадиола, нарушению их соотношения за счет периферической ароматизации тестостерона в жировой клетчатке. В настоящее время существует группа лекарственных препаратов, с помощью которых возможна целенаправленная и сбалансированная коррекция гормональных нарушений (Pavlovich C.P. et al. 2001).
Наиболее часто применяются лекарственные средства из группы антиэстрогенов (кломифена цитрат, тамоксифен), которые блокируют цитоплазматические рецепторы эстрогенов в гипоталамусе, в ответ на это повышается выработка гонадотропин-рилизинг гормонов, лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов, приводящая к стимуляции сперматогенеза (O’Donovan P. еt al. 1993).
Схожим механизмом действия обладают ингибиторы ароматазы, которые способствуют превращению тестостерона в эстрадиол в периферических тканях (головной мозг, печень, жировая ткань и др.). Данные об эффективности этих лекарственных средств при лечении идиопатического мужского бесплодия противоречивы. Возможно, различные результаты этих исследовательских работ связаны с включением пациентов без учета их веса, роста, индекса массы тела.
Таким образом, в настоящее время нет четких статистических данных, демонстрирующих связь избыточной массы тела и бесплодия у мужчин. Отсутствуют данные о характере нарушений, лежащих в основе патогенеза бесплодия у мужчин с ожирением, не разработаны алгоритмы диагностики и лечения бесплодия у данной категории мужчин. Все вышеизложенные факторы подчеркивают актуальность и диктуют необходимость проведения дальнейших исследований в этой области.
Цель исследования
Улучшение результатов лечения мужчин с идиопатическим бесплодием и ожирением.
Задачи исследования
1. Изучить распространенность избыточного веса и ожирения среди бесплодных мужчин.
2. Определить характер нарушений, лежащих в основе патогенеза бесплодия у мужчин с ожирением.
3. Оценить роль полиморфных маркеров гена ароматазы (CYP19A1) в развитии бесплодия у мужчин с ожирением.
4. Установить эффективность ингибиторов ароматазы и антиэстрогенов и их влияние на показатели эякулята и уровень половых гормонов у мужчин с бесплодием.
5. Определить факторы, влияющие на эффективность ингибиторов ароматазы в лечении идиопатического бесплодия у мужчин с ожирением.
Научная новизна исследования
Изучена распространенность избыточного веса и ожирения среди бесплодных мужчин. Впервые у мужчин с идиопатическим бесплодием и ожирением выявлены генетические особенности гормональных изменений и показателей эякулята при сравнении их с бесплодными мужчинами с нормальным индексом массы тела. В результате анализа результатов проведенной лекарственной терапии впервые найден оптимальный алгоритм лечения идиопатического бесплодия у мужчин с ожирением и выявлены предикторы эффективности различной лекарственной терапии.
Практическая значимость работы
Проведенное исследование обосновало необходимость применения в диагностике бесплодия у мужчин с ожирением оценки гормонального статуса, особенно, тестостерона, эстрадиола, ФСГ и ЛГ. Кроме того, доказана необходимость применения в диагностике бесплодия у мужчин с ожирением полиморфных маркеров гена ароматазы CYP19A1. Установлено, что применение ингибиторов ароматазы и антиэстрогенов при лечении идиопатического бесплодия у мужчин с ожирением достоверно улучшает показатели сперматогенеза. Полученные результаты позволили разработать алгоритм лечения идиопатического бесплодия у мужчин с ожирением, улучшивший показатели фертильности.
Положения, выносимые на защиту
-
Распространенность избыточного веса и ожирения у мужчин с бесплодием составляет 36,8 и 16,6% соответственно.
-
У мужчин с идиопатическим бесплодием и ожирением установлены достоверно более низкие концентрация и количество подвижных форм сперматозоидов, чем у больных с нормальным ИМТ. Показатели ИМТ имеют обратную корреляционную связь с уровнем общего тестостерона, ЛГ, ФСГ и прямую корреляционную связь – с концентрацией эстрадиола в сыворотке крови.
-
Выраженность патозооспермии у бесплодных мужчин с ожирением зависит от полиморфизмов rs2414096 и rs749292 гена ароматазы CYP19A1. При наличии генотипа АА полиморфизма rs2414096 гена ароматазы CYP19A1 отмечаются более низкие показатели концентрации, количества подвижных и морфологически нормальных форм сперматозоидов, чем у мужчин с генотипом GG. При наличии генотипа АА полиморфизма rs749292 гена ароматазы CYP19A1 концентрация и количество морфологически нормальных форм сперматозоидов у бесплодных мужчин с ожирением достоверно ниже, чем при генотипе GG.
-
Эффективность ингибитора ароматазы анастрозола и антиэстрогена тамоксифена у бесплодных мужчин зависит от ИМТ. При этом эффективность ингибитора ароматазы анастрозола у бесплодных мужчин с ожирением достоверно выше, чем при применении антиэстрогена тамоксифена за счет более выраженного влияния на гормональный статус.
-
Эффективность ингибитора ароматазы анастрозола в лечении бесплодных мужчин с ожирением зависит от соотношения концентрации эстрадиола к концентрации ФСГ. При соотношении эстрадиол/ФСГ53 (пмоль/л к мЕд/мл) эффективность ингибитора ароматазы анастрозола у данной категории больных достоверно выше, чем при более низких его значениях.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы урологического отделения ГБУЗ «Городская клиническая больница №1 имени Н.И. Пирогова» ДЗ г. Москвы, отделения ЭКО ГБУЗ «Родильный дом №17» ДЗ г.Москвы.
Апробация работы
Основные результаты работы доложены и обсуждены на ХI Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2010), конкурсе молодых ученых Московского общества урологов (Москва, 2011).
Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры урологии ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития России и сотрудников урологических отделений городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова г. Москвы 26 апреля 2012 г., протокол №24/2012.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 4 – в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.
Личное участие автора
Автором лично проведена работа по клиническому и инструментальному обследованию тематических больных, анализу клинико-лабораторных и инструментальных исследований; статистическая обработка полученных данных и анализ результатов исследований.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
