Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления о хирургическом лечении метастатического рака почки и прогнозировании его результатов (обзор литературы) 11
1.1. Эпидемиология метастатического рака почки и современное представление о методах его лечения 11
1.2. Современные аспекты прогнозирования течения метастатического рака поч ки 22
1.2.1 .Клинико-лабораторные факторы прогнозирования 22
1.2.2.Патоморфологические факторы прогнозирования 26
1.2.3.Молекулярно-генетические факторы прогнозирования 28
1.3. Иммуногистохимические маркеры прогнозирования метастатического почечно-клеточного рака 31
Глава 2. Общая характеристика клинических наблюдений и методы обследования Больных 34
2.1. Характеристика клинических наблюдений 34
2.2. Методы обследования больных 44
2.3. Методы статистической обработки результатов 48
Глава 3. Результаты хирургического лечения больных метастатическим почечно-клеточным раком 50
3.1. Анализ ранних послеоперационных результатов лечения больных метастатическим раком почки в зависимости от объема проведенного хирургического вмешательства 51
3.2. Отдаленные результаты хирургического лечения больных метастатическим почечно-клеточным раком 52
3.3. Прогностическая значимость результатов патоморфологических исследований 55
3.4. Прогностическая значимость клинико-лабораторных показателей 58
Глава 4. Использование иммуногистохимических маркеров, как факторов прогнозирования выживаемости больных метастатическим почечно- клеточным раком 64
4.1. Прогностическая значимость экспрессии ki-67 64
4.2. Прогностическая значимость экспрессии vimentin 70
Глава 5. Хирургическая тактика при лечении больных метастатическим почечно-клеточным раком 78
Заключение 82
Выводы 87
Практические рекомендации 88
Список литературы 89
- Эпидемиология метастатического рака почки и современное представление о методах его лечения
- Анализ ранних послеоперационных результатов лечения больных метастатическим раком почки в зависимости от объема проведенного хирургического вмешательства
- Прогностическая значимость клинико-лабораторных показателей
- Прогностическая значимость экспрессии vimentin
Введение к работе
Актуальность темы. Рак почки является одним из наиболее распространенных онкоурологических заболеваний [Матвеев Б.П., 2011; Gupta K. et al., 2008]. Ежегодно в мире выявляется более 200 тысяч новых случаев опухолей почки, среди которых местно-распространенный и метастатический рак выявляется в 15-20% случаев [Ferlay J. et al., 2010]. Несмотря на большое количество больных метастатическим раком почки, в эпидемиологических исследованиях им уделяется мало внимания. Немногочисленные данные о частоте встречаемости метастатического рака почки в странах Европы и США разнятся от 1500 до 8600 новых случаев в год [Brown M. et al., 2001; Ries L. et al., 2004].
В доступной литературе встречаются единичные публикации об эпидемиологии метастатического рака почки в Российской федерации. По данным В.Б. Матвеева и соавт. (2011) в период наблюдения и лечения пациентов с раком почки с 1981- 2004 гг. доля этой группы больных составила 33,5%.
Социальная значимость метастатического почечно-клеточного рака обусловлена высоким уровнем смертности и значительными экономическими затратами на диагностику и лечение этих пациентов. У 25-30% больных раком почки при первичном обращении выявляют отдаленные метастазы, а у 20% пациентов после хирургического лечения локализованного и местно-распространенного рака почки развиваются рецидивы и отдаленные метастазы [Athar U. et al., 2008]. Медиана выживаемости больных метастатическим раком почки редко превышает 12 месяцев, а 5-летняя выживаемость составляет не более 5-10% [Childs R. et al., 2000; Motzer R. et al., 2000; Linehan W. et al., 2004; Gupta K. et al., 2008].
Лечение метастатических новообразований почки является крайне трудной задачей и, как правило, включает нефрэктомию с последующей системной терапией [Давыдов М. И., 2002; Аляев Ю.Г. и соавт., 2005; Комяков Б.К., 2010]. В настоящее время нет четких критериев отбора пациентов на полное циторедуктивное вмешательство. Однако большинство авторов признает, что полное циторедуктивое хирургическое лечение позволяет увеличить продолжительность жизни этой группы больных [Аляев Ю.Г., 2005; Alves A. et al., 2003]. Целесообразность выполнения метастазэктомии до сих пор дискутабельна, а решение вопроса о ее выполнении в каждом случае индивидуально.
Важную роль при выборе тактики лечения метастатического рака почки играют факторы прогноза [Матвеев Б.П., 2011; Motzer R. et al., 2004]. В настоящее время известно большое число прогностических маркеров включающих в себя как клинико-лабораторные показатели, так и патоморфологические, молекулярно-биологические [Пасечник Д.Г., 2001; Sun M. et al., 2011]. Однако большинство работ посвящено изучению данных факторов при локализованном раке почки и для определения показаний к проведению таргетной терапии. Выделение специфических маркеров для определения хирургической тактики лечения метастатического почечно-клеточного рака в России не проводилось.
Таким образом, высокая частота заболеваемости раком почки, низкая эффективность стандартной противоопухолевой терапии, большое количество рецидивов и высокий метастатический потенциал рака почки определяют актуальность проблемы и обосновывают необходимость совершенствования существующих методов лечения данной группы больных. Большое количество послеоперационных осложнений и неоднозначность в определении хирургической тактики при различной локализации метастазов говорят о необходимости выделения прогностических маркеров для этой группы больных.
Цель исследования. Повышение эффективности лечения больных с метастатическим почечно-клеточным раком почки за счет индивидуализации хирургической тактики и определения прогностических факторов.
Задачи.
-
Оценить выживаемость больных метастатическим почечно-клеточным раком в зависимости от объема хирургического лечения.
-
Определить наиболее значимые клинико-лабораторные и патоморфологические факторы прогноза у пациентов метастатическим почечно-клеточным раком.
-
Установить прогностическое значение иммуногистохимических маркеров ki-67 и vimentin при метастатическом почечно-клеточном раке при определении объема хирургического лечения.
-
Разработать алгоритм хирургического лечения пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком почки на основе комплексной оценки клинико-лабораторных показателей.
Научная новизна. Получены новые данные на основе сравнительной оценки выживаемости больных с метастатическим раком почки после хирургического лечения с учетом прогностических факторов.
Определено значение клинико-лабораторных показателей и иммуногистохимических маркеров ki-67 и vimentin для прогнозирования прогрессирования онкологического процесса.
Впервые выделены прогностические маркеры, позволившие обосновать целесообразность метастазэктомии у больных с метастатическим почечно-клеточным раком.
Разработан оптимальный алгоритм хирургической тактики при лечении больных с метастатическим раком почки.
Практическая значимость. Определена оптимальная тактика хирургического лечения больных метастатическим почечно-клеточным раком в зависимости от количества, распространенности, локализации метастазов и иммуногистохимических факторов прогноза ki-67 и vimentin, позволяющая прогнозировать выживаемость пациентов, прооперированных по поводу метастатического почечно-клеточного рака.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Выживаемость больных метастатическим почечно-клеточным раком зависит от объема операций, а также от клинических, патоморфологических и иммуногистохимических показателей целостного макроорганизма.
-
Классические клинико-лабораторные и патоморфологические показатели могут использоваться в качестве прогностических факторов у больных метастатическим почечно-клеточным раком только в совокупности, поскольку в отдельности они имеют незначительную прогностическую значимость.
-
Иммуногистохимические маркеры ki-67 и vimentin являются независимыми факторами прогноза у больных метастатическим почечно-клеточным раком. Их высокая экспрессия коррелирует с неблагоприятным прогнозом.
Личный вклад автора. Личное участие автора в получении результатов осуществлялось на всех этапах работы. Автором собраны и обобщены данные специальной литературы. Автор лично участвовал в ведении и хирургическом лечении пациентов с метастатическим раком почки, проводил сбор клинических, лабораторно-инструментальных данных, осуществлял оценку экспрессии иммуногистохимических маркеров ki-67 и vimentin в образцах опухоли, проводил статистическую обработка и анализ полученных данных.
Внедрение результатов в практику. Результаты исследования внедрены в процесс преподавания урологии в учебных программах лечебного факультета и при подготовке клинических ординаторов, на кафедре госпитальной хирургии с курсом урологии Санкт-Петербургского государственного университета, при усовершенствовании врачей-урологов по программе факультета последипломного образования на кафедре урологии Северо-Западного государственного медицинского университета имени И.И. Мечникова. Разработанные материалы внедрены в работу СПб ГУЗ Покровская больница, СПБ ГКОД.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на расширенном заседании кафедры госпитальной хирургии с курсом урологии Санкт-Петербургского государственного университета (СПб, 2012), материалы были представлены на XII съезде Российского общества урологов Москва, 2012), V-й межрегиональной научно-практической конференции: доброкачественные новообразования и инфекции в урологии и гинекологии (СПб, 2011), научно-практической конференции «Современные технологии в диагностике и лечении урологических заболеваний» (СПб, 2009), всероссийском форуме «Пироговская хирургическая неделя» (СПб, 2010) .
Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 3 в центральных периодических изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 19 рисунками, и содержит 25 таблиц. Указатель литературы включает 82 работы отечественных и 180 – зарубежных авторов.
Эпидемиология метастатического рака почки и современное представление о методах его лечения
Рак почки является одним из самых распространенных онкоурологических заболеваний во всем мире [44, 62, 120, 121]. В среднем, в Европейских странах, заболеваемость раком почки составляет 15,8 у мужчин и 7,1 у женщин на 100 000 населения. Наиболее высокие показатели отмечаются в Чехии, Латвии, Литве, Эстонии и Исландии [152, 175]. Стандартизированный показатель заболеваемости почечно-клеточным раком в этих странах достигает 22,8 на 100 тысяч населения. По данным статистики в России ежегодно выявляются более 18 тысяч новых пациентов с опухолями почек [17, 35]. На 2009 год стандартизированный показатель заболеваемости почечно-клеточным раком составил 12,9 на 100 000 населения [2, 17]. Как в России, так и во всем мире, в последнее десятилетие отмечается стойкий рост заболеваемости почечно-клеточным раком. В сравнении с показателями десятилетней давности количество больных увеличилось в целом на 46,2%, ежегодный прирост составляет 3-4,4% [2, 17].
Социальная значимость этого заболевания обусловлена не только высокой распространенностью, но и высокой смертностью. В 2008 году в мире зафиксировано более 116 тысяч летальных исходов вследствие прогрессирования рака почки [97, 120, 121]. Стоит отметить, что смертность у мужчин почти в два раза выше, чем у женщин. Это объяснимо тем, что опухоли почки чаще встречаются у мужчин, примерно в отношении 4:1. За последние десять лет самые высокие показатели смертности вследствие прогрессирования онкологического процесса зафиксированы в Чехии [175]. В России на 2009 год от злокачественных заболеваний почки умерло более 8 тысяч человек, средний показатель смертности составил 6,05%. Стандартизованный показатель смертности от рака почки в период 1999-2009 годов в России у мужчин увеличился на 14,1%, у женщин на 6% [17, 35].
Несмотря на успехи в методах диагностики, улучшении инструментальных технологий, увеличения количества инцидентально обнаруженных опухолей почки в ходе обследования по поводу других заболеваний у 20-30% пациентов выявляется метастатический рак почки [12, 15, 38, 45, 137, 138, 166, 194, 239]. Пятилетняя выживаемость этой группы пациентов, как правило, не превышает 5-10%, а медиана выживаемости составляет менее 12 месяцев [76, 89, 106, 137, 177, 196].
Несмотря на большое количество больных диссеминированным раком почки, в эпидемиологических исследованиях им уделяется мало внимания. Немногочисленные данные о частоте встречаемости метастатического рака почки в странах Европы и США разнятся от 1500 до 8600 новых случаев в стране в год [100, 137, 224].
В доступной литературе встречаются единичные публикации об эпидемиологии диссеминированного рака почки в Российской федерации. По данным В.Б. Матвеева и соавт. (2011) в период наблюдения и лечения пациентов с раком почки с 1981- 2004 гг. доля этой группы больных составила 33,5% [42, 51].
В Санкт-Петербурге ежегодно регистрируется более 500 больных с впервые выявленным метастатическим раком почки. Из них на оперативное лечение в онкологические стационары направляются только 15% пациентов, которым преимущественно выполняется циторедуктивная нефрэктомия. Менее чем 3% больных в специализированных стационарах города производится метастазэктомия. Удаление отдаленных метастазов преимущественно выполняется по неотложным показаниям вследствие развития угрожающих жизни состояний или при наличии солитарного метастаза по элективным показаниям. Социальная значимость обусловлена также высокими экономическими затратами на диагностику, лечение и динамическое наблюдение за этой группой пациентов. В США ежегодно тратится более 400 млн долларов на диагностику и лечение больных с метастатическим раком почки [84, 146]. Примерно 85% средств расходуется на стационарное лечение, средние затраты на одного пациента составляют примерно 22400 долларов в год [84, 246]. Помимо высоких экономических затрат, важным социально значимым составляющим является низкое качество жизни этих пациентов (включая физический комфорт, переносимость терапии, выраженность симптомов основного заболевания; психологическое влияние; социальный комфорт, межличностные отношения). Это подтверждается многочисленными исследованиями. Так M.S. Litwin et al. в своем наблюдении, посвященном изучению качества жизни пациентов с мПКР, которым проводилась иммунотерапия, указывает, что их уровень качества жизни ниже, чем у больных с инфарктом миокарда, сахарным диабетом, гипертензией, в особенности по критериям физической и социальной адаптации [178]. Учитывая тот факт, что большинство пациентов с диссеминированным раком почки проживают менее года, то в совокупности косвенные экономические потери становятся значительно выше [100]. Качество жизни, объем и тактика лечения пациентов с мПКР зависят от степени распространенности ракового процесса.
Рак почки имеет колоссальный метастатический потенциал. Наиболее частыми очагами метастазирования являются легкие-50-60%, кости- 30-40%, печень- 30-40% и головной мозг- 5% [9, 11, 60, 71, 104, 129, 194, 198, 216, 219]. Солитарные метастазы рака почки в разных органах выявляют примерно у 2-4% пациентов [42, 112, 116, 184, 227]. Пациенты с метастазами рака почки в легкие, как правило, не предъявляют жалоб, особенно при солитарных и единичных метастазах. Такие симптомы как кашель, кровохарканье, диспноэ, рецидивирующая легочная инфекция, боли в грудной клетке определяются только у 11-28% из них [8, 18, 41, 104, 129, 206, 230]. В редких случаях метастатическое поражение легких может сопровождаться плевральным выпотом, что приводит к развитию специфических симптомов и снижению качества жизни пациентов [165, 206, 230].
Вторым по распространенности местом метастазирования рака почки считаются кости [4, 11, 143, 194]. Наиболее частым расположением костных метастазов является позвоночник, кости таза, ребра и проксимальные отделы трубчатых костей [42, 235, 261]. Преимущественно метастазы носят остеолитический характер. Пациенты с костным поражением могут предъявлять жалобы на боли. Чаще всего симптомами вследствие метастатического поражения костного скелета, являются болевой синдром и развитие патологических переломов [69, 160, 203]. Задачами хирургического лечения костных метастазов являются повышение выживаемости пациентов, профилактика появления патологических переломов, контроль болевого синдрома, уменьшение неврологической симптоматики при спинальных нарушениях и сохранение удовлетворительного качества жизни [75, 115, 153, 155]. Изолированное поражение других органов и систем встречается значительно реже.
Лечение пациентов с мПКР представляет собой сложную, комплексную задачу, решение которой зависит от множества факторов, таких как, соматическое состояние больного, характер и локализация метастазов и их количество, наличие осложнений, симптомов заболевания и другое [57, 87, 95, 96, 123, 135, 147, 171, 210, 211, 233, 236, 252, 253]. Учитывая эти обстоятельства, выбор объема и тактики лечения больного метастатическим раком почки зачастую индивидуален и часто направлен не столько на увеличение продолжительности жизни, сколько на улучшение качества жизни пациента [22, 34, 39].
Традиционно считается, что рак почки нечувствителен к радио- терапии. Однако разные авторы отмечают эффективность радиотерапии в купировании болевого синдрома, связанного с метастатическим поражением головного и спинного мозга, костного скелета. По данным E.G. Halperin et al. (1983) при наличии симптомных метастазов в костях радиотерапия позволяет купировать симптоматику у 67-77% больных [139, 208]. В исследованиях О.А. Brinkmann et al. (1999) отмечается, что комбинация радиотерапии с химио-иммунотерапией может приводить к синергическому противоопухолевому эффекту в лечении костных метастазов и локальных рецидивов [99]. Таким образом можно говорить о возможности использования лучевой терапии для лечения поздних осложнений, развившихся вследствии метастатического поражения.
Развитие фармакологической отрасли, внедрение новых таргетных препаратов на сегодняшний день не приносило ожидаемых результатов. Известно также большое количество химиотерапевтических препаратов и режимов для лечении мПКР, однако ни один из них не подтвердил свою эффективность. В большинстве случаев объективный ответ на терапию различными химиотерапевтическими препаратами составляет 6-15% [3, 20, 40, 55, 70]. R.J. Amato et al. (2000) исследовали 72 цитостатических препарата в различных химиотерапевтических режимах в лечении 3502 больных раком почки. Объективный ответ на терапию был получен лишь у 5,5% из них [88]. Подобные данные получены в серии исследований и других авторов [257, 258].
Анализ ранних послеоперационных результатов лечения больных метастатическим раком почки в зависимости от объема проведенного хирургического вмешательства
При ретроспективном анализе медицинской документации были проанализированные ближайшие результаты хирургического лечения всех пациентов. Было выявлено, что в первой группе больных, перенесших циторедуктивную нефрэктомию с полной метастазэктомией, ранние послеоперационные осложнения имели место у 2 (3,3%) оперированных пациентов. У 1 (1,65%) больного отмечалось послеоперационное кровотечение, которое потребовало повторного хирургического вмешательства. В 1 (1,65%) случае наблюдались гнойно-септические осложнения. Интраоперационной и ранней послеоперационной летальности зарегистрировано не было.
Во второй группе пациентов, перенесших циторедуктивную нефрэктомию с последующей частичной метастазэктомией, ранние послеоперационные осложнения зарегистрированы у 7 (16,1 %) пациентов. У 3 (6,9%) больных отмечалось послеоперационное кровотечение, которое потребовало повторного хирургического вмешательства. Один пациент (2,3%) был повторно оперирован в связи со спаечной тонкокишечной непроходимостью, еще у 3 (6,9%) оперированных пациентов развился гемоторакс после метастазэктомии из легких. Ранняя послеоперационная летальность составила 4.6% (2 случая) вследствие развившихся тромбоэмболических осложнений. Ближайшие результаты лечения третей группы больных были сопоставимы с результатами полученными после лечения второй группы пациентов.
Таким образом, немногочисленные ранние послеоперационные осложнения не могли существенно повлиять на отдаленные результаты, качество жизни пациентов в целом и выживаемость.
Полученные результаты общей выживаемости пациентов с метастатическим раком почки представлена на рисунке 1. В течение первого года летальность достигла 46.3%. Через три года после операции летальность составила 79,4%. Пятилетняя выживаемость не превышала 11.0%.
С целью уточнения причин высокой летальности проведена оценка выживаемости больных в зависимости от объема проведенного оперативного пособия. Сравнительная оценка выживаемости больных трех групп представлена на рисунке 2.
Выживаемость больных после циторедуктивной нефрэктомии с последующей полной метастазэктомией была достоверно выше, нежели в других группах (р 0,05). В тоже время, представленные на диаграмме данные свидетельствуют, что выживаемость больных после циторедуктивной нефрэктомии с последующей частичной метастазэктомией имеет тенденцию к лучшим отдаленным результатам, чем после нефрэктомии без удаления метастатических очагов. Через 5 лет после операции специфическая выживаемость в первой группе составила 42,3%. Во второй группе пятилетняя выживаемость составила 12%. В третьей группе пятилетняя выживаемость не превышала 4%. Однако после статистической обработки материала достоверных различий в выживаемости между второй и третьей группами получено не было (р 0,05), что позволило их объединить и в дальнейшем сравнивать результаты лечения больных, которым после нефрэктомии выполнялось полное хирургическое удаление отдаленных метастазов (I группа) с больными, которым после нефрэктомии удаление метастазов не производилось или выполнялось неполное удаление метастатических очагов (И группа).
Анализ кумулятивной выживаемости показал, что как в первой, так и во второй группах летальность была неравномерной и преобладала в течение первых двух лет наблюдений (рис.3).
Учитывая большой процент умерших пациентов в течение первых месяцев после операции в каждой группе нами проанализированы другие факторы, которые могли повлиять на неблагоприятный исход лечения.
В первую очередь проанализированы результаты хирургического лечения в зависимости от локализации отдаленных метастазов (таблица 17).
Отмечено, что при солитарных и единичных метастазах в легкие выживаемость оказалась несколько выше, чем при других локализациях. Однако, несмотря на полученные результаты, анализ кумулятивной выживаемости доказывает необходимость выделения других прогностических маркеров.
У всех оперированных больных онкологический процесс был подтвержден гистологически: светло-клеточный почечно-клеточный рак верифицирован у 184 больных (94,4%), папиллярный почечно-клеточный рак выявлен у 6 пациентов (2,9%), хромофобный у 5 больных (2,7%). Преобладали пациенты с низкодифференцированным раком. Больных с высокодифференцированным раком почки в исследуемой группе зарегистрировано не было (табл. 20). Прогностическая значимость каждого из этих критериев оценивалась отдельно.
Статистический анализ показал, что на результаты хирургического лечения больных метастатическим раком почки влияют степень дифференцировки опухоли и вовлеченность в патологический процесс регионарных лимфатических узлов (рис. 4).
Прогностическая значимость клинико-лабораторных показателей
По стандартным лабораторным показателям, группы пациентов, которым проводилась нефрэктомия с полным удалением метастазов и группа пациентов, которым проводилась циторедуктивная нефрэктомия с частичной метастазэктомией или без нее, однородны. Результаты стандартных отклонений клинико-лабораторных показателей у этих групп больных представлены в таблице 19.
Клинические симптомы были выявлены у 95 пациентов (табл. 20). Большая часть жалоб была связана с наличием болевого синдрома как следствие наличия костных метастазов. Еще у 44 (22,5%) больных множественные метастазы в легкие послужили развитию плеврального выпота, что привело к выраженной одышке. У большинства больных проявлялись одновременно несколько симптомов заболевания.
Общая оценка состояния здоровья проводилась при использовании шкалы Карновского (табл. 21). Согласно представленным в таблице данным большинство оперированных больных отмечали незначительное снижение трудовой активности вследствие умеренной выраженности проявлений заболевания.
Для оценки значимости исследуемых клинико-лабораторных показателей для каждой группы пациентов в отдельности на первом этапе проведен параметрический корреляционный анализ. Для статистического анализа рассчитывался показатель а. Если его значение для исследуемого маркера укладывается в принятый диапазон, то можно говорить об отсутствии достоверной значимости данного критерия на выживаемость. В том случае, если сумма значений выходила за верхнюю контрольную границу говорилось о достоверной значимости критерия в сторону большей выживаемости. Показатели суммы нормированных значений, которых выходили за нижнюю контрольную границу говорили о достоверной значимости критерия в сторону меньшей выживаемости.
Результаты проведенного анализа представлены в таблицах 22 и 23. как гемоглобин, билирубин, общий белок, СОЭ, уровень Na, индекс Карновского, поражение регионарных лимфатических узлов коррелируют с выживаемостью больных после нефрэктомии с метастазэктомией. Что говорит о том, что в совокупности при значении этих показателей выходящие за пределы референсных значений они могут использоваться как прогностические маркеры. Однако, по данным множественного регрессионного анализа, проведенного для определения возможности индивидуального использования какого-либо критерия, для прогнозирования выживаемости, показал, что ни один из них не несет прогностического значения, и не может использоваться для определения хирургической тактики (R2=0,399p 0,057). Таблица 23
Критерии, имеющие прогностическое значение при циторедуктивной нефрэктомии без метастазэктомии Показатели НЬ Ег N(поражениел.у.) SOE Na S cancer Karaofsk У ВыживаемостьпослеНЭсполнойМЭ
Результаты показали, что в динамическом наблюдении за этой группой больных прогностическое значение могут иметь несколько другие показатели, такие как уровень гемоглобина, эритроцитов, СОЭ, уровень Na, площадь опухоли и индекс по шкале Карновского, наличие пораженных регионарных лимфатических узлов. Однако, как и в предыдущем случае, по данным множественного регрессионного анализа, проведенного для определения возможности индивидуального использования какого-либо критерия, для прогнозирования выживаемости, показал, что ни один из них не несет прогностического значения, и не может использоваться для определения хирургической тактики (R2=0,293p 0,063).
Представленные результаты свидетельствуют о целесообразности расширенного оперативного лечения больных метастатическим почечно-клеточным раком. Однако углубленный анализ показал, что, несмотря на имеющиеся лучшие результаты выживаемости больных перенесших полную метастазэктомию по сравнению с пациентами после циторедуктивной нефрэктомии, более чем 30% пациентов умирает в течение первых 6 месяцев независимо от объема оперативного пособия. Вышесказанное говорит о необходимости выделения прогностических критериев, на основании которых можно дифференцированно отбирать пациентов для расширенного оперативного лечения. Данные полученные при проведении оценки независимого значения клинико-лабораторных и патоморфологических факторов на результаты хирургического лечения пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком, говорят о том, что имеющиеся стандартные клинико-лабораторные показатели не могут изолированно использоваться для прогнозирования хирургического лечения больных диссеминированным почечно-клеточным раком. Поиск новых путей решения данной проблемы привел к изучения иммуногистохимических маркеров ki-67 и vimentin.
Прогностическая значимость экспрессии vimentin
При изучении риска присутствия отдаленных метастазов, установлено. что при наличии положительной экспрессии vimentin риск увеличивается в 4,6 раза (ОШ=4,655 ДИ 1,636-13,244 Х2=7,350 р=0,007). Положительная экспрессия vimentin достоверно ассоциировалась с наличием множественных отдаленных метастазов (х2=7,931 р=0,004), при этом риск их наличия увеличивался в 4,8 раза(ОШ=4,8 ДИ 1,539-14,973 Х2=6,583 р=0,01); vimentin положительная реакция не была характерна при единичных и солитарных метастазах (х"=0,059 р=0,806).
На рисунке 13 представлен микропрепарат почечно-клеточного рака окрашенный для выявления маркера vimentin. Слева определяется негативная экспрессия, при котором не происходит специфического окрашивания цитоплазмы в исследуемом ареале. Справа представлена микроскопическая картина, где экспрессия vimentin положительная, т.е. отмечается выраженное специфическое окрашивание цитоплазмы (коричневое).
При сравнении групп пациентов с разным уровнем экспрессии vimentin по основным клинико-лабораторным показателям установлено, что группы однородны, достоверных отличий по сравниваемым критериям не было (р 0.058) (табл. 25).
При сравнении кумулятивной выживаемости пациентов в зависимости от наличия экспрессии vimentin у пациентов после нефрэктомии с полным удалением метастазов отмечены достоверные различия (log-rank test р=0,0001) (рис.14). У больных, перенесших нефрэктомию с неполным удалением метастазов и/или больных только после нефрэктомии. при данных уровнях экспрессии маркера, выживаемость также достоверно отличалась (log-rank test р=0,0001). (рис.15). (метод Kaplan-Meier, log-rank test pe0,0001)
. Кумулятивная выживаемость больных после нефрэктомии с неполной/без метастазэктомии в зависимости от экспрессии vimentin.
В группе пациентов, которым проводилась нефрэктомия с неполной/без метастазэктомии, при отсутствии экспрессии vimentin, медиана выживаемости составила 22,5 месяца, а у больных с положительной экспрессией - 3,5 месяца. При оценке кумулятивной выживаемости данных групп пациентов в зависимости от экспрессии vimentin выявлены достоверные различия (log-rank test р=0,0001). У больных, которым помимо нефрэктомии производили метастазэктомию, при отсутствии экспрессии vimentin медиана выживаемости была 36 месяцев; в vimentin-положительных случаях- 11 месяцев. Различия в кумулятивной выживаемости этих групп больных достоверны (log-rank test р=0,0001).
При сравнении выживаемости пациентов с мПКР в зависимости от объема оперативного лечения (нефрэктомия/ нефрэктомия+метастазэктомия) в случаях отрицательной экспрессии vimentin, установлено достоверное увеличение выживаемости пациентов, перенесших нефрэктомию и метастазэктомию (р=0,002) (рис.16).
Кумулятивная выживаемость в зависимости от выполнения метастазэктомии при отсутствии экспрессии vimentin. Наличие же положительной экспрессии vimentin приводит к тому, что отличия в выживаемости данных групп становятся недостоверными (р=0,091) (рис.17).
. Кумулятивная выживаемость в зависимости от выполнения метастазэктомии при наличии экспрессии vimentin.
По результатам ROC-анализа для vimentin построена кривая зависимости чувствительности и специфичности (рис.18). Получены статистически достоверные данные, указывающие на высокую специфичность и чувствительность данного маркера в плане прогноза пациентов с мПКР (р=0,044). 1,0 0,8 Л
ROC - анализ. Площадь под кривой 0,791. ДИ 0,705-0,878 р-0,044. Чувствительность и специфичность маркера vimentin у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком.
Положительная экспрессия vimentin приводит с снижению выживаемости пациентов с мПКР (х2=27,000 р=0,0001). Отрицательное влияние положительной экспрессии vimentin на выживаемость подтверждено данными параметрического корреляционного анализа для пациентов перенесших нефрэктомию (г=-0?5475 р=0,0001) и больных перенесших нефрэктомию с метастазэктомией (г=-0,4614 р=0,0001).
Множественный регрессионный анализ выявил, что положительная экспрессия vimentin является независимым прогностическим фактором, как у пациентов, которым проводилась нефрэктомия с неполной циторедукцией (R2=0,416 р=0,0001 [выживаемость после НЭ, мес=80,5-0.427 vimentin], так и у больных после нефрэктомии с полным удалением метастазов (R2=0,301 р=0,023) [Выживаемость после НЭ+МЭ, мес=-22.0-0.207 vimentin]. Таким образом, выявлены достоверные отличия выживаемости пациентов с мГТКР, которым проводилось оперативное- лечение разного объема при положительной и отрицательной экспрессии vimentin. Достоверных отличий выживаемости пациентов после нефрэктомии с полной метастазэктомией и больных после неполного циторедуктивного вмешательства при положительной экспрессии vimentin не получено.
