Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 15
1.1.Факторы риска развития РМП 15
1.1.1. Экзогенные факторы риска развития РМП 15
1.1.2. Генетические факторы риска РМП 19
1.1.2.1. Роль генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков
1.1.2.2. Роль генов репарации ДНК 31
1.1.2.3. Роль генов матриксных металлопротеиназ 38
1.2. Разновидности рака мочевого пузыря в зависимости от3 фенотипа опухоли
1.3. Молекулярно-генетические маркеры прогноза РМП 44
1.4. Молекулярно-генетические особенности мышечно- инвазивных и мышечно-неинвазивных форм рака мочевого пузыря
1.5. Прогноз и выбор тактики лечения при мышечно- неинвазивных формах РМП
1.6. Прогноз и выбор тактики лечения при мышечно инвазивных формах РМП
1.6.1. Радикальная цистэктомия 65
1.6.2. Объем лимфаденэктомии при радикальной цистэктомии. 69
1.6.3. Межкишечные анастомозы 74
1.6.4. Неоадьювантная химиотерапия 76
1.6.5. Неоадьювантная лучевая терапия 77
1.6.6. Органосохраняющее лечение 79
1.6.7. Адьювантная химиотерапия 81
1.6.8. Метастатическая болезнь 82
1.6.9. Оценка качества жизни пациентов 82
1.7. Прогноз и выбор тактики лечения при промежуточных видах переходно-клеточной карциномы
1.8. Прогноз и выбор тактики лечения при нерезектабельном местнораспространенном раке мочевого пузыря
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследований 88
2.1. Общая характеристика исследования. 88
2.2.Методы обследования пациентов. 91
2.3. Молекулярно-генетические методы исследования 93
2.4. Методы оперативного лечения больных 97
2.4.1 Трансуретральная резекция при мышечно-неинвазивных опухолях мочевого пузыря 97
2.4.2. Радикальная цистэктомия при мышечно-инвазивных опухолях мочевого пузыря . 97
2.5. Оценка качества жизни 103
2.6. Статистический анализ 104
ГЛАВА 3. Генетические факторы риска развития рака мочевого пузыря
3.1. Изучение полиморфных вариантов генов ферментов системы биотрансформации ксенобиотиков
3.2. Изучение генов системы репарации ДНК 127
3.3. Изучение генов ферментов системы матриксных металлопротеиназ
ГЛАВА 4. Факторы прогноза рака мочевого пузыря 144
4.1. Клинические факторы прогноза рецидива МНРМП 144
4.1.1. Анализ влияния пола пациента на риск развития рецидива МНРМП в течение года
4.1.2. Анализ влияния возраста пациента на риск развития рецидива МНРМП в течение года
4.1.3 Анализ влияния курения на риск развития рецидива МНРМП в течение года
4.1.4 Анализ влияния количества опухолевых очагов на риск развития рецидива МНРМП в течение года
4.1.5. Анализ влияния размеров первичной опухоли на риск развития рецидива МНРМП в течение года
4.1.6 Анализ влияния стадии заболевания на риск развития рецидива МНРМП в течение года
4.1.7. Анализ влияния степени анаплазии опухоли на риск развития рецидива МНРМП в течение года
4.2. Генетические факторы прогноза рецидива мышечно-неинвазивных форм рака мочевого пузыря
4.2.1. Анализ ассоциации полиморфных локусов генов системы биотрансформации ксенобиотиков: AHR (с.1661 G>A), ARNT (с.522 G>С); AHRR (с.565 С>G), GSTM1, GSTP1 (A313G), CYP1A1 (2455A>G), CYP1A2 (С-163А и Т-2467delT) на риск развития рецидива МНРМП в течение года
4.2.2. Анализ ассоциации генов системы репарации ДНК (XRCC1, XPD, XPA) с риском развития рецидива МНРМП в течение года
4.2.3. Анализ полиморфных вариантов генов ферментов системы матриксных металлопротеиназ (ММP2, ММP9, MMP12) у больных МНРМП
4.3. Факторы риска поражения регионарных лимфатических узлов у пациентов МИРМП 162
4.3.1. Влияния пола на риск поражения регионарных лимфатических узлов у пациентов МИРМП
4.3.2. Влияния возраста на риск поражения регионарных лимфатических узлов у пациентов МИРМП
4.3.3. Влияния стадии заболевания на риск поражения регионарных лимфатических узлов у пациентов МИРМП
4.3.4. Влияния размеров опухоли на риск поражения регионарных лимфатических узлов у пациентов МИРМП
4.3.5. Влияния степени анаплазии опухоли на риск поражения 165
регионарных лимфатических узлов у пациентов МИРМП
4.3.6. Влияния количества удаленных лимфатических узлов на 166
риск выявления в них опухолевой инвазии у пациентов МИРМП 4.4. Влияния генетических факторов на риск поражения 167
регионарных лимфатических узлов у пациентов МИРМП
4.4.1. Анализ ассоциации полиморфных локусов генов системы биотрансформации ксенобиотиков с риском поражения регионарных лимфатических узлов у пациентов МИРМП
4.4.2. Анализ ассоциации полиморфных локусов генов системы репарации ДНК (XRCC1, XPD, XPA) с риском поражения регионарных лимфатических узлов у пациентов МИРМП
4.4.3. Анализ ассоциации полиморфных локусов генов системы ферментов матриксных металлопротеиназ (ММP2, ММP9, MMP12) с риском поражения регионарных лимфатических узлов у пациентов МИРМП
ГЛАВА 5. Результаты лечения 176
5.1. Алгоритм лечения пациентов МНРМП 176
5.2. Результаты лечения пациентов МНРМП 178
5.3. Алгоритм лечения пациентов МИРМП 180
5.4. Результаты лечения пациентов МИРМП 182
ГЛАВА 6. Результаты радикальных цистэктомий 195
6.1. Ранние и поздние осложнения у пациентов после 195
радикальных цистэктомий.
6.2 Анализ качества жизни пациентов 201
Заключение 206
Выводы 215
Практические рекомендации 217
Список литературы 219
- Молекулярно-генетические маркеры прогноза РМП
- Радикальная цистэктомия при мышечно-инвазивных опухолях мочевого пузыря
- Клинические факторы прогноза рецидива МНРМП
- Факторы риска поражения регионарных лимфатических узлов у пациентов МИРМП
Введение к работе
Актуальность
В России случаи заболевания раком мочевого пузыря (РМП) в структуре онкопатологии составляют 4,5% у мужчин и около 1% у женщин. При этом смертность от РМП в России превышает показатели смертности в мире на 19,8% (Чиссов В.И., Алексеев Б.Я., Русаков И.Г., 2012). Ежегодно в мире РМП заболевают 335,8 тыс. человек и 132,4 тыс., то есть каждый третий, умирает от этого тяжелого заболевания (Jemal A., Siegel R., Xu J., et al 2010).
Методом лечения мышечно-неинвазивных форм Та, Т1 РМП (МНРМП)
является трансуретральная резекция (ТУР). После выполнения
первоначальной ТУР у 33-53% больных определяются рецидивы заболевания
(European Association of Urology Guidelines, 2013). В попытке уменьшить
риск рецидива используется интраоперационная и постоперационная
интравезикальная терапия химиопрепаратами, либо БЦЖ терапия. По
результатам метаанализа 11 клин ических исследований, включавших 2749
пациентов, БЦЖ превосходит MMC в профилактике рецидива МНРМП
(Bohle A., Bock PR., 2004). Прогностическая система, разработанная
Европейской организацией по исследованию и лечению рака (EORTC)
позволяет определить тактику лечения у пациентов с низким и высоким
риском рецидива и прогрессии МНРМП. Спорным вопросом остается выбор
агента для ад ьювантной терапии у пациентов с промежуточным риском. В
связи с вышеизложенным, актуальным вопросом является поиск
дополнительных критериев риска рецидива МНРМП, для выбора между внутрипузырной химио- или БЦЖ терапией у пациентов промежуточного риска.
Радикальная цистэктомия (РЦ) является стандартом лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (МИРМП) (European Association of Urology Guidelines, 2013). Тазовая лимфаденэктомия, выполняемая при РЦ позволяет уменьшить риск местного рецидива и потенциально улучшить
раково-специфическую выживаемость. До настоящего времени, нет единого мнения об объеме лимфаденэктомии при РЦ. С одной стороны, «расширенная» лимфодиссекция позволяет удалить наибольшее количество «возможно пораженных» лимфатических узлов, с другой стороны увеличивается время и тяжесть оперативного вмешательства, что ухудшает результаты лечения. В связи с этим, представляется интересным изучение дополнительных маркеров риска развития лимфогенных метастазов у больных МИРМП, которые могли бы быть полезны для выбора объема лимфодиссекции у конкретного пациента.
Радикальная цистэктомия является травматичной операцией, при
которой существуют риски развития ранних и поздних послеоперационных
осложнений. Несмотря на то, что летальность после РЦ за последние 30 лет
снизилась до 0,3 - 3,9%, уровень осложнений после радикальной
цистэктомии остается довольно высокий 20-60% (Lawrentschuk N., 2010).
Поэтому актуальным вопросом на сегодняшний день остается разработка
новых походов к выполнению радикальной цистэктомии с различными
вариантами деривации мочи, а так же послеоперационному ведению
больных, с целью снижения количества ранних и поздних
послеоперационных осложнений.
Актуальным является вопрос оценки качества жизни (КЖ) пациентов с различными вариантами деривации мочи . До сих пор спорным остается вопрос о том, какие пациенты имеют преимущества в КЖ: те, которым выполнена ортотопическая реконструкция или те, которым сформирован гетеротопический мочевой пузырь.
Целью нашей работы является улучшение результатов лечения больных раком мочевого пузыря, основанное на изучении дополнительных факторов риска развития рецидива, лимфогенного метастазирования, выбора тактики и метода лечения с учетом данных факторов, совершенствование методов оперативного лечения и послеоперационного ведения пациентов.
Задачи:
-
Изучить клинические и генетические факторы прогноза риска рецидива у пациентов с мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря.
-
Изучить клинические и генетические факторы риска лимфогенного метастазирования у пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря.
-
Выявить генотипы и аллели, ассоциирующие с развитием РМП.
-
Разработать алгоритм лечения пациентов мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря с учетом изученных факторов риска рецидива.
-
Разработать алгоритм лечения пациентов мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря с учетом факторов риска лимфогенного метастазирования.
-
Изучить частоту осложнений, развивающихся после радикальной цистэктомии, у пациентов с традиционным и модифицированным нами подходами к оперативному лечению и послеоперационному ведению.
-
Изучить качество жизни больных после радикальной цистэктомии с илеоцистопластикой по Штудеру и формированием илеокондуита Брикера.
Научная новизна
Впервые в нашей работе выявлены дополнительные молекулярно-генетические факторы риска развития рецидива МНРМП, которые позволили разработать алгоритм лечения пациентов проме жуточного риска МНРМП; выявлены дополнительные молекулярно-генетические факторы риска лимфогенного метастазирования у пациентов МИРМП, которые позволили разработать алгоритм выбора уровня лимфодиссекции при радикальной цистэктомии, доказана ассоциация полиморфных вариантов генов системы биотрансформации ксенобиотиков, репарации ДНК, ферментов матриксных металлопротеиназ (CYP1A1 (A2455G), CYP1A2 (С-163А, T-2467delT); XRCC1 (с.839G>A, c.1196A>G); MMP2 (-735C>T)) с риском развития РМП. Впервые нами модифицирован поход к выполнению радикальной цистэктомии и послеоперационному ведению
больного, что позволило уменьшить количество ранних послеперационных осложнений.
Теоретическая и практическая значимость
В результате наших исследований, в теоретическом плане, выявлены дополнительные, молекулярно-генетические маркеры риска развития рецидива МНРМП: CYP1A1 (A2455G), CYP1A2 (С-163А, T-2467delT), ARNT (c.522G>C) и XRCC1 (c.839G>A), выявлены дополнительные молекулярно-генетические маркеры риска лимфогенного метастазирования у пациентов МИРМП: AHR (c.1661G>A), MMP2 (-735 C>T), MMP9 (-2660A>G), CYP1A1 (A2455G), CYP1A2 (С-163А, T-2467delT), GSTP1 (A313G), доказана ассоциация полиморфных вариантов генов системы биотрансформации ксенобиотиков (CYP1A1 (A2455G), CYP1A2 (С-163А, T-2467delT), репарации ДНК (XRCC1 (с.839G>A, c.1196A>G)) и ферментов матриксных металлопротеиназ (MMP2 (-735C>T)) с риском развития РМП.
В практическом плане разработаны и внедрены в клиническую практику: алгоритм лечения пациентов промежуточного риска МНРМП, алгоритм выбора уровня лимфодиссекции при радикальной цистэктомии, модифицированный подход к выполнению радикальной цистэктомии и послеоперационному ведению пациентов, доказано отсутствие достоверных различий в качестве жизни пациентов с илеоцистопластикой по Штудеру и формированием илеокондуита Брикера.
Положения, выносимые на защиту
-
Факторами риска развития рецидива мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря являются: число опухолей ; размер опухоли ; стадия (Т); степень анаплазии опухоли (G), а так же выявление у пациента генотипа 1D1D и аллеля 1D гена CYP1A2 (T-2467delT), аллеля С гена ARNT (c.522G>C) и аллеля А гена XRCC1 (c.839G>A), генотипа *1A*2C и аллеля *2C гена CYP1A1 (A2455G), генотипа 1А1А и аллеля 1А гена CYP1A2 (С-163А).
-
Факторами риска развития лимфогенного метастазирования МИРМП являются: стадия заболевания (Т), степень дифференцировки опухоли (G), а
так же выявление у пациента генотипа GG и аллеля G гена GSTP1 (A313G); генотипа 1A1A гена AHR (c.1661G>A); генотипа TT и аллеля T гена MMP2 (-735 C>T), генотипа GG и аллеля G гена MMP9 (-2660A>G), а так же рисковых генотипов *1A*2C, *2C*2C и аллеля *2C гена CYP1A1 (A2455G), генотипа 1A1A и аллеля 1А гена CYP1A2 (С-163A); генотипа 1D1D и аллеля 1D гена CYP1A2 (T-2467delT).
-
У пациентов с промежуточным риском развития рецидива мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря при выявлении рисковых генотипов следует проводить внутрипузырную БЦЖ терапию.
-
Модифицированный поход к выполнению радикальной цистэктомии и послеоперационному ведению больного, позволяет уменьшить количество ранних послеперационных осложнений.
-
При наблюдении в течение года нет достоверных различий в качестве жизни пациентов с илеоцистопластикой по Штудеру и формированием илеокондуита Брикера.
Внедрение результатов работы
Материалы диссертации внедрены в работу отделения онкологии и отделения урологии Клиники Башкирского государственного медицинского университета, РКБ им. Г.Г. Куватова МЗ РБ, РКОД МЗ РБ, МУЗ КБ № 1 г. Стерлитамака, МУЗ ГБ г. Белебея в учебный процесс хирургических кафедр ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Минздрава РФ».
Апробация работы
Результаты диссертационного исследования доложены на Четвертой Всероссийской конференции с международным участием «Актуальные вопросы урологии . Новые технологии в урологии », 2009, РБ; Российской научной конференции с международным участием «Фундаментальные исследования в уронефрологии», 2009, Саратов; Пленуме Российского общества урологов , 2010, Краснодар; Пятой Всероссийской конференция с международным участием «Актуальные проблемы онкоурологии. Новые
технологии в урологии», 2011, РБ; VI Конгрессе Российского общества онкоурологов, 2011, Москва; Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкоурологии», 2012, Нижний Новгород; XII съезде Российского общества урологов, 2012, Москва; Шестой Всероссийской конференции «Актуальные проблемы онкоурологии. Новые технологии в уроло гии», 2013, РБ; Международной научно-практической конференции «Повышение качества жизни пациентов – тренд современной медицины», 2013, Стерлитамак; а так же на заседаниях кафедры урологии с курсом ИПО ГБОУ ВПО БГМУ, Республиканского отделения Российского общества урологов (2007–2013гг., Уфа).
Личный вклад автора
Автором разработаны алгоритм лечения пациентов промежуточного риска МНРМП, с учетом выявленных дополнительных молекулярно-генетических маркеров риска развития рецидива, алгоритм выбора уровня лимфодиссекции при РЦ с учетом выявленных дополнительных молекулярно-генетических маркеров лимфогенного метастазирования.
Автор предлагает модифицированный подход к выполнению РЦ и послеоперационному ведению пациентов, позволивший уменьшить количество ранних послеоперационных осложнений. Автор показал отсутствие достоверных различий в качестве жизни пациентов с илеоцистопластикой по Штудеру и формированием илеокондуита Брикера. Диссертация является результатом самостоятельной работы автора от обоснования актуальности, постановки цели и задач исследований до анализа полученных данных, обсуждения результатов в научных публикациях и докладах, формулировки выводов и разработки практических рекомендаций.
Публикации
Материалы диссертации представлены в 60 публикациях, в том числе в
23 рекомендованных ВАК для опубликования диссертационных
исследований, имеется 1 патент на изобретение.
Объем и структура работы
Молекулярно-генетические маркеры прогноза РМП
В процессе онкогенеза возникает множество изменений в некоторых жёстко контролируемых клеточных путях, которые в здоровой клетке функционируют с целью поддержания клеточного гомеостаза [49]. При РМП было идентифицировано множество молекулярных изменений. Ключевые молекулярные маркеры являются важными показателями исхода заболевания и чувствительности к проводимому лечению (табл. 1) [152; 222; 282; 332].Клеточный цикл регулируется, прежде всего, сигнальными путями, вовлекающими белки p53 и ретинобластомы (Rb), которые, в свою очередь , тесно связаны с процессами апоптоза, сигнальной трансдукцией и регуляцией генов (рис. 10).
Ген супрессора опухоли TP53 расположен в локусе p13.1 хромосомы 17, кодирует основной белок сигнального пути регуляции клеточного цикла p53 [285]. p53 ингибирует переход клетки из фазы G1 в S клеточного цикла посредством транскрипционной активации p21WAFI/CIPI. Хотя в большинстве случаев РМП обнаруживается утрата локуса 17р только одной из хромосом, мутация в другой хромосоме может инактивировать TP53, приводя к потере супрессивной функции белка [110]. Однако потеря гетерозиготности хромосомы 17 происходит во время поздних стадий РМП и обычно ассоциировано с более агрессивным фенотипом [108; 408]. В норме, период полужизни p53 составляет 6-30 минут, з а это время белок не успевает накопиться в ядре [68]. Однако, мутации гена TP53 приводят к синтезу белка, который не подвергается убиквитин опосредованной деградации. Это приводит к накоплению белка внутри ядра, что может быть обнаружено иммуногистохимически [284]. Группой авторов было показано, что ядерная иммунореактивность p53 является прогностическим фактором, особенно для пациентов с инвазивным, орган-ограниченным РМП, без метастазов в лимфоузлах (T1-2bN0) [357]. Имеются данные о том, что несмотря на о граниченное применение стандарной химиотерапии, больные, носители скрытых мутаций в гене белка р 53, чувствительны к адъювантной терапии в состав которой входят ДНК-повреждающие агенты, такие как цисплатин [108]. Вероятное объяснение может состоять в том, ч то повреждение ДНК в уротелиальных клетках с мутациями в гене белка p53 вызывает разобщение синтетической и митотической фаз клеточного цикла, и приводит к апоптозу [344; 427].
Несмотря на то, что существует корреляция между накоплением р53 в ядре и мутациями гена TP53 [428], остаётся ещё очень много неясного. [142]
Ген p21WAF1/CIP1 локализован на хромосоме 6p21, кодирует ингибитор циклин-зависимой киназы (CDKI), который регулируется p53 на транскипционном уровне, хотя существует и другой тип регуляции (рис. 10). Так в ряде работ было показано, что отсутствие экспрессии p21WAF1/CIP1 является независимым прогностическим предиктором прогрессии РМП, а его экспрессия способна нивелировать эффекты мутантного p53 [384].
Ген MDM2 расположен в локусе 12q14.3-q15. Белок Mdm2, является природным ингибитором р53 [447]. Он блокирует трансактивационный домен р53 [290] и одновременно способствует экспорту р 53 из ядра в системы протеосомной деградации [256]. Представляют интерес регуляторные взаимоотношения между белками р53 и MDM2. Фактор р 53 связывается со специфическим сайтом в первом интроне гена MDM2 и активирует е го транскрипцию. Белок Mdm2 связывается непосредственно с белком р53, блокируя его способность активировать транскрипцию [98], т.е. существует петля отрицательной обратной связи, которая обеспечивает контроль уровня активности белка р53 в клетке. При РМП было обнаружено увеличение числа копий гена MDM2, причём количество копий возрастало с увеличением стадии опухоли [368]. Кроме того , обнаружена однонуклеотидная замена (SNP) в промоторном регионе гена MDM2, ассоциированная с ранней манифестацией и неблагоприятным прогнозом. В совокупности с мутацией гена TP53 данные маркеры могут иметь прогностическое значение [349].
Ген ретинобластомы (RB), расположенный на хромосоме 13q14, кодирует белок Rb, который взаимодействует с регуляторными белками, вовлеченными в клеточный цикл. При РМП были обнаружены мутации гена RB, приводящие к отсутствию экспрессии, однако результаты исследований рознятся. Фосфорилирование Rb обеспечивается комплексом циклин/циклин-зависимая киназа, в частности циклин D1/CDK4/6 и циклин E/CDK2. Амплификация гена CDK4-редкое событие при РМП и достоверно связано с более поздней стадией и инвазивным потенциалом опухоли [368]. Негативная регуляция циклин -зависимых киназ осуществляется ингибиторами циклин-зависимых киназ, такими как p21, p16, p27, к оторые действуют как супрессоры опухоли. По данным литературы, низкий уровень p27 ассоциировал с низким уровнем выживаемости при РМП [217; 292].
Радикальная цистэктомия при мышечно-инвазивных опухолях мочевого пузыря
Радикальная цистэктомия выполнялась в большинстве случаев в плановом порядке. Обязательным является в предоперационном периоде исследование уретры, для решения вопроса о необходимости уретрэктомии. Важное значение имеет предоперационная подготовка кишечника, для которой мы применяем препарат фортранс, за 20 часов до операции пациент начинает принимать разведенный порошок, всего ис пользуем 6 пакетов препарата. С обеда накануне операции пациент прекращает прием пищи, кроме того мы вечером и утром выполняем пациенту очистительную клизму. В последние годы в связи с совершенствованием анестезиологического пособия появилась возможность оперировать даже соматически отягощенных пациентов.
Во всех случаях мы применяли комбинацию перидуральной анестезии с интубационным наркозом, причем перидуральный катетер функционировал в течение 3-4 суток после операции до перевода пациента из отделения реанимации в палату.
Оперативное лечение мы начинаем с нижнесрединной лапаротомии с иссечение урахуса. Далее мы мобилизуем тазовые отделы мочеточников, дистальные концы отправляем на патоморфологическое исследование, интубируем мочеточники. Пересекаем семявыносящий проток и открываем подвздошные сосуды, общую, наружную и внутреннюю подвздошные артерии.
Следующим этапом мы выделяем верхнюю пузырную артерию с двух сторон и перевязываем ее с пересечением. Далее вскрываем тазовую фасцию и брюшину в дугласом пространстве, после чего мобилизуем боковые и заднюю стенки мочевого пузыря вместе с простатой и семенными пузырьками. Перевязываем и пересекаем дорзальный венозный комплекс, простату отсекаем вместе с мобилизованным комплексом.
После удаления препарата и окончательного гемостаза в малом тазу, мы выполняем лимфодисекцию в стандартном или расширенном объеме. В 2009 году Европейская Ассоциация Урологах рекомендовала применять новую классификацию TNM. Изменения коснулись трактовки категории N. метастазы в лимфатических узлах, но не более 5 см в наибольшем измерении малом тазе
N3 - метастазы в лимфатических узлах размером более 5 см в наибольшем измерении N3 метастазыЮ - метастазы в одном общем подвздошном лимфатическом узле или более
Объем лимфодисекции в каждом к онкретном случае зависел от наличия или отсутствия макроскопических изменений в удаляемых лимфатических узлах, от наличия или отсутсвия подозрений на поражение лимфатических узлов при проведении предоперационного обследования пациента. Уровень стандартной и расширенной лимфаденэктомии представлен на рисунке 13.
Удаляемые лимфатические узлы стандартного уровня лимфодисекции мы отправляем для патоморфологического исследования в отдельном контейнере с указанием стороны удаления, при расширении объема отдельно направляем для патоморфологического исследования общие подвздошные парааортальные лимфатические узлы.
Далее отступаем 20 см от илеоцекального угла мобилизуем 60 см подвздошной кишки на брыжейке. Важным моментом на данном этапе является правильная мобилизация петли с учетом ее кровоснабжения (рис. 14). . Мобилизация подвздошной кишки на брыжейке. До 2006 годы для восстановления непрерывности желудочно-кишечного тракта мы применяли анастомоз «конец в конец» с использованием двухрядного викрилового шва. С 2007 года мы применяем сшивающие аппараты, формируя антиперистальтический межкишечный анастомоз «бок в бок». Мобилизованный участок тонкой кишки мы детубулизируем на протяжении 45 см, оставляя недетубулизированный приводящий отдел для профилактики рефюкса. Из детубулизированного сегмента подвздошной кишки мы формируем необладер по методике Штудера (рис. 15).
Интубаторы мочеточников проводим через сформированный мочевой пузырь и выводим через операционную рану.
В нашей клинике мы формируем уретероуретеронеоцистоанастомоз по методике Уоллиса. Дистальные концы мочеточников спатуллируем, сшиваем между собой, и с приводящим недетуболизированным сегментом необладера, формируя уретеро-уретеро-илеоанастомоз (рис. 16).
Клинические факторы прогноза рецидива МНРМП
На момент постановки диагноза у 70-85% больных выявляется МНРМП (рТа, рТ1). Стандартная лечебная тактика при МНРМП заключается в трансуретральной резекции (ТУР) опухоли и внутрипузырной химио- или иммунотерапии. Тем не менее, до 65% МНРМП рецидивирует после лечения.
Для выявления групп риска рецидива МНРМП применяется многофакторный анализ. Пациенты делятся на группы низкого, промежуточного и высокого риска. При использовании этих групп риска обычно не проводится никакого различия между риском рецидива и риском прогрессирования. Даже если прогностические факторы выявляют высокий риск рецидива опухо ли, риск прогрессирования может оставаться низким, другие опухоли могут иметь высокий риск как рецидива, так и прогрессирования болезни.
Разработанная EORTC система для оценки рисков рецидива и прогрессии рака мочевого пузыря, в своей основе имеет клинические и морфологические характеристики опухоли, такие как:
— количество опухолевых очагов;
— размеры новообразования;
— количество предыдущих рецидивов заболевания;
— стадия Т;
— наличие или отсутствие CIS;
— степень дифференцировки опухоли. Мы провели анализ влияния ряда факторов на риск развития рецидива
МНРМП в течение года. Мы провели анализ частоты развития рецидива у больных МНРМП после ТУР в зависимости от пола пациента (табл. 23, рисунок 24).
1 При сравнении выборки больных МНРМП с рецидивом заболевания и без рецидива в течение года статистически значимых различий между группами не было выявлено (% =0.34, р=0.56). Соотношение мужчин к женщинам в обеих группах составило 4:1.
Анализ частоты развития рецидива заболевания в течение года у больных МНРМП возрастной группы старше 60 лет и младше 60 лет статистически значимых различий не показал (% =0,23, р=0,64) (табл. 24, рисунок 25).
При сравнении выборки больных МНРМП с рецидивом заболевания и без рецидива в течение года статистически значимых различий между группами не было выявлено (% =0,001, р=1,00).
4.1.4 Анализ влияния количества опухолевых очагов на риск развития рецидива МНРМП в течение года Проведен анализ частоты развития рецидива у больных МНРМП в зависимости от количества опухолевых очагов (табл. 26 и рис. 27).
При сравнении выборки больных МНРМП с рецидивом заболевания и без рецидива в течение года были обнаружены достоверные различия между группами (х =25,92, р=0,001). Рецидив заболевания встречался у 62,0% пациентов имевших 2 и более опухолей, а также у 38,0% пациентов с единичным образованием. Риск развития рецидива у пациентов с 2 и более опухолями выше в 8,69 раза, чем у больных с единичными опухолями
1 Частоты развития рецидива у больных МНРМП в зависимости от размера первичной опухоли представлены в табл. 27 и на рис. 28.
При сравнении выборки больных МНРМП с рецидивом заболевания и без рецидива в течение года были выявлены статистически значимые различия между группами (% =17,26, р=0,001). В группе больных МНРМП с рецидивом заболевания пациенты с размерами первичной опухоли м еньше 1 см встречались лишь в 4,2% случаев, тогда как в группе пациентов с отсутствием рецидива в течение года и аналогичным размером опухоли этот пока затель составил 24,6% (х2=9,66, р=0,003; OR=0,14, 95% СІ 0,03-0,55).
Анализ влияния размера первичной опухоли на риск развития рецидива МНРМП в течение года.
При размерах первичной опухоли 1-3см статистически достоверной разницы между группами не было выявлено (2=0,002, p=0,97). Пациенты с размерами первичной опухоли более 3 см достоверно чаще (31,0%) встречались в группе с наличием рецидива МНРМП в течение год а, чем в группе без рецидива (8.7%).(2=8,09, р=0, 005). Следовательно, наличие у больного МНРМП первичной опухоли более 3 см является фактором риска рецидива заболевания (OR=4,67, 95% CI 1,51-15,37).
Факторы риска поражения регионарных лимфатических узлов у пациентов МИРМП
Радикальная цистэктомия является стандартом лечения МИРМП [172], которая предполагает регионарную лимфодиссекцию. До настоящего времени нет определенности в объеме лимфодисекции у пациентов РМП. Мы знаем, что поражение лимфатическиз узлов вместе со стадией заболевания, состоянием края резекции является фактором прогноза выживаемости пациентов МИРМП после проведения им радикального хирургического лечения. Тазовая лимфаденэктомия позволяет уменьшить риск местного рецидива и потенциально улучшить раково-специфическую выживаемость. Объем лимфодиссекции при радикальной цистэктомии не стандартизирован. Нет общего мнения об объеме лимфодисекции. Хотя ранее проведенные исследования продемонстрировали прогностическое преимущество расширенной тазовой лимфаденэктомии по сравнению с стандартным объемом лимфодисекции, нет единого мнения об объеме лимфаденэктомии при радикальной цистэктомии. К сожалению, в настоящее время не существует достоверных методов предоперационной диагностики поражения лимфатических узлов опухолевыми клетками [244]. Чувствительность и специфичность компьтерной томогорафии и магнитнорезонансной томографии при диагностике лимфогенной инвазии не превышают 80 %.[390]. Многие зарубежные и отечественные специалисты дискутируют об уровне лимфодисекции при выполнении радикальной цистэктомии [396]. С одной стороны расширенная лимфодисекция может быть полезна, так как позволяет удалить большее количество лимфатических узлов и соответственно большее количество возможно пораженных лимфоузлов. С другой стороны расширенный объем лимфодисекции утяжеляет операционную травму, что может негативно сказаться на исходе операции. Поэтому необходим поиск дополнительных маркеров риска лимфогенного метастазирования для определения объема планируемой лимфодисекции у конкретного больного.
Мы проанализировали результаты лечения 292 пациентов МИРМП находившихся на стационарном лечении в клинике БГМУ, РКОД и РКБ им Куватова г. Уфы (РБ), МУЗ КБ №1 г. Стерлитамака в период с 2001 по 2012 гг. подвергнутым радикальной цистэктомии с различными видами ортотопической и гетеротопичекой реконструкции. Больные были разделены на группы по результатам гистологического исследования лимфатических узлов: 204 пациента не имели поражения лимфатичеких узлов - мы их отнесли к группе сравнения и 88 (30.1 %) пациентов с лимфогенной инвазией составили основную группу. Мы определили зависимость частоты поражения лимфатичеких узлов от возраста, пола, стадии (Т), размеров опухоли, степени дифференцировки (G), уровня лимфаденэктомии и наличия полиморфных вариантов генов систем биотрансформации ксенобиотиков, репарации ДНК, ферментов матриксных металлопротеиназ.
Нами проведен анализ частоты опухолевого поражения лимфатических узлов у пациентов подвергнутых радикальной цистэктомии в зависимости от пола (табл. 34).
Нами проведен анализ частоты поражения регионарных лимфатических узлов у пациентов МИРМП в зависимости от размеров опухоли (табл. 37). Мы не выявили статистически значимых различий в группах больных в зависимости от размеров опухоли (2=2,52, p= 0,28).
Нами проведен анализ частоты поражения регионарных лимфатических узлов у пациентов МИРМП в зависимости от степени анаплазии опухоли (табл. 38). Степень анаплазии мы оценивали по классификации ВОЗ 1973 года: G1 – высокодифференцированный уротелиальный рак, G2 – умеренно дифференцированный уротелиальный рак , G3 – низкодифференцированный уротелиальный рак. Мы выявили статистически достоверные различия между исследуемыми группами больных (2=11,17, p= 0,004) (табл.38).
При низкодифференцированном уротелиальном раке поражение регионарных лимфатических узлов мы наблюдали у 30,9 % больных, тогда как при умеренно-дифференцированном уротелиальном раке у 15,9 % больных (2=6,35, p= 0,01).
Радикальная цистэктомия предполагает регионарную лимфодиссекцию. Нет общего мнения об объеме лимфодисекции. Тазовая лимфаденэктомия позволяет уменьшить риск местного рецидива и потенциально улучшить раково-специфическую выживаемость. Объем лимфодиссекции при радикальной цистэктомии не стандартизирован. Хотя ранее проведенные исследования продемонстрировали прогностическое преимущество расширенной тазовой лимфаденэктомии по сравнению с стандартным объемом лимфодисекции, нет единого мнения об объеме лимфаденэктомии при радикальной цистэктомии. При выполнении расширеной лимфодисекции мы удаляли в среднем 26.6±4.7 ЛУ, при стандартном объеме-15.2±2.9 (табл.39).
