Введение к работе
Актуальность проблемы. Рак мочевого пузыря относится к часто встречающимся новообразованиям, на его долю приходится 2,7% опухолей человека (Чиссов В.И. и соавт., 2006) и 34% новообразований органов мочеполовой системы (Матвеев Б.П. и соавт., 2003). В России в структуре онкологической заболеваемости населения он занимает 8-е место среди мужчин и 18-е среди женщин (Матвеев Б.П. и соавт., 2003). Ежегодно в мире регистрируют более 100 000 новых случаев рака мочевого пузыря (Ferlay J. и соавт., 2007). В последние годы отмечено увеличение частоты заболеваемости раком мочевого пузыря (Лопаткин Н.А. и соавт., 2004), и темпы прироста остаются стабильными (Матвеев Б.П., 2001; Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2007).
Несмотря на совершенствование оперативных методов лечения, внедрение в клиническую практику передовых медицинских технологий и появление новых, высокоэффективных лекарственных средств, показатели 5-летней выживаемости больных раком мочевого пузыря остаются низкими и в зависимости от стадии варьируют от 14% до 94% (Матвеев Б.П., 2003; Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2007).
В настоящее время выбор метода лечения и прогнозирование дальнейшего течения рака мочевого пузыря базируются на его принадлежности к определенной классификационной категории по системе TNM и G. Эти признаки являются ведущими, т.к. определяют распространение злокачественного процесса и на основании светооптических характеристик позволяют косвенно судить о его вероятной агрессивности. В то же время установлено, что отдаленные результаты лечения больных, принадлежащих к одним и тем же классификационным подгруппам и получавших одинаковое лечение, существенно различаются. Для полноценного прогнозирования при раке мочевого пузыря требуется дополнительная информация: клиническая – характеризующая состояние больного и особенности протекания у него злокачественного процесса, и морфологическая – основанная на разностороннем анализе морфологических, гистохимических, иммуногистохимических и других свойств опухоли.
Несмотря на то, что в этом направлении работали многие ученые, воспроизводимость результатов оказывалась низкой, выводы авторов – противоречивыми, и единый универсальный прогностический критерий до настоящего времени не был выявлен. В отечественной литературе имеются единичные публикации (Глыбочко П.В. и соавт., 2008; Шалавин И.А. и соавт., 2008; Бабаян А.Ю. и соавт., 2009), посвященные комплексному подходу к прогнозированию течения переходно-клеточного рака мочевого пузыря. Противоречивость выводов авторов работ, опубликованных зарубежом, и отсутствие стандартизированных методик проведения исследований, не позволяют рекомендовать их к практическому применению.
Таким образом, прогнозирование клинического течения переходно-клеточного рака мочевого пузыря является актуальной проблемой, которая требует решения в современных условиях путем взаимодействия специалистов по урологии и патологической анатомии, а рост заболеваемости и низкая выживаемость больных диктуют необходимость выполнения настоящего исследования.
Диссертация выполнена по плану научно-исследовательских работ ГОУ ВПО СПб ГМУ им. акад. И. П. Павлова (государственный регистрационный номер 01200212891) и связана с планом НИР проблемных комиссий 40.01 «Урология и нефрология» и … «Патология» Научного совета РАМН.
Целью исследования явилось выявление клинических, морфологических и иммуногистохимических признаков, позволяющих прогнозировать клиническое течение переходно-клеточного рака мочевого пузыря.
Задачи исследования:
-
Ретроспективно проанализировать показатели выживаемости больных мочевого пузыря в течение 5 лет после радикального хирургического лечения, частоту рецидивирования и прогрессирования рака.
-
Изучить прогностическую ценность клинических признаков у больных раком мочевого пузыря.
-
Оценить преимущества определения принадлежности переходно-клеточных карцином мочевого пузыря к классификационным категориям согласно рекомендациям ВОЗ 1973 г. и 2004 г.
-
У больных раком мочевого пузыря изучить прогностическое значение морфологических факторов: кариометрических параметров опухолевых клеток, результатов подсчета клеток-эффекторов иммунной системы и определения плотности сосудов в опухоли.
-
Изучить прогностическое значение иммуногистохимических маркеров, отражающих пролиферативную и апоптозную активность клеток, а также нарушения контроля клеточного цикла переходно-клеточного рака мочевого пузыря.
-
Оценить прогностическую информативность диагностических мероприятий на различных этапах клинического обследования больных раком мочевого пузыря.
Научная новизна. Установлено, что клиническая картина рака мочевого пузыря на этапе диагностики и особенности течения заболевания в послеоперационном периоде связаны с морфологическими признаками новообразований. Доказано, что возрастные ограничения адаптационных возможностей, позднее обращение за медицинской помощью при наличии симптомов и активное воспаление в мочевых путях с нарушенной уродинамикой, а также локализация опухоли в области треугольника Льето и мультилокулярное поражение являются прогностически неблагоприятными признаками при раке мочевого пузыря. На клиническом материале проведено сопоставление прогностической ценности определения принадлежности опухолей мочевого пузыря к категориям гистологической классификации в соответствии с рекомендациями Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) 1973 и 2004 гг.
Впервые проведена комплексная оценка факторов, прогнозирующих клиническое течение рака мочевого пузыря, основанная на определении кариометрических параметров, степени экспрессии белков Ki-67, p53 и bcl-2, оценке ангиогенеза карцином (с помощью подсчета плотности микрососудов) и иммунного ответа (с помощью подсчета клеток-эффекторов в опухолевой и неопухолевой ткани).
Доказано, что для более точного прогнозирования выживаемости больных необходимо в дополнение к традиционным классификационным признакам: глубине инвазии и степени дифференцировки рака мочевого пузыря, проводить измерение параметров ядер опухолевых клеток. Установлено, что наиболее информативным кариометрическим параметром, связанным с выживаемостью больных, является медиана фактора круга. Исходя из этого показателя, предложена формула, позволяющая рассчитать вероятную продолжительность жизни больных после операции без прогрессирования рака.
Установлено, что иммуногистохимические методы определения плотности микрососудистого русла, пролиферативной активности, а также нарушений апоптоза и клеточного цикла позволяют уточнить степень дифференцировки карцином мочевого пузыря.
Практическая значимость работы. Совокупный анализ выявленных в исследовании клинических, морфологических и имуногистохимических признаков у больных раком мочевого пузыря позволил уточнить вероятность прогрессирования и рецидивирования рака мочевого пузыря после радикального хирургического лечения. Определение принадлежности переходно-клеточного рака к классификационным категориям в соответствии с рекомендациями ВОЗ 1973 и 2004 г. позволило получить более точное представление о принадлежности больных к группам высокого и низкого риска смерти от прогрессирования карцином мочевого пузыря.
Разработанная методика оценки кариометрических параметров переходно-клеточного рака позволила выявить группу больных с высоким риском прогрессирования рака на ранних этапах лечения. Комплексная оценка иммуногистохимических показателей предоставила возможность уточнения принадлежности переходно-клеточных карцином к классификационным категориям гистологической классификации.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Несвоевременное оказание медицинской помощи при наличии клинических признаков заболевания, возрастное снижение адаптационных возможностей организма, активное воспаление в мочевых путях с нарушенной уродинамикой, множественное поражение, а также локализация опухоли в области треугольника Льето и задней стенки мочевого пузыря относятся к прогностически неблагоприятным признакам у больных раком мочевого пузыря.
-
Совокупная оценка принадлежности к классификационным категориям переходно-клеточных карцином мочевого пузыря с позиций разных гистологических классификаций позволяет точнее оценить риск рецидивирования и прогрессирования рака.
-
Компьютерная кариометрия позволяет в дополнение к классическим прогностическим критериям оценить вероятную продолжительность жизни больных в послеоперационном периоде.
-
Иммуногистохимические методы определения экспрессии белков Ki-67, p53, bcl-2 и плотности микрососудов опухолевой ткани позволяют уточнить степень дифференцировки рака мочевого пузыря.
-
На разных этапах обследования пациентов комплексная оценка имеющихся в распоряжении врача классических и дополнительных прогностических маркеров позволяет точнее прогнозировать течение переходно-клеточного рака мочевого пузыря и определять тактику лечения больных.
Личный вклад автора. Автор лично принимала участие в обследовании, лечении и ведении в послеоперационном периоде пациентов, анализировала медицинскую документацию, выполнила научную интерпретацию полученных результатов. Кроме того, автором лично отработана методика и проведен кариометрический анализ опухолевой ткани, а также оценка степени экспрессии иммуногистохимических маркеров Ki-67, p53, bcl-2, плотности микрососудистого русла и подсчет клеток-эффекторов.
Внедрение. Разработанные в диссертации методы прогнозирования клинического течения поверхностных и местно-распространенных карцином мочевого пузыря внедрены в клинике урологии и ПАО клиник ГОУ ВПО СПб ГМУ им. акад. И.П.Павлова (ул. Льва Толстого, д. 6/8), Мариинской больнице (Литейный пр., д. 57), Областной больнице (пр. Луначарского, д. 45), Мурманской областной больнице (Мурманск, ул. Клиническая, д. 6), Железнодорожной больнице Октябрьской ЖД МПС РФ (п. Мечникова, д. 27), а также используются в программе обучения студентов III и IV курсов лечебного и стоматологического факультетов и при последипломном обучении врачей на кафедрах урологии и патологической анатомии ГОУ ВПО СПб ГМУ им. акад. И.П.Павлова.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на 892-м заседании Санкт-Петербургского урологического общества им. С.П. Федорова (Санкт-Петербург, 2007), LXIX и LXX-ой научных конференциях «Актуальные вопросы патологической экспериментальной и клинической медицины –2008» (Санкт-Петербург, 2008) и «Актуальные вопросы патологической экспериментальной и клинической медицины – 2009» (Санкт-Петербург, 2009).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 4 работы – в ведущих рецензируемых периодических изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 169 страницах машинописного текста, состоит из введения, семи глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, в котором приведен 221 источник, в том числе 32 источника на русском языке и 189 – на иностранных языках. Работа иллюстрирована 22 таблицами и 45 рисунками.
