Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы .10
1.1 Воспалительные заболевания органов мошонки. Вопросы этиологии, патогенеза, клиники и лечения 10
1.2 Поражение урогенитальной сферы мужчин при хроническом бруцеллезе ...23
1.3 Хронический бруцеллез: особенности патогенеза, клиники, современные подходы к терапии 25
1.4 Использование в клинической практике метилглюкамина акридонацетата (циклоферона)
Глава 2. Материалы и методы .38
2.1 Дизайн исследования и общая характеристика обследованных. 38
2.2. Специальные методы обследования 42
2.3. Статистический анализ 44
Глава 3. Поражение органов мужской половой системы при бруцеллезе 45
3.1 Клиническая характеристика больных бруцеллезом мужчин 45
3.2. Структура патологии половой системы мужчин при бруцеллезе .50
Глава 4. Особенности поражения органов мошонки при бруцеллезе 61
4.1. Клинические проявления ВЗМ у больных бруцеллезом 61
4.2. Состояние репродуктивных органов и качество жизни у больных хроническим бруцеллезом 65
4.3. Особенности структуры и параметров кровотока в органах мошонки у пациентов с ВЗМ, развившимися на фоне ХБ .68
Глава 5. Сравнительная характеристика орхоэпидидимита, развившегося на фоне ХБ, и неспецифического орхоэпидидимита 73
Глава 6. Эффективность использования циклоферона в комплексной терапии поражений органов мошонки при бруцеллезе 82
Обсуждение результатов 102
Выводы. 113
Практические рекомендации .115
Список литературы
- Поражение урогенитальной сферы мужчин при хроническом бруцеллезе
- Специальные методы обследования
- Структура патологии половой системы мужчин при бруцеллезе
- Особенности структуры и параметров кровотока в органах мошонки у пациентов с ВЗМ, развившимися на фоне ХБ
Поражение урогенитальной сферы мужчин при хроническом бруцеллезе
Среди всей патологии органов мошонки до 75% случаев приходится на воспалительные заболевания [228].
Воспалительные заболевания органов мошонки (ВЗМ) могут протекать в виде орхита, эпидидимита и орхоэпидидимита (или эпидидимоорхита), иметь острое или хроническое течение, быть односторонними или двусторонними [7, 24, 47, 48, 84].
Наиболее часто регистрируется острый эпидидимит, доля которого в структуре экстренной урологической заболеваемости составляет от 4,6 до 10,2% [48, 94]. Первичный острый орхит встречается редко, в основном как специфическое осложнение паротита [207], при этом на орхиты и орхоэпидидимиты приходится от 30% до 80,5% из всех осложнений эпидемического паротита у мужчин [95, 97].
В научной литературе встречаются разные мнения о возрастной категории, подверженной ВЗМ. Большинство авторов отмечают, что наиболее часто (до 80% случаев) острый эпидидимит развивается в возрасте от 20 до 40 лет [40, 48]. Gmez Garca I. с соавт. (2010), изучая случаи мочеполового туберкулеза, обратили внимание на то, что средний возраст больных с орхоэпидидимитом составил 52,7 лет [265]. Значительно реже ВЗМ встречаются в препубертатном возрасте. Так, по данным Somekh E. С соавт. (2004), ежегодная заболеваемость эпидидимитом у мальчиков от 2 до 13 лет составляет 1,2 на 1000 человек. [254].
Одностороннее поражение при ВЗМ встречается чаще, чем двустороннее [24, 47], однако, именно последнее является основной причиной бесплодия [115, 156, 168, 197]. Исходом острых ВЗМ может быть выздоровление при адекватном консервативном [3, 26, 51, 62, 76] или оперативном [47] лечении или переход в хроническую форму [38, 48]. У 40-60% пациентов после перенесенного заболевания развиваются рубцово-склеротические и атрофические изменения яичка, что приводит к серьезным нарушениям проходимости семявыносящих протоков его придатка с последующим бесплодием [47, 197].
В настоящее время, в качестве основной этиологической причины развития ВЗМ, признаны различные микроорганизмы. При этом, если у молодых мужчин в возрасте до 35 лет эпидидимит и орхоэпидидимит чаще всего вызывают возбудители инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), такие как Chlamydia trachomatis или Neisseria gonorrhoeae, то у пожилых пациентов эпидидимит обычно вызван грамотрицательной кишечной флорой, попадающей с инфицированной мочой в семявыносящий проток в результате рефлюкса, связанного с обструктивными заболеваниями нижних мочевых путей [7, 84, 144, 153, 235]. Наиболее часто этиологическим фактором в этой возрастной группе является Escherichia coli, которую выявляют у 32%-55% пациентов с острым эпидидимитом, реже -Enterococcus faecalis, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa [7, 84].
Комплексное исследование, включающее бактериоскопический, бактериологический методы, а также ПЦР, позволило Миронову В. Н. (2003) выявить этиологический агент острого эпидидимита у 75% обследованных больных. У мужчин моложе 45 лет преимущественное значение в этиологии острого эпидидимита имели инфекционные агенты, передающиеся половым путем (Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium и др.), в 25% случаев -условно-патогенные микроорганизмы. Однако, чаще всего у молодых мужчин определялась сочетанная микрофлора. У пациентов старшей возрастной группы выявлялась как сапрофитная микрофлора в виде стафилококков (Staphylococcus epidermalis, Staphylococcus saprophyticus), так и грамотрицательная условно-патогенная микрофлора [62].
В исследовании Разиной С. Е. (2010) этиологическая структура возбудителей острого эпидидимита была представлена возбудителями инфекций передающихся половым путем (N. gonorrhoeae, C. trachomatis, T. vaginalis), а также М. genitalim, U. urealyticum в 31,5% наблюдений (преимущественно в возрастной группе до 35 лет). У мужчин старше 35 лет наиболее часто обнаруживались E.coli (34,0%), Proteus mirabilis и Staphylococcus spp. (по 27,9%) [85].
Необходимо отметить, что убедительные данные об этиологическом значении Ureaplasma urealyticum в настоящее время отсутствуют, что связано, в частности с обнаружением их у значительного количества здоровых лиц. Забиров К.И. (2011) выявлял эти микроорганизмы при остром эпидидимите у пациентов моложе 40 лет в 15% наблюдений [40]. В отношении M. genitalium доказательства получены лишь о причастности микроорганизма к негонококковому уретриту у мужчин [103, 235].
Патология яичек может быть следствием вирусных заболеваний, чаще всего - эпидемического паротита [95, 97, 217, 221, 159, 273]. В популяции старше 13 лет орхит, как осложнение эпидемического паротита, встречается в 6,1% - 9,8% случаев [95, 217, 221].
Сметанина С.В. (2006), описывая течения эпидемического паротита, показала, что больные всех возрастных групп (15-20 лет, 21-30 лет и 31-40 лет) в основном переносили неосложненную железистую форму (61,6%, 70,3% и 64,3% соответственно). В структуре осложнений паротита у больных до 30 лет орхит выявлен в трети случаев, а в более старшем возрасте среди осложнений эпидемического паротита данная патология преобладала [97]. Описаны единичные случаи развития эпидидимоорхита после вакцинации (MMR vaccine) [118]. Экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют о возможной роли вируса простого герпеса в поражении яичка и последующем нарушении сперматогенеза [20, 64].
Специальные методы обследования
Одним из наиболее важных патогенетических механизмов развития мужского бесплодия, в том числе связанного с ВЗМ, в настоящее время считают окислительный стресс, причиной которого является аномальное накопление активных форм кислорода, повреждающих различные структуры клеток сперматогенеза, включая дезоксирибонуклеиновую кислоту, мембраны и различные внутриклеточные белки [143]. Результатом этого процесса является повреждение сперматозоидов, приводящее к их гибели, нарушениям структуры и/или функциональных качеств (подвижности и способности к оплодотворению).
Еще одним патогенетическим механизмом развития мужского бесплодия является усиление процесса апоптоза. В ткани яичек усиление апоптоза выявлено при различных формах мужского бесплодия, включая варикоцеле, воспалительные процессы и гормональные нарушения [247].
Дискутабельным остается вопрос о роли формирования антиспермальных антител (АСА) в развитии бесплодия. АСА могут появляться в результате различных патологических процессов, в том числе при инфекционном поражении органов мошонки [10, 47, 218], что связано с распространением воспалительного процесса на яичко и нарушением целостности гематотестикулярного барьера. Нарушение его открывает доступ иммунокомпетентных клеток к аутоантигенам развивающихся сперматогенных клеток, что ведет к сенсибилизации и выработке антиспермальных антител. Возможен перенос аутоиммунного процесса на контрлатеральный орган с развитием аутоиммунного орхита [10].
В тоже время, Bohring C и Krause W. (2003) обнаружили АСА у 26–55% больных и 19% здоровых мужчин [129]. Возможным объяснением этих противоречий является гетерогенность АСА и способность только отдельных форм АСА являться причиной мужского бесплодия [22].
Клинические исследования доказывают важную роль инфекционных агентов в развитии мужского бесплодия [105, 115, 211, 156, 218].
О временном, но значительном снижении количества сперматозоидов, нарушении их подвижности и морфологии, а также появлении АСА при одностороннем паротитном орхите говорят Jalal H. с соавт. (2004) и Masarani M. С соавт. (2006) [211, 218]. Нарушение репродуктивной функции встречается примерно у 13% таких пациентов, в то время как у лиц с двусторонним паротитным орхитом становятся инфертильными 30% - 87% пациентов [211].
Юрасов С.Н. (2004) среди причин бесплодия при хроническом эпидидимите, возникшем вследствие инфекций, передаваемых половым путем, выделил следующие изменения эякулята: повышение вязкости, уменьшение объема, концентрации сперматозоидов, снижение подвижности, увеличение числа патологических форм сперматозоидов, глубокие изменения их качественного состава (увеличение числа клеток с аморфной головкой, аномалией жгутика и гетероаксильностью) [115].
Исходом трихомонадного эпидидимита может стать облитерация семенных канальцев с последующим бесплодием [105].
Тем не менее, некоторые исследователи высказывают сомнения в способности возбудителей ИППП оказывать столь негативное влияние на фертильность [151]. Имеется прямая зависимость вероятности развития патоспермии и степени ее выраженности от времени после купирования острого эпидидимита, вызванного инфекциями, передаваемыми половым путем. Возникающие изменения пропорциональны давности заболевания [115] и могут сохраняться после перенесенного острого эпидидимита длительно. Так, Ухаль М.И. с соавт., (2007) уже на 12-е сутки от начала заболевания, в анализах эякулята больных, независимо от вида проведенной терапии, наблюдали снижение общего количества сперматозоидов и увеличение числа патологических форм (до 60-70%). Через 6 месяцев у больных, пролеченных консервативно, олигозооспермия и патозооспермия сохранились у 67%, а через год у 54%. В тоже время в группе больных, где применялось оперативное лечение, эти показатели составляли только 12% и 6% соответственно [106].
Gazibera B. с соавт. (2012) при исследовании спермограмм пациентов через месяц после острой фазы паротитного орхита выявили наличие азооспермии в 25,9% случаев, олигоспермии и нормоспермии в 55,6% и 18,5% случаев, соответственно. У половины больных сохранялись изменения содержания в сыворотке крови ФСГ и тестостерона [255].
Клинические проявления острых ВЗМ складываются из острого начала заболевания, синдрома интоксикации и клинических проявлений эпидидимита и/или орхита [3, 7, 38, 103]. Для острого эпидидимита (продолжительность менее 6 недель) характерны боль (в паховом канале или нижней части живота, которая через 1-2 часа (реже - через 1-2 суток) локализуется в одной половине мошонки), отек и воспаление придатка яичка. При пальпации определяется резко увеличенный, болезненный, плотный, с гладкой поверхностью придаток, который как бы охватывает яичко и не отграничивается от него. На начальных этапах развития заболевания болезненным и отечным может быть только хвост придатка. Поднятие мошонки кверху при эпидидимите обычно уменьшает боль (положительный симптом Прена). Нередко на стороне поражения определяется утолщенный и болезненный вследствие воспаления семенной канатик [7, 38].
Структура патологии половой системы мужчин при бруцеллезе
Для того, что бы решить насколько вероятность развития урогенитальной патологии зависит от наличия у больных ХБ определяли доверительный интервал для ОШ. При нахождении ДИ в области справа от единицы (все значения ДИ больше 1) считали, что шанс развития урогенитальной патологии статистически значимо выше у больных ХБ [86].
Хронический бруцеллез у мужчин протекает в соответствии основными признаками, характерными для данной инфекции -длительное течение с периодическим обострением инфекционного процесса, разнообразие видов патологии со стороны многих органов и систем.
Поражение мужской половой сферы у больных бруцеллезом обнаружено в 48% случаев. Наиболее часто диагностировались хронические простатит, орхоэпидидимит и орхит. Болезни органов мошонки выявлены у 16,7% больных бруцеллезом мужчин. В структуре патологии мужской половой сферы хронический орхит составляет 8,3%, хронический орхоэпидидимит – 22,2%. У 4,2% пациентов ВЗМ сочетаются с поражением предстательной железы.
Выявлена тенденция на развитие патологии репродуктивной системы при бруцеллезе в более молодом возрасте, чем в целом в популяции.
Углубленное урологическое исследование позволило выявить поражение половой системы у большего (в 1,6 раза) числа больных ХБ мужчин, чем стандартное обследование.
У больных ХБ мужчин шанс развития воспалительного ХП и хронического орхоэпидидимита, а также воспалительных заболеваний органов мошонки и патологии половой сферы в целом, значимо выше, чем у мужчин без бруцеллеза. Клинические проявления ВЗМ у больных бруцеллезом Стандартное урологическое обследование позволило выявить наличие патологии органов мошонки у 22 больных ХБ, что составило 14,7±5,6%, из них у 6 (27,3±18,6%) пациентов диагностирован хронический орхит, у 16 (72,7±18,6%) – хронический орхоэпидидимит (Р 0,05). У 17 больных (77,3%) процесс был односторонним. Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице 13.
Анализ анамнестических данных свидетельствует, что клинические проявления урогенитальной патологии развивались у 18 (81,8%) больных на первом, у 3 (13,6%) на втором и 1 (4,5%) на третьем годах бруцеллезной инфекции. У 5 (22,7%) пациентов заболевание начиналось с появления лихорадки, болей в области мошонки, яичка и их увеличения, что дает возможность предположить наличие у них в анамнезе острого ВЗМ. Только двое из этих больных получали антибактериальную терапию длительно (3-4 недели), остальным она назначалась на 5-10 дней.
Подавляющее большинство обследованных (17 человек, 77,3%) не смогли указать четко первый эпизод, связанный с воспалительным процессом в органах мошонки. У них заболевание развивалось постепенно и сопровождалось слабо выраженной клинической симптоматикой. Это приводило к тому, что они, в основном, не обращались за медицинской помощью и, соответственно, не получали адекватной терапии.
У всех выявленных нами больных с хроническим орхитом или хроническим орхоэпидидимитом периоды ухудшения самочувствия чередовались с периодами отсутствия/значительного уменьшения урологических жалоб. Бактериологическое исследование спермы не выявило наличие патогенных инфекционных агентов у наших пациентов. Отсутствие бруцелл в сперме больных бруцеллезом закономерно и связано со стадией болезни (хронический бруцеллез) и ее длительностью. Однако, использование ПЦР, проведенное всем 22 пациентам с ВЗМ и ХБ, позволило обнаружить в сперме ДНК бруцелл у 7 (31,8%) больных. Кроме того, обострение ВЗМ у 12 (54,5%) пациентов приводило к росту титра специфических антител в серологических реакциях (РПГА), подтверждая, таким образом, наряду результатами статистического анализа (глава 4) этиологическую значимость бруцелл в развитии ВЗМ у обследованных больных.
Признаки обострения воспалительного заболевания органов мошонки на момент обследования имелись у 18 (81,8 %) пациентов (таблица 14). Основной жалобой, связанной с патологией урогенитальной системы, была боль различной интенсивности и локализации. Наиболее часто встречалась боль в области мошонки, она носила в основном умеренный характер, о чем свидетельствовало небольшое количество баллов по ВАШ. Физикальный осмотр выявил уплотнение и болезненность при пальпации органов мошонки у 22 (100%) и19 (86,4%) больных, у части из них определялось увеличение яичка и/или придатка. Таблица 14
Особенности структуры и параметров кровотока в органах мошонки у пациентов с ВЗМ, развившимися на фоне ХБ
Подавляющее большинство обследованных (17 человек, 77,3%) не смогли указать четко первый эпизод, связанный с воспалительным процессом в органах мошонки. У них заболевание развивалось постепенно и сопровождалось слабо выраженной клинической симптоматикой. Это приводило к тому, что они, в основном, не обращались за медицинской помощью и, соответственно, не получали адекватную терапию.
У всех выявленных нами больных с хроническим орхитом или хроническим орхоэпидидимитом периоды ухудшения самочувствия чередовались с периодами отсутствия/значительного уменьшения урологических жалоб.
Бактериологический анализ спермы у всех пациентов был отрицательным, что объясняется и тщательным исключением больных с ЗППП изначально (при включении в исследование), и стадией основного заболевания (хронический бруцеллез), и его длительностью. Однако, использование ПЦР, проведенное всем 22 пациентам с ВЗМ и ХБ, позволило обнаружить в сперме ДНК бруцелл у 7 (31,8%) больных. Кроме того, обострение ВЗМ у 12 (54,5%) пациентов приводило к росту титра специфических антител в серологических реакциях (РПГА), подтверждая, таким образом, наряду результатами статистического анализа этиологическую значимость бруцелл в развитии ВЗМ у обследованных больных. Признаки обострения ВЗМ на момент обследования имелись у 18 (81,8 %) пациентов. Основной жалобой, связанной с патологией урогенитальной системы, была боль различной интенсивности и локализации. Наиболее часто встречалась боль в области мошонки, она носила в основном умеренный характер, о чем свидетельствовало небольшое количество баллов по ВАШ (от 4 до 7 баллов). Физикальный осмотр выявил уплотнение и болезненность при пальпации органов мошонки у 22 (100%) и 19 (86,4%) больных, у части из них определялось увеличение яичка и/или придатка.
УЗИ органов мошонки показало наличие увеличения толщины стенки мошонки у половины больных с хр. орхитом и хр. орхоэпидидимитом, увеличение размеров яичек и/или придатков у 4 (66,7%) и 7 (43,8%), наличие гидроцеле с перегородками - у 2 (33,3%) и 8 (50%) пациентов соответственно. У всех обследованных выявлена неоднородность паренхимы яичек и/или придатков с выявлением как гипоэхогенных, так и гиперэхогенных участков.
Известно, что нарушение репродуктивной функции – распространенный исход ВЗМ [1, 47, 94, 103, 156, 197], в том числе и при бруцеллезе [140, 161, 277]. Из анамнеза выявлено, что у 16 (72,7%) больных (все находились в репродуктивном возрасте) имеются дети (20 человек), родившиеся в подавляющем большинстве (18 детей, 90%) до заболевания бруцеллезом. У двух из них дети родились, несмотря на появление клинических признаков урогенитальной патологии. Четверо больных (18,2%) отмечали наличие проблемы с зачатием. В тоже время, анализ спермограмм показал, что у большинства больных с хроническим течением ВЗМ на фоне ХБ имеются значительные нарушения состояния сперматогенеза. Чаще всего они были связаны с уменьшением объема эякулята (77,3% случаев) и повышением вязкости спермы (72,7% случаев). Более половины пациентов (59%) имели изменения количества, формы и подвижности сперматозоидов, что могло быть основой для нарушения репродуктивной функции. Обращала на себя внимание значительная частота обнаружения АСА у обследованных пациентов (12 больных; 54,5%). Возможно, это связано с выраженностью иммунопатологических реакций, в том числе аутоиммунного характера, отмеченной при ХБ многими исследователями [58, 124, 142].
В литературе приводятся данные о снижении КЖ как у больных бруцеллезом [58, 96], так и при ВЗМ [39, 199]. Использование в исследовании опросника SF-36 позволило выявить не только наличие значимого влияния бруцеллеза как на физическую, так и психическую субсферы КЖ, приводящее к снижению показателей на 27 – 45 баллов, но и то, что развитие ВЗМ и их длительное течение ухудшает КЖ больных ХБ в еще большей степени, с достоверной разницей по показателям: физическое состояние, интенсивность боли, общее состояние, социальное и эмоциональное функционирование, психическое здоровье. При этом, наличие полиорганной патологии с нарушением функционирования многих органов и систем в последнем случае является основой более низкого КЖ, чем у пациентов с ВЗМ без бруцеллеза в анамнезе.
Корреляционный анализ по Спирмену, проводившийся с целью обнаружения зависимости КЖ больных ХБ (150 человек) от наличия у них клинических проявлений ВЗМ, выявил отрицательные корреляционные связи слабой и средней силы по всем показателям, при этом, значимые корреляционные связи обнаружены между: наличием боли с интенсивностью по ВАШ 5 баллов и снижением таких показателей, как физическое функционирование, физическое состояние, интенсивность боли, общее состояние; наличием боли с интенсивностью по ВАШ 5 баллов и уменьшением следующих параметров - физическое функционирование, физическое состояние, интенсивность боли, общее состояние и жизненная активность, а также нарушениями эмоционального функционирования и психического здоровья; наличием проблем, связанных с нарушением репродуктивной функции и снижением жизненной активности, нарушениями эмоционального функционирования и психического здоровья.
