Введение к работе
Актуальность проблемы. По данным решений коллегии Министерства здравоохранения РФ за 2002 г. (Фролова О.Г., Ильичева И.А., 2003), в последние годы отмечается значительное ухудшение качества репродуктивного здоровья женщин, что выражается в росте частоты осложнений беременности и родов. На этом фоне наметившиеся тенденции снижения показателей перинатальной смертности сочетаются с ухудшением состояния здоровья рожениц и новорожденных, связанным с инфекционной патологией, доминирующей среди причин младенческой смертности (Царегородцев А.Д., Рюмина И.И., 2001). Повсеместная распространенность и несомненное патогенетическое значение нарушений вагинально-цервикального биоценоза у женщин детородного возраста обусловили возрастающий интерес исследователей и клиницистов к неспецифическим инфекционно-воспалительным заболеваниям влагалища, возбудителями которых все чаще становятся условно-патогенные микроорганизмы из состава транзиторной, а нередко и облигатной микрофлоры (Анкирская А.С., 2000; Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г., 2006). В этом ряду особое место принадлежит грибам рода Candida, инфицирование которыми является одной из наиболее частых причин обращения к гинекологу (Прилепская В.Н., 2001, Трухина Е.В., 2005, Naglik J.R., 2003). Контаминация вагинального биотопа этими микромицетами не только порождает ощущения дискомфорта и ухудшает качество жизни женщины в силу специфического симтомокомплекса кандидоза, но и сопровождается аллергизацией организма, снижает защитную функцию слизистых покровов во "входных воротах", повышает риск инфицирования плода и новорожденного. Ситуация усугубляется тем, что наряду с традиционными возбудителями Candida albicans, спектр изолируемых культур постоянно расширяется за счет non-albicans видов, которые обладают природной, либо легко приобретают устойчивость к антимикотическим препаратам (Sobel J.D et al. 2003, Asticcioli S. et al. 2004). Исследователи отмечают (Долго-Сабурова Ю.В., 2006), что варианты non-albicans чаще обнаруживаются при малосиптомном течении заболевания и, как правило, становятся причиной хронического рецидивирующего кандидоза. Кроме того, значительная часть генитальных инфекций носит смешанный бактериально-грибковый характер. Ассоциативность условно-патогенных возбудителей лишает заболевание нозологической специфичности, что ведет к неоднозначной оценке состояния пациентов и затрудняет интерпретацию многих клинических симптомов (Глазкова Л.К., 1999, Хмельницкий О.К. 2000).
Не менее важным аспектом изучаемой проблемы является недостаточная эффективность антимикотиков, в частности, широко используемых для лечения вагинального кандидоза системных препаратов из класса азолов: «Дифлюкана» (флуконазол) и «Орунгала» (итраконазол). Зачастую этот феномен не связан со штаммовой устойчивостью, а зависит от других, не учитываемых параметров, которые индивидуально характеризуют состояние влагалищного биотопа и могут в значительной степени снижать антифунгальную активность лекарственного средства. К тому же, до последнего времени в клинической практике крайне редко определяется дозозависимая чувствительность (ДЗЧ) изолятов показатель, с учетом которого можно повлиять на эффективность проводимой терапии (Saporiti A.M. et al. 2001, Ковбасюк Е.В. и соавт. 2006, Анкирская А.С. и соавт., 2006).
Таким образом, несмотря на значительное количество публикаций, затрагивающих различные аспекты проблемы вульво-вагинального кандидоза (ВВК), целый ряд вопросов, учитывающих региональные экологические, медико-социальные и этиологические особенности, остаются не разработанными.
Цель исследования: обосновать тактику лечения больных различными формами вульво-вагинального кандидоза на основе анализа клинико-микробиологических особенностей и экспериментального изучения фармакокинетики используемых антимикотических препаратов.
Задачи:
-
Определить распространенность вульво-вагинального кандидоза в крупнейшем (г. Пермь) и малом (г. Губаха) промышленных городах Пермского края с учетом возрастной структуры, данных анамнеза, показателей репродуктивного здоровья и его клинико-микробиологических особенностей у женщин, проживающих на изучаемых территориях.
-
Определить видовой спектр возбудителей кандидоза с использованием новых лабораторных тестов.
-
Установить особенности клинического течения ВВК, обусловленного C. albicans и non-albicans видами с учетом состава сопутствующей микрофлоры.
-
Изучить спектр и степень чувствительности штаммов C. albicans и non-albicans, изолированных от больных с различными формами ВВК, к ряду фунгицидных препаратов, с учетом их дозозависимости.
-
Оценить в условиях эксперимента активную концентрацию флуконазола и итраконазола в вагинальном секрете женщин, проходивших лечение.
Научная новизна исследования. Впервые на основе комплексного анализа данных официальной регистрации и клинико-лабораторного обследования женщин в двух населенных пунктах определена распространенность, встречаемость различных клинических форм и спектр возбудителей ВВК среди городских жительниц Пермского края. Показано, что в 23,8 – 31,6% случаев заболевание обусловлено non-albicans видами. Установлены клинико-микробиологические параллели, во многом определившие особенности течения и степень выраженности симптомов, регистрируемых при кандидозной инфекции влагалища. Выявлена высокая частота встречаемости смешанных инфекций, при этом бактериально-грибковые ассоциации отличал синергизм в проявлении патогенного потенциала.
Впервые изучена чувствительность «местных» штаммов Candida к антимикотическим препаратам и показано распространение среди них дозозависимой чувствительности, прежде всего к «ранним» азолам. Установлено, что флуконазол и итраконазол характеризуются различной способностью проникать и/или обнаруживаться в вагинальном секрете, что может влиять на эффективность проводимой терапии.
Практическая значимость. Впервые в Пермском крае апробированны новые лабораторные тесты по выявлению в клиническом материале грибов рода Candida, основанные на использовании специальных хромагенных сред на этапе скрининга, которые позволяют в значительной степени ускорить и упростить этиологическую диагностику ВВК. Определение видовой принадлежности изолятов, их дозозависимой чувствительности к наиболее часто применяемым антимикотикам создают предпосылки для совершенствования как эмпирической, так и этиотропной терапии кандидозной инфекции влагалища. На примере флуконазола и итраконазола показана целесообразность учета фармакокинетикики фунгицидных препаратов при выборе схем лечения различных форм заболевания.
Положения, выносимые на защиту:
-
Выявленные особенности клинико-микробиологических проявлений вульво-вагинального кандидоза в г. Перми и г. Губаха, распространенность заболевания, частота хронических рецидивирующих его форм среди женщин репродуктивного возраста указывает на медико-социальную значимость этой патологии в Пермском крае.
-
В структуре возбудителей вульво-вагинального кандидоза non-albicans виды составляют 23,8-31,6%, обусловливая своеобразие его клинического течения и состава микробиоценоза в вагинальном биотопе.
-
Эффективность лечения различных форм ВВК определяется видом Candida, дозозависимой чувствительностью возбудителя к фунгицидным препаратам, а также особенностями фармакокинетики применяемого антимикотического средства.
Апробация работы и публикации. Основные положения работы доложены и обсуждены на Научно-практической конференции «Иммунология вчера, сегодня, завтра» (Пермь, 2005), Международной научной конференции по фармакологии «Фундаментальная и клиническая фармакология» (Россия-Китай, 2006), Юбилейной научной сессии ПГМА (Пермь, 2006), на заседании Пермского отделения Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (Пермь, 2006), на региональной Научно-практической конференции «Диагностика дисбиотических состояний» (Пермь, 2007). Диссертация апробирована на совместном заседании научно-координационного совета по акушерству и гинекологии, сотрудников кафедр акушерства и гинекологии лечебного и педиатрического факультетов, факультета повышения квалификации, кафедры микробиологии, иммунологии и вирусологии Пермской государственной медицинской академии.
По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе две - в цитируемых изданиях.
Внедрение в практику. На основании результатов проведенных исследований на базе Городского консультативно-диагностического центра (ГКДЦ) пренатальной диагностики и планирования семьи, гинекологических отделений и женских консультаций, родильного отделения МСЧ №9 им. М.А. Тверье г. Перми, гинекологического и родильного отделений МЛПУ «Губахинская городская больница», акушерско-гинекологического отделения ММУЗ «Кизеловская городская больница» проводится скрининговое микробиологическое исследование с использованием хромогенных сред. Материалы работы используются в учебном процессе на кафедрах акушерства и гинекологии педиатрического факультета и кафедры микробиологии, иммунологии и вирусологии Пермской государственной медицинской академии.
Связь работы с научными программами. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО «Пермская государственная академия им. Е.А. Вагнера Росздрава» (номер государственной регистрации темы 01200502713).
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 193 источника, из них 114 отечественных и 79 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 29 таблицами и 11 рисунками.
