Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Прогностические факторы рецидива рака простаты после радикальной простатэктомии (обзор литературы) 14
Определение и частота рецидива рака предстательной железы после радикальной простатэктомии 14
Взаимосвязь предоперационного уровня ПСА и его производных с рецидивом опухоли после радикальной простатэктомии 16
Содержание РПЖ в биопсийном материале 20
Сумма баллов по шкале Глисона 21
Патологоанатомическая стадия 23
Роль экстракапсулярной экстензии в прогнозировании исходов РПЭ 23
Состояние хирургического края 24
Объем опухоли 26
Локализация опухоли в предстательной железе 28
Вовлечение семенных пузырьков в оценке риска развития рецидива РПЖ 29
Связь поражения ЛУ с частотой рецидивирования РПЖ после РПЭ 30
Периневральная инвазия 30
Лимфоваскулярная инвазия 31
Характеристика методов диагностики местного рецидива рака предстательной железы 32
Трансректальное ультразвуковое исследование ложа удаленной предстательной железы 34
Мультиспиральная компьютерная томография в диагностике рецидива РПЖ 35
Позитронно – эмиссионная томография 35
Трансректальная биопсия зоны пузырно-уретрального анастомоза 36
Мр-томография в диагностике РПЖ 38
Глава II. Характеристика пациентов и методов исследования 43
Результаты обследования пациентов до РПЭ 44
Выживаемость больных раком простаты после РПЭ 70
ГЛАВА III. Результаты обследования пациентов с рецидивом рака после РПЭ 72
Результаты обследования пациентов перед РПЭ 72
Показатели уровня сывороточного ПСА 74
Определение объема ПЖ и плотности ПСА 77
Результаты ТРУЗИ и трансректальной мультифокальной биопсии ПЖ 79
Результаты магнитно-резонансной томографии 80
Результаты больных по степени дифференцировки опухоли и шкале Глисона 83
Определение клинической стадии РПЖ 85
Глава IV. Факторы, влияющие на возникновение рецидива после РПЭ. Исход РПЖ 88
Факторы биохимического рецидива 88
Факторы местного рецидива 97
Заключение 106
Выводы
- Содержание РПЖ в биопсийном материале
- Характеристика методов диагностики местного рецидива рака предстательной железы
- Определение объема ПЖ и плотности ПСА
- Факторы местного рецидива
Содержание РПЖ в биопсийном материале
Оценка зависимости ПСА от распространенности опухолевого процесса служит основой для использования предоперационных значений ПСА в прогнозировании локального рецидива после РПЭ. По данным T.A. Stamey et al. (1989) была установлена достоверная корреляционная зависимость между исходной концентрацией ПСА и патологоанатомической стадией с высоким коэффициентом корреляции равная (г=0,7). Однако рассчитанная авторами прогностическая ценность показателя ПСА при его дискриминационных значениях 4 и 10 нг/мл была относительно невысокой, которая соответствовала 74% и 65% соответственно, и отражала, таким образом, слабо выраженное самостоятельное значение ПСА как критерия оценки стадий РПЖ. Работы различных исследователей свидетельствовали об ограничении использования ПСА в дифференциальной диагностике РПЖ в пределах капсулы и с экстракапсулярной экстензией (ЭЭ). Но более точные результаты получены при сравнительном анализе ПСА у больных РПЖ с поражением костей скелета и без такового. Рассчитанная прогностичность отрицательного результата у больных РПЖ, не имевших костных метастазов, при уровне ПСА менее 20 нг/мл достигала 99,7% [84,99,105].
Существует корреляция между уровнем ПСА и позитивным хирургическим краем, который является одним из основных факторов риска развития рецидива РПЖ после РПЭ. При позитивном хирургическом крае, как правило, уровень предоперационного сывороточного ПСА выше, чем при негативном хирургическом крае. Например, по данным A.V. D Amico et al. при уровне ПСА от 0 до 4 нг/мл частота позитивного хирургического края отмечен в 7% случаев, от 4-10 нг/мл - 9%, от 10-20 нг/мл -25% , свыше 20 нг/мл - 33%. Тем не менее, по результатам работы Е.И. Велиева [5] предсказательная ценность предоперационного уровня ПСА в этой сфере не является статистически доказанной. Несомненно, высокие цифры предоперационного показателя ПСА увеличивают вероятность экстраорганного распространения заболевания. По данным A.W. Partin et al. [37,67,104,106] исследование послеоперационного морфологического материала хирургического образца при предоперационном уровне сывороточного ПСА в промежутке 0-4 нг/мл, локализация раковой опухоли в пределах ПЖ отмечена в 57-75%, 4-10 нг/мл - 45-67%, 10-20 нг/мл -26-48,8%, 20-50 нг/мл - 19-20,6%, более 50 нг/мл - 0-18,2%. И наоборот, в интервале показателей ПСА 0-4 нг/мл инвазия семенных пузырьков (СП) встречается в 1-2,6%) и в 1-3,2% наблюдается поражение тазовых лимфоузлов (ЛУ), 4-10 нг/мл - 3-6,1% и 4,1-12% соответственно, 10-20 нг/мл - 10,4-18% и 11-18%) соответственно, 20-50 нг/мл - 21,3-22,1%) и 20,6-29,1%) соответственно, более 50 нг/мл - 13-27,3%) и 36,4-74% соответственно. Следовательно, эти особенности отразились и в исследованиях влияния предоперационных уровней ПСА на безрецидивную выживаемость пациентов после РПЭ. При 5- летнем наблюдении, 925 случаев после РПЭ, с уровнем ПСА менее 4 нг/мл – у 95% отмечали отсутствие рецидива, 93% - от 4 до 10 нг/мл и 71% - более 10 нг/мл. (45) Увеличение риска развития рецидива при высоких значениях ПСА подтверждено и ряд других работ, B Shekarriz et al., [60,121]. В других работах представленных A.W. Partin et al., вероятность рецидива была коррелирована с предоперационным уровнем ПСА, клинической стадией и суммой балов по Глисону. При значении ПСА 10нг/мл частота рецидивов составила 44%, в сравнении с 17% при ПСА от 4 до 10нг/мл. [86,94].
С целью повышения специфичности и прогностической ценности ПСА были предложены различные его производные параметры. а) Показатель отношения свободной фракции к связанной; б) плотность ПСА - это отношение сывороточного уровня ПСА к объему ПЖ; в) скорость увеличения уровня ПСА во времени; г) плотность ПСА транзиторной зоны – это отношение уровня ПСА к объему транзиторной зоны ПЖ. M.C Benson М.et al. [18,28,126]. Так, C.G. Arcangeli et al. [14] сообщили, что низкий процент свободного ПСА сочетается с большим объемом опухоли, наличием более распространенной патологической стадии и низкой степенью дифференцировки опухоли по шкале Глисона. По данным Р.С. Southwick et al. [124] установлено, что локализация опухоли в пределах предстательной железы при значениях свободного ПСА более 15% выявлено у 75%, а при значениях менее 15% только у 34% пациентов. По данным Н.М. Аничкова и Н.А. Плотниковой [2] при изучении взаимосвязи между плотностью ПСА и послеоперационными данными доказано, что при локализованных формах РПЖ среднее значение этого показателя составило 0.3 нг/мл/см3, тогда как при экстраорганном распространении опухолей оно значительно выше – 2.4 нг/млс/м3.
При изучении скорости изменения ПСА со временем, то ежегодный прирост ПСА в норме не должен превышать 0,75 нг/мл. И обратно, скорость изменения содержания ПСА для метастазирующего рака практически не отличается от таковой для неметастазирующего рака, что свидетельствует, по мнению A.S. Whittemore et al. [136], о том, что оба типа рака могут прогрессировать одинаково. Такие выводы можно сделать при небольшой динамике ПСА. Однако, при более выраженных изменениях ПСА вероятность наличия метастазирующего РПЖ высока. Так, в работе А.V. D Amico et.al. [37] показали, что у пациентов ежегодным уровнем прироста более 2,0 нг/мл в год имеют высокий риск смерти от РПЖ, даже после РПЭ.
Характеристика методов диагностики местного рецидива рака предстательной железы
Позитронно-эмиссионную томографию выполняют с использованием различных радиофарм препаратов. Препарат 18F-флуородезоксиглюкоза (18F-FDG) достаточно часто используется в ПЭТ, но однако широкого применения в онкоурологии он не нашел. 1). Низкая способность дифференцировать различные образования. 2). Высокий уровень экскреции с мочой. 3). Для выявления локального рецидива РПЖ препарат-18F-FDG не применяется. Поэтому для диагностики локального рецидива РПЖ после РПЭ ПЭТ выполняют с использованием двух препаратов, как 11С-холин, 18F-флуорохол и 11C-ацетат [33]. В современных условиях диагностическая ценность для выявления локального рецидива РПЖ с использованием ПЭТ составляет 70% случаев биохимического прогрессирования заболевания, при уровне ПСА 2,5 нг\мл – до 91%.
Например, работа [108] посвящена, применение ПЭТ с 18F-флуорохолином для диагностики локального рецидива РПЖ после РПЭ. Авторы с использованием данного метода выявили рецидив РПЖ у 43% больных с повышенным показателем ПСА после РПЭ. При уровне ПСА 1 н\мл чувствительность метода составила 20% , а при уровне ПСА 5 н\мл -80%. Аналогичное исследование включало 100 пациентов с биохимическим рецидивом, результаты показали что, при уровне ПСА 4 нг\мл ПЭТ 18F-флуорохолином не обнаруживает локальный рецидив РПЖ.
В работе [101] использовали ПЭТ с 11C-ацетатом, результаты показали, что диагностическая точность для выявления локального рецидива РПЖ после РПЭ составила 73%. При помощи ПЭТ с 11C-ацетатом у 15 и 18 больных (83%) был выявлен локальный рецидив РПЖ после РПЭ. При биохимическом рецидиве с уровнем ПСА 1 нг\мл только у половины больных ПЭТ с 18F-флуорохолином или 11C-ацетатом указывала на наличие локального рецидива РПЖ после РПЭ.
Трансректальная биопсия зоны пузырно-уретрального анастомоза
Трансректальная биопсия зоны пузырно-уретрального анастомоза под контролем ТРУЗИ является основным методом морфологической верификации локального рецидива РПЖ после РПЭ. Необходимо отметить, наличие локального рецидива РПЖ после РПЭ в некоторых случаях устанавливается путем ТУР зоны пузырно-уретрального анастомоза. Почти 75% и более случаях наличие локального рецидива РПЖ после РПЭ устанавливается путем биопсии. Основная проблема заключается в том, что при низком уровне ПСА ( 1 нг\мл) степень выявления рецидива остается низкой [120]. Существуют работы с описанием статистической связи между выявленными по данным ТРУЗИ подозрительными участками и положительной биопсией [115]. Основным факторам наличие локального рецидива РПЖ после РПЭ по данным ТРУЗИ, относят асимметричное утолщение пузырно-уретрального анстомоза и потерю целостности ретроанастомической стенки [120]. По результатам различных авторов, частота выявления патологического очага по данным ТРУЗИ колеблется в пределах 49-95% [78,88] сообщили, что по данным ТРУЗИ характерные изменения для локального рецидива РПЖ после РПЭ наиболее чаше локализуются в области пузырно-уретрального анастомоза, несколько меньше – в области шейки мочевого пузыря и еще меньше – в ретровезикальном пространстве. В работе [107] отмечена значимость результатов ТРУЗИ ложа ПЖ. Авторы сообщили, что у 20% пациентов с нормальными данными ТРУЗИ результаты биопсии были положительные, в то время как у пациентов с подозрительными результатами на локальный рецидив был выявлен с помощью трансректральной биопсии в 62 % случаев. Учитывая то, что нормальная и патологическая картина зоны пузырно-уретрального анастомоза при ТРУЗИ описана, не существует оптимальной метода биопсии этой зоны. Предложена методику выполнению биопсию зоны пузырно-уретрального анастомоза в аксиальной проекции из всех четырех пузырно-уретральных квадрантов, независимо от результатов ТРУЗИ, по направлению к подозрительным участкам в пределах каждого квадранта. [118] использовали технику из шести точек при продольном сканировании у пациентов с отрицательными данными ПРИ и ТРУЗИ: по одной биопсии с каждой стороны шейки мочевого пузыря, также с каждой стороны анастомоза по одной биопсии и два кусочка из зоны ретровезикального пространства. Вторая группа пациентов с положительными данными ПРИ и ТРУЗИ была использована аналогичная методика, но с дополнительным взятием биопсийного материала из подозрительных участков. [88] использовали методику продольной биопсии ложа ПЖ, которая подразумевала две биопсии с каждой стороны анастомоза, одина из области шейки мочевого пузыря, одна из области наружного мочеиспускательного сфинктера, а также дополнительные биопсии из подозрительных участков. [120] применила 6-точечную системную биопсию области пузырно-уретрального анстомоза (4 биопсии на уровне анастомоза и две биопсии из ложа ПЖ) и дополнительные биопсии из подозрительных участков выявленных при ТРУЗИ. Авторами представлены результаты биопсий из зоны пузырно-уретрального анастомоза при биохимическом рецидиве РПЖ.
Закономерная значимость использования трансректальной биопсии зоны пузырно-уретрального анастомоза при биохимическом рецидиве после РПЭ перед гормональной терапией все еще не определена, некоторые авторы показали отсутствие необходимости в биопсии в рутинной практике. Это объясняется тем, что отрицательный результат биопсии не всегда означает отсутствие локального рецидива, а положительный результат не исключает диссеминацию процесса.
Мр-томография в диагностике РПЖ
Совершенствуются техническое оснащение и программное обеспечение МРТ, развиваются методики получения изображений, разрабатываются парамагнитные и ферромагнитные контрастные препараты [10,11,73]. К основным достоинствам МРТ относятся: неинвазивность, безвредность (отсутствие лучевой нагрузки), трехмерный характер получения изображений, естественный контраст от движущейся крови, отсутствие артефактов от костных тканей, высокая дифференциация мягких тканей, возможность выполнения МР-спектроскопии для прижизненного изучения метаболизма тканей. Улучшение технических характеристик МР-томографов, использование разных катушек (тазовой, эндоректальной), применение контрастирующих агентов способствовало улучшению качества изображения нормальной и патологически измененной предстательной железы, а также повышению точности метода c 77,5% (108) до 92,6% [128].
Показано, что разные анатомо-гистологические зоны железы имеют неодинаковый МР-сигнал. Авторы отмечают, что наибольший интерес представляет дифференцировка периферической зоны от центральной [68].
В настоящее время определены оптимальные режимы стандартного МР-исследования органов малого таза и предстательной железы: Т1 и Т2 взвешенные изображения в спин-эхо, с временами повторения эхосигнала (TR) 1500-2000 мс и временем задержки (TE) 30-100 мс [4,12,27] в трех взаимоперпендикулярных плоскостях (поперечной, сагиттальной и продольной). Но лучше всего нормальная зональная анатомия предстательной железы определяется на Т2 взвешенных изображениях [9,69,122,129]. Авторы пришли к заключению, что для опытного рентгенрадиолога основными являются Т2 взвешенные изображения [36]. В диагностике рака предстательной железы МРТ позволяет более четко выявлять локализованные стадии [3]. При этом очаги рака выявляются как участки пониженного МР сигнала на фоне повышенной интенсивности сигнала периферической зоны [122].
Определение объема ПЖ и плотности ПСА
Магнитно-резонансная томография органов малого таза с контрастным усилением (МРТ с КУ) выполнялась всем 127 пациентам. Основным алгоритмом работы является сравнение и оценка предоперационных данных МРТ с предикторами влияющие на развитие рецидива рака простаты у больных после РПЭ. Для осуществления данной работы, в общую выборку составили больные, у которых развился биохимический рецидив после РПЭ и вторая контрольная группа больных без рецидива. Противопоказанием к магнитно-резонансной томографии было наличие искусственного водителя сердечного ритма, наличие металлических пластин в организме, клаустрофобия. Наличие воспалительного процесса в прямой кишке и, или параректальной клетчатке в стадии обострения, являлось абсолютным противопоказанием к эндоректальному исследованию. По результатам МРТ определяли: размеры (объем) предстательной железы, участки патологического накопления парамагнитного вещества, экстраорганное распространение неопластического процесса, поражение семенных пузырьков и лимфаденопатию. Заключение предоперационной МР-томографии и результаты РПЭ представлены на диагр. 22 Диаграмма 22 Заключение МР-томографии перед операцией и результаты РПЭ (n=127)
При стабильном состоянии после РПЭ отмечено значимо большее число пациентов с локальным поражением по данным МР-томографии – 17(13,4%) и поражением доли -29(22,8%) (р=0,001)4.
Диагноз РПЖ был установлен морфологически на основании трансректальной мультифокальной биопсии ПЖ под контролем ТРУЗИ. Биопсия выполнялась с различным количеством вколов, число которых колебалось от 8 до 14.
Применен критерий хи-квадрат Во всей выборке больных количество позитивных (содержащих раковую опухоль) биопсийных столбиков среди всех столбиков имела широкий спектр значений от 1 до 7. Распределение числа позитивных вколов и результатов радикальной простаnэктомии представлено на диагр. 23
Число положительных биопсий и результат операции (n=127) Значимых различий между результатами радикальной простатэктомии и количеством положительных биопсийных столбиков не выявлено (р=0,196)5 Применен критерий хи-квадрат Результаты больных по степени дифференцировки опухоли и шкале Глисона
У всех больных при гистологическом исследовании выявлена аденокарцинома ПЖ. Степень дифференцировки опухоли определяли по шкале Глисона и по классификации ВОЗ (Mostofi). Оценка суммы Глисона до начала лечения произведена у всех больных по результатам трасректальной биопсии ПЖ или при морфологическом исследовании операционного материала (после РПЭ). Морфологический анализ или пересмотр гистологических препаратов производился на кафедре патоморфологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Для возможности проведения сравнительного межгруппового анализа с включением степени дифференцировки опухоли как одного из анализируемых признаков сделано допущение, что опухоли с дифференцировкой 2-5 балла по шкале Глисона рассматривались как высокодифференцированные (G1) по шкале ВОЗ, 6-7 баллов – как умеренно-дифференцированные (G2) и 8-10 баллов – как низкодифференцированные (G3).
Среди пациентов со стабильным состоянием после РПЭ степень 4 выявлена у 12(9,4%), степень 5 у 30(23,6%), степень 6 у 22(17,3%). Таким образом, отмечено значимое преобладание пациентов с низкими баллами по шкале глисона у пациентов со стабильным состоняием после РПЭ (р=0,001)6.
По результатам ПРИ данных за экстраорганное распространение опухоли не было выявлено, а по результатам ТРУЗИ у небольшой выборки включенных в исследование пациентов были установлены признаки экстраорганной экстензии опухолевого процесса в перипростатическую клетчатку и семенные пузырьки. Данные ПРИ и ТРУЗИ, наряду с результатами биопсии ПЖ позволили определить стадию Т опухолевого процесса. Для оценки N- и М-категории стадии РПЖ, прибегали к современным лучевым методам диагностики. При исследовании тазовых ЛУ с помощью УЗИ, КТ или МРТ данных за их поражение не получено. В тех наблюдениях, где проводили остеосцинтиграфию с целью исключения диссеминации процесса в кости скелета, достоверных очагов поражения скелета не было выявлено. Результаты обзорной рентгенографии органов грудной клетки позволили исключить метастазы в легкие. Таким образом, у исследуемой выборки больных не было выявлено ни одного случая диссеминированного процесса РПЖ. Для стадирования опухолевого процесса использовали классификацию ВОЗ по системе TNM 2002 года.
Факторы местного рецидива
В основу работы положено обследование 127 пациентов, которым была выполнена радикальная простатэктомии после установления диагноза рак простаты. Возраст больных составил 64,7±4,8 года. У большинства пациентов – 69(54,3%) изменений при пальцевом ректальном исследовании не было, у 17(13,4%) выявлено увеличение предстательной железы, у 7(5,5%) – неоднородность, а у 34(26,8%) уплотнение.
Уровень ПСА составил 13,15±6,02 нг/мл. Объем простаты в группе составил 40,13±17,7 см. куб. Плотность ПСА у обследованных пациентов составила 0,39±0,231.
У 127 больных была выполнена МРТ с КУ. По данным МР-томографии у 10(15,7%) пациентов выявлено локальное опухолевое поражение, у 34(26,8%) поражение одной доли, у 43(33,9%) диффузное поражение, у 16(12,6%) выход за капсулу, а 14(11%) поражение семенных пузырьков.
Таким образом, у 45(35,4%) установлено локальное поражение простаты, а у 82(64,6%) диффузное.
У 41(32,3%) пациентов получено 4 положительных биоптата, у 36(28,3%) – три положительных биоптата, у 27(21,3%) – два. Пять положительных биоптатов из всех вколов были получены у 14(11%) пациентов, 6 у 7(5,5%) пациентов, 7 – максимальное количество положительных биоптатов – у 2(1,6%) пациентов.
Всем пациентам методом оперативного пособия была выбрана позадилонная радикальная простатэктомии которая выполняется под общей интубационной анестезией. Операция с расширенной лимфаденэктомией выполнена -81(63,8%) пациенту, без нее – 46 (36,2%) пациентам. Срок наблюдения составил от 4,5 до 115 месяцев. У 54 (42,5%) пациентов после РПЭ отмечено повышение ПСА. Медиана повышения ПСА составила 88 месяцев. У 25(46,3%) пациентов с повышение ПСА не выявлено патологических изменений, у 25(46,3%) выявлено патологическое накопление контрастного препарата в зоне анастомоза, у 3(5,6%) выявлены изменения в зоне анастомоза и шейки мочевого пузыря. У одного пациента (1,9%) выявлено увеличение лимфатического узла.
Учитывая данные МР томографии, с целью получения гистологического подтверждения рецидива при повышении ПСА у 49(90,7%) выполнена биопсия, а у 5(9,3%) пациента трансуретральная резекция пузырно-уретрального анастомоза.
Из 54 пациентов с повышением ПСА у 29 было получено гистологическое подтверждение рецидива.
Таким образом, до 115 месяцев наблюдения, у 54 пациентов отмечено повышение ПСА в течение 88 месяцев19. Местный рецидив, по данным МР томографии с контрастированием и гистологического исследования биоптата подтвержден у 29(22,8%) пациентов.
У 73(57,5%) рецидива не выявлено, а у 25(19,7%) диагностирован биохимический рецидив.
Медиана выживаемости в группе 127 пациентов составила 90 месяцев. Указана медиана У пациентов с отсутствием рецидива медиана выживаемости составила 108 месяцев, при наличии биохимического рецидива - 86 месяцев, при местном - 22 месяца (р=0,001).
С целью уточнения факторов, влияющих на результат РПЭ, пациенты с рецидивом проведено сравнение с группой без рецидива.
Значимых различий возраста у пациентов со стабильным состоянием после РПЭ и рецидивом не выявлено (р=0,677).
Значимых различий по данным пальцевого ректального исследования у больных со стабильным состоянием и биохимическим рецидивом не выявлено (р=0,545).
Уровень ПСА сыворотки крови до начала лечения в группе со стабильным состоянием после РПЭ составил 11,26±4,82 нг/мл. У больных с биохимическим рецидивом - 14,2±5,9 нг/мл, при местном рецидиве - 17,01±6,8 нг/мл.
При анализе вида распределения уровня ПСА в выборке пациентов, отмечено значимое повышение показателя у пациентов с местным и биохимическим рецидивом по сравнению больными со стабильным состоянием (р=0,001)
Объем предстательной железы в группе со стабильным состоянием после РПЭ, рассчитанный по результатам ТРУЗИ, составил 39,8±19 см. куб, у пациентов с биохимическим рецидивом - 38,9±16 см. куб, при локальном рецидиве - 41,9±15,5 см. куб. Значимых различий между группами со стабильным состоянием, биохимическим и местным рецидивом не выявлено (р=0,443)20. Таким образом, объем простаты, определенный до операции не оказывал значимого влияния на результат операции.
После определения объема ПЖ рассчитывали плотность ПСА путем соотношения показателя общего уровня ПСА к величине объема ПЖ. Плотность ПСА у пациентов со стабильным состоянием составила 0,34 нг/мл/см, у пациентов с биохимическим рецидивом – 0,44 нг/мл/см, у пациентов с местным рецидивом – 0,46 нг/мл/см.
Отмечено значимое уменьшение плотности ПСА у пациентов со стабильным состоянием после РПЭ (р=0,027).
При стабильном состоянии после РПЭ отмечено значимо большее число пациентов с локальным поражением по данным МР-томографии – 17(13,4%) и поражением доли -29(22,8%) (р=0,001)21.
Диагноз РПЖ был установлен морфологически на основании трансректальной мультифокальной биопсии ПЖ под контролем ТРУЗИ. Биопсия выполнялась с различным количеством вколов, число которых колебалось от 8 до 14.
Во всей выборке больных количество позитивных (содержащих раковую опухоль) биопсийных столбиков среди всех столбиков имела широкий спектр значений от 1 до 7.
