Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
Эпидемиология рака предстательной железы и проблема скрининга. 11
Методы оценки эффективности терапии рака предстательной железы 13
Основные методы наблюдения 14
Пальцевое ректальное исследование 15
Простатоспецифический антиген 15
Трансректальное ультразвуковое исследование и биопсия 17
Сцинтиграфия скелета и компьютерная томография 18
Магнитно-резонансная томография 20
Позитронно-эмиссионная томография 23
Иммуносцинтиграфия 23
Алгоритм мониторинга 24
Критерии рецидива рака предстательной железы 25
Терапия вифу в лечении рака предстательной железы 26
Общая характеристика абляции вифу 26
Основные критерии отбора пациентов для вифу-терапии 30
Результаты лечения 31
Методы оценки эффективности вифу-терапии 37
Простатоспецифический антиген 37
Визуализационные методы 39
Биопсия предстательной железы 40
Гистосканирование 42
Глава 2. Материалы и методы исследования 46
Характеристика обследуемых больных 46
Общая характеристика применявшихся методов обследования 48
Сбор жалоб и анамнеза 48
Физикальное обследование 48
Лабораторные методы исследования 48
Инструментальные методы исследования 50
Другие инструментальные методы исследования 56
Трансректальная полифокальная биопсия простаты под ультразвуковым контролем с применением данных гс 61
Патоморфологическая оценка и интерпретация гистологического исследования биоптатов 66
Общая характеристика применявшихся методов лечения 68
Трансуретральная резекция предстательной железы 68
Фокусированное ультразвуковое излучение высокой интенсивности (вифу) 69
Статистическая обработка полученных результатов 72
Глава 3. Традиционные методы диагностики рецидива рака
Предстательной железы после лечения вифу 74
Контроль концентрации простатоспецифического антигена в крови 74
Пальцевое ректальное исследование 80
Трансректальное ультразвуковое исследование с допплерографией 84
Контрольная трансректальная биопсия простаты у пациентов, перенесших вифу-терапию 85
Глава 4. Применение гс у пациентов после абляции простаты вифу 89
Клиническое наблюдение № 1. 102
Клиническое наблюдение № 2 112
Клиническое наблюдение № 3 122
Клиническое наблюдение № 4 135
Заключение 149
Выводы 160
Практические рекомендации 161
Приложение 1 162
Приложение 2 166
Публикации по теме диссертации 167
Список литературы 170
- Трансректальное ультразвуковое исследование и биопсия
- Биопсия предстательной железы
- Патоморфологическая оценка и интерпретация гистологического исследования биоптатов
- Трансректальное ультразвуковое исследование с допплерографией
Введение к работе
Актуальность проблемы
Быстрыми темпами увеличивается заболеваемость РПЖ, ежегодно в мире регистрируется более полумиллиона новых случаев заболевания. В США на протяжении жизни РПЖ заболевает 1 из 6 мужчин [WHO, 2012]. В России РПЖ занимает 3-е место среди всех опухолевых заболеваний у мужчин после рака лгких и желудка, а прирост заболеваемости за 10 лет опережает иные нозологии и составил 155%[ Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2007]. Такую динамику показателей можно объяснить введением в клиническую практику современных методов диагностики (определения ПСА, ТРУЗИ, МРТ, полифокальной биопсии). Благодаря такому подходу значительно возрос процент первичного выявления пациентов с локализованной формой РПЖ.
Для лечения больных с ожидаемой продолжительностью жизни менее 10 лет, а также для тех, кто отказался от открытой операции из-за возможных осложнений, и для пациентов с тяжелым интеркуррентным фоном, предложен ряд альтернативных методов. Широкое распространение, в том числе и в России, приобрела малоинвазивная методика - абляция простаты высокой интенсивности фокусированным ультразвуком (ВИФУ). В мировой периодической печати немало публикаций, в которых анализируется его эффективность, определяются показания к применению, но даже после 15 лет клинического применения сохраняется необходимость дальнейшего изучения и более длительного периода послеоперационного наблюдения.
В литературе отражена динамика изменений зоны воздействия ВИФУ только при обычной ультразвуковой томографии. Имеются данные, оценивающие роль ультразвуковой томографии и ЦДК в оценке эффективности ВИФУ и ранней диагностике рецидива, однако, они недостаточно информативны. Существующие методы исследования не позволяют точно диагностировать ранние местные рецидивы рака после
сеанса ВИФУ. После лечения ТРУЗИ показывает значительное уменьшение
объема простаты и утрату зональной анатомии с потерей границ опухолевого
узла и гетерогенной паренхимой, что затрудняет интерпретацию результатов.
Применение МРТ с контрастным усилением позволяет определить ткань,
подвергшуюся лечебному воздействию, но не позволяет четко
дифференцировать среди гетерогенной зоны тканевой деструкции оставшуюся раковую ткань [Аляев Ю.Г., Синицын В.Е., 2009].
Общепринятая практика диагностики местных рецидивов заключается в рутинном выполнении пункционных биопсий простаты в плановом порядке после лечения и при повышении уровня ПСА [Пушкарь Д.Ю., Говоров А.В., 2011].
Целью данного исследования стала оценка эффективности и
возможности внедрения в клиническую практику гистосканирования -
инновационного метода выявления РПЖ, который никогда ранее не
использовался в диагностике местного рецидива после абляции простаты
ВИФУ. ГС – метод исследования, реализующий технологию
HistoScanning, разработанную бельгийской компанией «Advanced Medical Diagnostics», основанную на математической обработке графических данных, полученных при ультразвуковом исследовании в режиме 3-D. Изменения, обнаруживаемые с помощью HistoScanning визуально не различимы при традиционном исследовании в серой шкале и допплеровском режиме, т.к. обработке подвергается радиочастотный ультразвуковой сигнал в «чистом» виде с разрешающей способностью 10-5м. Для выработки достоверных критериев оценки этого сигнала статистически обработаны данные гистологического исследования и акустических характеристик ткани простаты у 40000 пациентов.
ГС зарекомендовало себя как относительно недорогой, безопасный и
неинвазивный метод исследования, способный локализовать фокусы РПЖ
объмом от 0,2 см3 с высокой степенью чувствительности и специфичности,
сопоставимой с таковой у МРТ.
Этот метод, на наш взгляд, позволяет наиболее эффективно выявлять подозрительные участки оставшейся ткани простаты для прицельного выполнения пункционной биопсии и улучшения ранней диагностики рецидива рака.
Цель исследования:
улучшить результаты лечения ВИФУ больных РПЖ с использованием ГС в раннем выявлении локального рецидива заболевания.
Задачи исследования:
-
Определить диагностическую ценность применения ГС в диагностике местного рецидива в различные сроки наблюдения после лечения ВИФУ.
-
Сравнить эффективность традиционных методов мониторинга больных РПЖ после лечения ВИФУ в диагностике локального рецидива заболевания.
-
Выявить возможные преимущества ГС в выявлении локального рецидива РПЖ после лечения ВИФУ.
-
Определить место ГС в комплексной диагностике рецидива РПЖ у больных после лечения ВИФУ.
-
Усовершенствовать алгоритм мониторинга больных РПЖ после абляции простаты ВИФУ.
Научная новизна:
Впервые выполнена комплексная оценка современных методов диагностики раннего рецидива РПЖ после абляции ВИФУ в сочетании с ГС, установлено место исследования в существующем алгоритме мониторинга таких пациентов, отражено повышение диагностической точности биопсии при использовании данного метода визуализации.
Впервые установлены для ГС диагностические критерии, применимые в клинической практике, локального рецидива РПЖ у пациентов после абляции ВИФУ.
Практическая значимость:
Представлены рекомендации по использованию ГС в мониторинге
больных после абляции простаты ВИФУ, которые позволяют
оптимизировать использование данного метода исследования.
Предложен алгоритм обследования больных после абляции простаты ВИФУ, применение которого позволяет обеспечить раннее выявление рецидивов, улучшить прогноз и качество лечения.
Дана новая оценка роли МРТ, и других дорогостоящих методов диагностики, которые применялись до использования ГС, и которые в настоящее время необязательны в диагностике местного рецидива РПЖ.
Положения, выносимые на защиту:
-
Наиболее значимыми методами, определяющими показания к биопсии и дальнейшему обследованию больных РПЖ после абляции простаты ВИФУ, являются повышенный уровень ПСА и его производных и выявление ткани подозрительной структуры при ГС.
-
Традиционные методы мониторинга (ПРИ, ТРУЗИ и допплерография) имеют низкие показатели чувствительности и специфичности в диагностике рецидива РПЖ после абляции ВИФУ.
-
Использование ЦДК, ПРИ, ТРУЗИ, определение концентрации ПСА, ГС, контрольной биопсии в ранние сроки после операции (до 3 месяцев) имеет ничтожную практическую значимость в выявлении локального рецидива.
-
МРТ органов малого таза показана для уточнения распространнности опухолевого процесса и может быть заменена в ранние сроки наблюдения ГС.
Личный вклад автора
Вклад автора является определяющим и заключается в
непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки
задач, их экспериментально-теоретической и практической реализации до
обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения
в практику.
Автор принимал непосредственное участие в диагностическом (ГС, биопсия) и лечебном процессе (абляция ВИФУ) больных включенных в исследование, разработал алгоритм и осуществлял мониторинг пациентов после абляции простаты ВИФУ, провл аналитическую, статистическую обработку и обобщение полученных результатов.
Публикации:
По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, в том числе 5 в научных рецензируемых центральных периодических изданиях, рекомендованных ВАК РФ, 2 работы в зарубежных изданиях.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности:
Диссертация соответствует
S шифру специальности 14.01.23
S формуле специальности: урология - область науки, занимающаяся методами диагностики, лечения и профилактики заболеваний мочеполовой системы (почек, мочеточников, мочевого пузыря, мочеиспускательного канала, предстательной железы, органов мошонки, полового члена), за исключением заболеваний, передающихся половым путем; совершенствование методов профилактики, ранней диагностики и лечения заболеваний органов мочеполовой системы будет способствовать сокращению сроков временной нетрудоспособности и восстановлению трудоспособности;
S области исследований согласно п. 2 о разработке и усовершенствовании методов диагностики и профилактики урологических заболеваний.
Апробация работы:
Результаты проведенного исследования по теме диссертации доложены на:
XII съезде Российского Общества Урологов 19 сентября 2012 года, г.
Москва; ^ VII съезде Российского Общества Онкоурологов, 3-5 октября 2012 г.
Москва;
^ The 4th European Multidisciplinary Meeting on Urological Cancers, 16-18
november 2012, Barcelona, Spain; ^ VIII съезде Российского Общества Онкоурологов, 2-4 октября 2013 г.
Москва; XII I съезде Российского Общества Урологов 6-8 ноября 2013 года, г.
Москва; ^ the 5th European Multidisciplinary Meeting on Urological Cancers, 15-17
november 2013, Marseille, France;
Также результаты доложены на заседании кафедры урологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова 21.02.2014 года.
Внедрение результатов работы в практику:
Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделений урологической клиники им. Р.М. Фронштейна (119991, г. Москва, ул. Б. Пироговская, д. 2, стр. 1). Результаты исследования используются в учебно-педагогическом процессе на кафедре урологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» (119991, г. Москва, ул. Б. Пироговская, д. 2, стр. 1).
Объем и структура работы:
Диссертация написана по классическому типу, изложена на 189 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, 2 приложений и списка литературы. Содержит 69 иллюстраций и 15 таблиц. Список литературы содержит 186 источников, из них отечественных — 47, зарубежных — 139.
Трансректальное ультразвуковое исследование и биопсия
В настоящее время ТРУЗИ не применяется для рутинного наблюдения пациентов после лечения. К исследованию прибегают лишь в случае наличия клинических симптомов, лабораторных отклонений[10]. Применительно к выявлению локального рецидива заболевания использование ТРУЗИ позволяет выявить ткань, подозрительной на неопластический процесс структуры, для последующей биопсии и определения по её результатам тактики лечения[5]. Если же подтверждение местного рецидива заболевания не повлияет на тактику лечения, то выполнение этих исследований нецелесообразно[34].
До недавнего времени для исключения местного рецидива после позадилонной РПЭ или ЛТ выполняли трансректальную биопсию под УЗ-контролем ложа ПЖ, зоны анастомоза или ПЖ. Однако, исследователи показали, что выполнение рутинной биопсии зоны пузырно-уретрального анастомоза не оправдано из-за низкой частоты верификации – всего 54 % [146,103,118,108,142]. В тоже время, при наличии пальпируемого образования или определяемого при ТРУЗИ гипоэхогенного участка диагностическая ценность биопсии повышается примерно до 80 %. При уровнях ПСА от 0,1 нг/мл до 0,5 нг/мл частота положительных биопсий составила лишь 28 %, а при ПСА 2,0 нг/мл - достигала 70 % [108, 142,81,83,69]. Такая корреляция позволяет в клинической практике воздержаться от биопсии простаты, определяя уровень и время удвоения ПСА. Тем более, что результаты биопсии достоверно не повлияли на выживаемость свободную от биохимического рецидива.
После ЛТ в соответствии с рекомендациями ASTRO биопсия не считается рутинным методом обследования у пациентов с биохимическим рецидивом после лучевой терапии [70]. Однако, при принятии решения о спасительной радикальной простатэктомии у пациентов со значимым повышением ПСА относительно надира после ЛТ результаты биопсии имеют ключевое значение [99,75,167,177].
Сцинтиграфия скелета и компьютерная томография Сцинтиграфия скелета и компьютерная томография также не применяются для рутинной диагностики. Их использование возможно при увеличении уровня ПСА, подозрении на системный рецидив РПЖ для выявления отдалённых метастазов. В тоже время, метастатическое поражение костей скелета возможно даже при неопределяемом уровне ПСА, что при наличии симптомов делает показанным выполнение остеосцинтиграфии [130,15]. Также к рутинному обследованию пациента с подъемом уровня ПСА после первичного лечения не относятся остеосцинтиграфия и КТ органов брюшной полости, поскольку обладают низкой чувствительностью и специфичностью. Cher и соавторы[66] оценили результаты остеосцинтиграфии у 93 пациентов с биохимическим рецидивом после РПЭ. Группа пациентов составила 144 человека, из которых 122 больным была выполнена РПЭ без ГТ, а 22 пациента получали неоадъювантную или адъювантную ГТ. Соответственно в 4,1 и 27 % случаев при остеосцинтиграфии были выявлены метастазы. У пациентов первой подгруппы при выявлении костного метастазирования по данным остеосцинтиграфии наименьший уровень ПСА составил 46 нг/мл, а среди пациентов второй группы - 15,47 нг/мл. Таким образом, вероятность выявить изменения скелета метастатического характера с помощью остеосцинтиграфии при уровне ПСА менее 40 нг/мл не превышает 5 %. Истинно положительный результат остеосцинтиграфии следует ожидать у пациентов при уровне ПСА более 60 нг/мл, а скорости нарастания ПСА не менее 22 нг/мл/год [109,88]. По результатам анализа этих данных выявлено, что уровень и скорость нарастания ПСА позволяют прогнозировать результат остеосцинтиграфии, а скорость нарастания ПСА – результат КТ. У 132 пациентов с биохимическим рецидивом вероятность положительного результата остеосцинтиграфии и КТ составляла 9,4 и 14 % соответственно. Johnstone и соавт. тоже оценили результативность этих исследований при биохимическом рецидиве после РПЭ и ЛТ: остеосцинтиграфия была положительной в 5 и 30 % случаев, а КТ в 11% и 30% соответственно[107]. Таким образом, остеосцинтиграфия и КТ имеют достаточную диагностическую ценность лишь при уровне ПСА более 20 нг/мл или скорости его нарастания более 20 нг/мл/год.
Магнитно-резонансная томография
Магнитно-резонансная томография играет немаловажную роль в диагностике при биохимическом рецидиве заболевания для определения дальнейшей тактики обследования и лечения. При этом, оценивая экономические и методологические характеристики исследования, МРТ не является и не может быть общедоступным скрининговым тестом при наблюдении пациентов как до так и после радикального лечения. Хотя высокая чувствительность и специфичность эндоректального МРТ в диагностике рецидивов вызывает желание у специалистов сделать его именно таковым[14].
В группе из 41 пациента после РПЭ, оцененной Silverman J.M. и Krebs T.L. применением МРТ с контрастным усилением и эндоректальной катушкой, у 35 подозревался локальный рецидив по уровню ПСА или ПРИ, а 6 были включены в подгруппу контроля. В подгруппе с подозрением на рецидив РПЖ у 31 пациента в области уретровезикального анастомоза были обнаружены мягкотканые «узлы» изоинтенсивные в Т1 режиме, гиперинтенсивные в Т2 режиме, при контрастном усилении гадолинием, интенсивно его накапливавши. При биопсии у каждого пациента подгруппы гистологически подтвердился рецидив РПЖ. У 4 пациентов с подозрением на рецидив РПЖ лишь при ПРИ, но нормальным уровнем ПСА, при МРТ подозрительных участков выявлено не было, в биоптатах уретровезикального анастомоза получены лишь фибротические изменения без признаков рецидива опухоли. У 6 пациентов контрольной подгруппы изменений при МРТ также не было отмечено. Таким образом, чувствительность и специфичность МРТ в обнаружении местного рецидива оказались равными 100% [168]. Ретроспективное исследование Sella T. и соавт. на 48 пациентах после радикальной простатэктомии выявило клинический рецидив у 41 больного, с соответствующими изменениями при МРТ у 39 из них (95%). 7 пациентов без признаков рецидива при МРТ не имели подозрительных изменений. Чувствительность МРТ оказалась равной 95%, а специфичность 100%. Варианты локального рецидива были представлены следующей топографией: 12 (29%) перианастомотически, 17 (40%) ретровезикально, с вовлечением семенных пузырьков у 9 (22%) и в переднем или латеральном хирургическом крае у 4 (9%) пациентов. Следует отметить, что все рецидивы при МРТ соответствовали гиперинтенсивным очагам в Т2-взвешенном режиме, но средний уровень ПСА на момент диагностики был достаточно высок и составлял 2 нг/мл [166].
Биопсия предстательной железы
Биопсия простаты – оперативное вмешательство, позволяющее в соответствии с фундаментальными канонами медицины подтвердить гистологически клиническую гипотезу. В большинстве исследований эффективности абляции простаты ВИФУ основным критерием является результат гистологической оценки биоптатов [116, 137]. При этом биопсия простаты выполняется программно, в соответствии с согласием пациентов участвовать в клиническом исследовании. В клинической практике такой подход неоправдан и требует совершенствования как методов инструментальной и лабораторной диагностики так и алгоритма диагностического поиска для выявления локального рецидива РПЖ в наиболее ранние сроки с наименьшими затратами[17]. Проблема ложноотрицательного результата биопсии остаётся нерешённой. Визуализационные методы исследования позволяют снизить их количество, но бесполезны при наличии опухоли малых размеров, неподдающейся визуализации[16]. После ВИФУ-терапии применяется как случайная секстантная биопсия, так и прицельная биопсия подозрительных участков, выявленных при помощи визуализационных методов. Выполнение биопсии ранее 3-х месяцев после ВИФУ-терапии нецелесообразно, так как это минимальный срок репарации и организации ткани простаты после коагуляционного некроза [54, 57, 74, 100]. Ряд исследователей оценивали результативность абляции и достоверность визуализационных методов, позволяющих оценить её эффект, выполняя РПЭ в раннем послеоперационном периоде [165, 182]. Этот опыт также позволил оценить гистологические характеристики ткани простаты после абляции. Ryan P. et al.[158] сравнили результаты биопсии до и после ВИФУ терапии. Через год после операции биопсию выполнили 22 пациентам в связи с биохимическим рецидивом и 8 пациентам как рутинный контроль результата лечения. Интересно, что при отсутствии роста ПСА у 2 (25%) из 8 пациентов гистологический материал содержал аденокарциному; стромальный фиброз был наиболее частой гистологической находкой в биоптатах при отсутствии опухоли (17 из 30, 57%), редкой при наличии (7 из 30, 24%); коагуляционный некроз встречался реже (4/30, 13%) и в более ранние сроки наблюдения (8.5 (0.2-16.8) против 15.3 (11.5-19.1) месяцев). Исследователи не отметили изменений в гистологическом материале, которые бы не позволили выполнить иммуногистохимический анализ или определить бал Глисона. Можно сделать вывод, что склеротические изменения в ткани простаты, затрудняющие визуализацию рецидива заболевания, отсутствуют или менее выражены при неудаче лечения и наоборот при его эффективности.
Гистосканирование – новый метод структурного анализа предстательной железы.
В 2009 году бельгийская компания «Advanced Medical Diagnostics» разработала технологию HistoScanning (гистосканирование), основанную на математической обработке графических данных полученных при ультразвуковом исследовании в режиме 3-D. Изменения, обнаруживаемые с помощью HistoScanning визуально не различимы при традиционном исследовании в серой шкале и в допплеровском режиме, т.к. обработке подвергается радиочастотный ультразвуковой сигнал в «чистом» виде с разрешающей способностью 10-5м. Для выработки достоверных критериев оценки этого сигнала статистически обработаны данные гистологического исследования и акустических характеристик ткани простаты у 40000 пациентов. Алгоритм обработки данных представлен на рисунке 1-1.
Необработанные трёхмерные ультразвуковые данные
Алгоритм дифференцировки ткани 1 Алгоритм дифференцировки ткани 2 Алгоритм дифференцировки ткани """"""--«к. д 1 -А---— - Алгоритм композитной дифференцировки ткани (вычленение совпадающих результатов оценки предыдущими алгоритмами)
Формирование отчёта Рисунок 1-1. Алгоритм гистосканирования. Гистосканирование зарекомендовало себя как относительно недорогой, безопасный и неинвазивный метод исследования, способный локализовать фокусы РПЖ объёмом от 0,2 см3 с высокой степенью чувствительности и специфичности [60, 77]. Также отмечена бесспорная ценность методики в повышении достоверности биопсии простаты и более раннего выявления РПЖ [94]. В инструкции по применению указывается на относительные ограничения использования методики: объём железы более 40 см3, наличие ТУР-дефекта, выраженная кальцификация ткани простаты, утолщение стенки прямой кишки, - которые могут критически снизить достоверность исследования. В тоже время опыта применения исследования у пациентов с такими изменениями нет, но встречаются публикации о результативных попытках применения гистосканирования для оценки даже ткани местного рецидива РПЖ после РПЭ [164].
Гистосканирование применяется в клинике урологии первого МГМУ с сентября 2011 года. В ходе оценки полученных результатов установлено, что РПЖ на гистокарте ожидаемо являются участки, маркированные красным цветом, объемом более 0,2 см3. Зона уретры исходно имеет гипоэхогенную структуру и не может быть достоверно оценена в ходе исследования. При гиперплазии предстательной железы и ПИН различной степени участки подозрительной структуры в подавляющем большинстве случаев не превышают объём 0,2 см3, представлены мелкими разрозненными участками. При клинико-морфологическом сопоставлении результатов гистосканирования и данных морфологического исследования чувствительность гистосканирования при выявлении рака предстательной железы у пациентов с уровнем ПСА от 4 до 10 нг/мл составляет 88%, специфичность - 96%, с уровнем ПСА от 10 до 20 нг/мл - 96% и 97%, с уровнем ПСА более 20 нг/мл - 99% и 97% соответственно. Информативность биопсии предстательной железы с использованием данных гистосканирования на 22% выше, чем без предварительного гистокартирования простаты [32]. Результаты иностранных исследователей также высоко оценивают диагностическую ценность ГС, делают его сопоставимым с МРТ органов малого таза с контрастным усилением. В связи с тем, что существующие в настоящее время методы исследования (ТРУЗИ, ЦДК, МРТ, биопсия и др.) далеко не всегда позволяют точно диагностировать местные рецидивы РПЖ после ВИФУ-терапии, изучаются альтернативные подходы к ранней диагностике недостаточно успешного лечения. Исследований возможности использования ГС в выявлении рецидива или резидуального РПЖ после ВИФУ-терапии нами не обнаружено.
Предполагается, что после ВИФУ-терапии ткань предстательной железы замещается коагуляционным некрозом и фиброзом. Однако, степень выраженности макроскопических и гистологических изменений и их динамика у статистически значимой когорты пациентов ни кем никогда в периодической литературе не оценена. Наш клинический опыт позволяет утверждать о крайнем разнообразии изменений в простате после ВИФУ-терапии: от субтотальной кальцификации до абсолютно изоэхогенной структуры. Гистологические находки также демонстрируют весь спектр возможных: некроз, атрофия, гиперплазия, воспаление, аденокарцинома.
Помимо этого интерес представляет оценка ткани простаты с применением ГС в раннем послеоперационном периоде в отношении прогноза эффективности проведенного лечения, влияние ГТ на достоверность исследования. Считается, что гормональная терапия, проводимая в сочетании с ВИФУ-терапией, приводит к неполному разрушению ткани предстательной железы, что, возможно, обусловлено изменением теплопроводности ткани предстательной железы из-за того, что на фоне ГТ клетки предстательной железы приобретают большую устойчивость к термическому воздействию [154].
Патоморфологическая оценка и интерпретация гистологического исследования биоптатов
Биоптаты направляли в гистологическую лабораторию в отдельных промаркированных контейнерах, заполненных 10% раствором нейтрального формалина. Фиксированный в течении 12–18 ч материал подвергали проводке в этиловом спирте восходящей крепости и хлороформе с последующей заливкой в парафин. Из парафиновых блоков с помощью санного микротома изготовляли гистологические срезы толщиной 5–7 мкм. После нарезки материал окрашивали гематоксилин–эозином, в отдельных случаях применяли окраску пикрофуксином (метод Ван–Гизон), генциановым синим и виолетом (на муцин), а также с анилиновым синим (по Массону). Длину каждого злокачественного участка измеряли в миллиметрах. Степень злокачественности новообразования определяли по модифицированной шкале Глисона. В основе оценки лежит степень изменений дифференцировки клеточных структур: самая низкая дифференцировка – 5, наименее изменённая дифференцировка – 1. Бал Глисона является суммой оценок наиболее часто встречающегося в биоптате гистологического варианта и наименее дифференцированного из остальных. В случае если вторичный показатель имеет более низкую степень дифференцировки по сравнению с первичным, то он учитывается, даже если соответствующий ему участок опухоли занимает менее 5% всего объема опухолевой ткани в биоптате. В то же время, если вторичная по распространенности гистологическая картина имеет, наоборот, более высокую степень дифференцировки, она принимается во внимание, только если на нее приходится более 5% объема опухоли, в противном случае число баллов преобладающей картины просто удваивается. Если в опухоли можно выделить три различные по степени дифференцировки картины – 3, 4 и 5, то в сумму входят первичный и наихудший показатели. Сумма Глисона 2 или 3 независимо от типа и состояния исследуемого образца не выставляется, т.к. считается, что во времена
Глисона 1 балл зачастую присваивался не аденокарциноме, а аденозу или атипичной аденоматозной гиперплазии, кроме того, он встречается очень редко и обладает плохой воспроизводимостью. Градация по 5-бальной системе проводится следующим образом: градация 1 - опухоль состоит из небольших однородных желез с минимальными изменениями клеточных ядер; градация 2 - опухоль состоит из скоплений желез с хорошо дифференцируемым эпителием, все еще разделенных стромой, но расположенных ближе друг к другу; градация 3 - опухоль состоит из желез различного размера и строения и как правило, инфильтрирует строму и окружающие ткани; градация 4 опухоль состоит из явно атипичных клеток и инфильтрирует окружающие ткани; градация 5 - опухоль представляет собой слои недифференцированных атипичных клеток. При выявлении ПИН, являющейся предраковым состоянием и характеризующейся окончанием продолжительной морфологической клеточной пролиферации протоков и ацинусов, использовали двухстепенную классификацию (ПИН низкой и высокой степени). При биопсии до ВИФУ-терапии гистологически обязательно оценивались: присутствие ПИН; степень опухоли (шкала Глисона); присутствие периневральной инвазии; сосудистая инвазия; иная патология (воспаление, фиброз). Особое внимание уделялось локализации РПЖ и объёму опухоли, корелляции этих данных с результатами ГС. При биопсии после ВИФУ-терапии обращали внимание на: отсутствие или наличие рака, при наличии – локализацию биопсийного образца в предстательной железе, градацию опухолевых клеток по шкале Глисона; отсутствие или наличие гиперплазированной или обычной ткани простаты, степень выраженности иных морфологических изменений (воспаление, фиброз, некроз). Общая характеристика применявшихся методов лечения Трансуретральная резекция предстательной железы ТУР использовалась у 264 пациентов. ТУР не применялась у 28 пациентов с хорошим мочеиспусканием и локализованным раком простаты, не получавшим ГТ. Объём предстательной железы у них составлял от 11 до 25 см3. У 15 из них (54%) в последующем был выявлен рецидив. У 13 в последующем понадобилась ТУР в связи с плохим мочеиспусканием вследствие рубцовых изменений. Трансуретральная резекция предстательной железы выполнялась в операционной для эндоскопических вмешательств с ирригацией под спинномозговой анестезией с использованием оборудования фирм «Wolf», «Storz», и «Olympus». Диаметр тубуса резектоскопа варьировал от 20 до 24 по шкале Шарьера. Резекция проводилась по стандартным методикам Nesbit, Barnes, Alcock&Flocks, Mauermayer в зависимости от предпочтений оператора и операционной ситуации. В редких случаях применялась методика трансуретральной резекции простаты под контролем трансректального ультразвукового исследования с целью максимального удаления гиперэхогенных структур, достоверного контроля за объёмом резецируемой ткани и достижением требуемого переднезаднего размера предстательной железы. Для трансректального исследования предстательной железы использовали конвексный ректальный датчик (частотой 7,5 МГц) ультразвукового сканера B&K Medical «Hawk» 2120. На первом этапе интраоперационного трансректального ультразвукового исследования планировался объем трансуретральной операции, и намечались зоны наибольшего и наименьшего расстояния от петли резектоскопа до хирургической капсулы. Далее выполняли электрорезекцию простаты по перечисленным выше методикам. При этом интраоперационное трансректальное ультразвуковое исследование служило ориентиром. Второй этап ТРУЗИ давал возможность хирургу не только определить зоны дальнейшей резекции гиперплазированной простаты, но и навести инструмент на гиперэхогенные участки простаты (камни) с целью их удаления.
Фокусированное ультразвуковое излучение высокой интенсивности (ВИФУ) Для выполнения абляции простаты ВИФУ при РПЖ в клинике урологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова используется роботизированный аппарат Ablatherm (EDAP TMS S.A., Воль-ан-Велен, Франция). Элемент роботизации операции повысил её безопасность за счет контроля в реальном времени за положением пациента и стенки его прямой кишки, практически полностью исключив риск повреждения стенки прямой кишки импульсами ВИФУ. Аппарат состоит из компьютерной системы управления, лечебного модуля, эндоректального зонда и расходных одноразовых материалов АБЛАПАК (рисунок 2-6).
Трансректальное ультразвуковое исследование с допплерографией
Допплерографическое исследование кровотока предстательной железы дополняло ТРУЗИ и выполнялось, соответственно, в те же сроки. ЦДК применялось при выполнении биопсии простаты как для повышения точности последней так и для снижения риска кровотечения.
Теоретической предпосылкой для использования ЦДК в диагностике является тот факт, что кровоток в простате характеризует живую ткань. Предполагая, что живая ткань в простате после ВИФУ терапии с высокой степенью вероятности является злокачественной, целесообразным видится выполнение прицельной биопсии из подозрительных (с кровотоком участков).
В первые дни (на следующий день и через 7 дней после операции) кровоток не определялся почти у всех больных. Наиболее вероятным представляется связь этого с отеком тканей. Значение этого фактора подтверждается увеличением простаты в объёме в среднем на 75% от исходного. Уменьшение объёма простаты происходило в среднем с 10-го дня послеоперационного периода и продолжалось в течение 4 месяцев.
Таким образом, достоверно говорить о подозрении на рецидив рака простаты при использовании цветового допплеровского картирования возможно не раньше, чем через 1,5–4 месяца после операции. Контрольная трансректальная биопсия простаты у пациентов, перенесших ВИФУ-терапию
С предельно достижимой степенью достоверности о результативности абляции простаты ВИФУ позволяет судить биопсия предстательной железы. Именно этот метод диагностики имеет решающее значение в подтверждении наличия местного рецидива РПЖ у пациентов с повышением уровня ПСА после радикального лечения. Более достоверным может быть только патогистологическое исследование целиком удалённой простаты, однако, интра- и перипростатические изменения рубцово-склеротического характера неизбежно развивающиеся после абляции ВИФУ делают подобную операцию крайне затруднительной, значительно повышая риск послеоперационных осложнений. Поэтому во всём мире количество клинических наблюдений простатэктомии после ВИФУ-терапии малочисленно, а серии пациентов, включённых в клинические исследования, претендуют из-за малочисленности лишь на низкую степень доказательности результатов. В клинической практике, при подозрение на рецидив у пациентов с генерализованной и местнораспространенной формой РПЖ, такой степенью достоверности можно пренебречь, если другие методы диагностики позволяют однозначно судить о распространённости процесса. У пациентов с локализованными формами РПЖ колебания ПСА не превышающие 0,5 нг/мл оцениваются как клинически не значимые, т.е. не несут опасности генерализации заболевания при отсутствии лечения, и поэтому также не требуют выполнения биопсии простаты.
В нашем исследовании, как и в подавляющем большинстве таковых по оценке эффективности ВИФУ-терапии, биопсия простаты явилась эталонным методом диагностики местного рецидива РПЖ («золотым стандартом») и выполнялась всем пациентам после ВИФУ в качестве контроля в сроки не ранее 4 месяцев после лечения. Снижающим точность биопсии фактором является повышенная плотность и очаговая ригидность ткани железы после лечения, что препятствует и искажает ход биопсийной иглы, особенно при достижении передней части железы. Очевидно, что при таком способе контроля некоторые случаи рака могут быть пропущены (промах биопсийной иглы), но как указано ранее повышение уровня достоверности выполнением простатэктомии связано с неоправданным ростом риска причинения вреда здоровью пациента.
Одной из основных задач нашего исследования являлась оценка эффективности применения гистосканирования в диагностике рецидива РПЖ после ВИФУ-терапии. В группе «А» контрольная биопсия в исследовании выполнялась под контролем ТРУЗИ и ЦДК, что является общедоступной методикой её выполнения. В группе «В» биопсия выполнялась с применением гистокарты, использовавшейся для повышения точности операции, предполагая, таким образом, её более высокую информативность. Сравнение частоты выявляемости рецидива РПЖ в этих двух группах по результатам биопсии при прочих равных критериях его выявления позволило оценить две эти методики.
Контрольные биопсии простаты проводили больным через 4–6 месяцев после лечения, не смотря на концентрацию ПСА и стадию процесса. В сроки от 6 до 24 месяцев при подозрении на развитие местного рецидива РПЖ части пациентов биопсии выполнялись повторно. Такое временное ограничение позволило составить сопоставимые и репрезентативные выборки пациентов для сравнительного анализа методов диагностики рецидива РПЖ.
Безусловно, биопсии с применением гистосканирования выполнялись и в более поздние сроки (вплоть до 8 лет после оперативного лечения). Рассматривая биопсию как 100% достоверный метод, оценка результатов гистологического исследования биоптатов пациентов групп «А» (в срок более 2 лет после операции) и «В» позволила сделать вывод о диагностической ценности ГС по совпадению локализаций забора ткани простаты и её гистокарты. Учитывая вариативность объёма простаты после воздействия ВИФУ с тенденцией к уменьшению и, как следствие, различное количество биоптатов с ограничением вплоть до 4-х локализаций (левая доля, правая доля, передняя часть, задняя часть), сопоставление результатов биопсии и ГС проводилось лишь по латеральности локализации рецидива. Также при сопоставлении оценивался объём ткани, подозрительной на неопластический процесс структуры. Учитывая данные ранее проведённых исследований о наименьшем объёме локуса РПЖ достоверно выявляемом при биопсии простаты, а именно, от 0,2 см3, обнаруженный при гистосканировании объём ткани подозрительной структуры менее такового рассматривался как отсутствие местного рецидива РПЖ. Выполнение биопсии в срок до 4-х месяцев считается нецелесообразным, поскольку сохраняющиеся очаги некроза и выраженное воспаление тканей не позволяет достоверно дифференцировать наличие морфологических изменений клеточных структур неопластического характера. В более поздние сроки у всех больных в препаратах определялись участки склероза, соединительная ткань, воспалительная инфильтрация, аденокарцинома и гиперплазия простаты в большей или меньшей степени. Биоптат оценивался по процентному соотношению этих гистологических изменений, в заключении характеристики указывались в порядке убывания. При встречаемости гистологического варианта в менее чем 10% материала, он не упоминался как несущественный в структуре простаты. Всего была выполнена контрольная биопсия из 654 точек у 97 пациентов группы «А» без ГС (в среднем 6,74 точки у 1 пациента), из 799 точек у 94 пациентов группы «В» с применением ГС (в среднем 8,5 точки у 1 пациента). Помимо этого выполнена биопсия с применением ГС части пациентов группы «А» в поздние сроки (более 2-х лет от операции) из 132 точек у 27 пациентов группы «А» (в среднем 4,87 точки у 1 пациента). Биопсийный материал маркировался по локализации забора и соответствию подозрительной зоне на гистокарте.
