Введение к работе
За последнее десятилетие рак предстательной железы является одним из наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований у мужчин и занимает ведущее место по величине прироста и второе место среди причин смерти (Давыдов М.И. и соавт., 2004; Pinthus J.H., Pacik D. et al., 2007; Безруков E.A., 2008). В последние годы отмечается исключительно быстрый рост заболеваемости раком простаты, достигающий около 3% в год и старение населения позволяет прогнозировать удвоение количества регистрируемых случаев к 2030 году (Parkin D.M., Bray F.I. et al., 2001; Tenke P., Horti J. et al., 2007; Abrahamson P.A et al., 2009).
До настоящего времени нгт идеального диагностического теста на рак предстательной железы. Современные диагностические программы основываются на сочетании трех методов - анализа крови на простатспецифический антиген (ПСА), пальпации предстательной железы через прямую кишку (ПРИ) и ультразвукового исследования ректальным датчиком (Арбулиев М.Г. и соавт., 2001; Berger А.P., Diebl М. et al., 2005; Воробьев А.В. и соавт., 2008; Loeb S., Catalona W.J. et al.. 2009). Значительное количество ложно-положительных заключений ПСА, связанное с наличием различных по этиологии причин влияющих на его повышение, влечет за собой необходимость выполнения большого числа биопсий предстательной железы (Eastham J.A., Riedel Е., 2003; Thompson I.M., Pauler D.K. et al., 2005; Kumar R. et al., 2008). Биопсия является достаточно инвазивной и дорогостоящей манипуляцией и не может выполняться часто и повторяться неограниченное число раз (Пушкарь Д.Ю., 2002; Доброхотов М.М. и соавт., 2004; Комяков Б.К., 2005; Карман А.В. и соавт., 2006; Seitz М, Schlenker В. et al., 2007). Информативность ее зависит от технической точности проведения, тщательного и грамотного исследования полученного материала (Singh Н., Canto E.I. et al., 2004; Chappell В. et al., 2005; Пушкарь Д.Ю. и соавт., 2006; Нечипоренко Н.А., 2008). После первой биопсии простаты РПЖ выявляется у 20-40% пациентов подвергнутых этому исследованию (Djavan В., Remzi М. et al., 2000; Brossner С. et al., 2000; Borboroglu P.G. et al., 2001; Augustin H. et al., 2004; Пушкарь Д.Ю. и соавт., 2005; Гориловский Л.М. и соавт., 2006). В остальных 60-80% случаев РПЖ не подтверждается, что позволяет говорить с одной стороны о высокой частоте «ненужных» биопсий, а с другой - о высокой частоте не информативных биопсий поскольку подозрение на РПЖ остается и требуется повторная биопсия (Singh Н., Canto E.I. et al., 2004; Kumar V., Jagannathan N.R. et al., 2007; Schroder F.H., Hugosson J., Roobol M.J. et al., 2009). Однако вторая, третья и четвертая биопсии простаты при ПСА 4нг/мл - Юнг/мл позволяют выявить рак лишь у 10%, 5%, и 4% больных соответственно (Djavan В., Ravery V., 2002; Ravizzini G., Turkbey В. et al., 2009) . Поэтому и сегодня продолжаются поиски новых технологий ранней диагностики рака предстательной железы.
В последние годы наибольшего внимания заслуживает магнитно-резонансная спектроскопия (МРС) по химическим сдвигам (CSI - Chemical
Shift Imaging). (Males R.G. et al., 2000; Koutcher J.A. et al., 2000; Getty D.J. et al., 2001; Adusumilli S., Pretorius E.S. et al., 2002; Coakley et al., 2003; Purohit R.S. et al., 2003; Jung J.A. et al., 2004; Ohigashi T. et al., 2005; Taouli В., 2006; FUtterer J.J., Scheenen T.W. et al., 2007). MPC позволяет получать изображения, отражающие концентрации метаболитов (холина, креатина и цитрата) соответственно обычным магнитно-резонансным томограммам (Costello L.C., 1999; Swanson M.G. et al., 2003; Thomas M.A., Lange T. et al., 2008). Исследования в этом направлении неоднозначны. Несмотря на возросшее число публикаций, отсутствует единое мнение по допустимым «нормальным» уровням этих метаболитов и их соотношениям (Yu К.К. et al., 2000, Hulse P. et al., 2004). He достаточно четко определены точные числовые значения пропорции (холин+креатин)/цитрат для опухолей различной клеточной атипии по критериям Глисон (Males R.G. et al., 2000; Zakian K.L., Sircar K., Giusti S. et al., 2005; Caramella D. et al., 2009).
He раскрыты возможности MPC у мужчин, перенесших две и более биопсии с негативным ответом с сохраняющимся повышенным ПСА в сыворотке крови или приростом ПСА более 0.75 нг/мл в год. Существуют разногласия при использовании МРС в диагностике рака предстательной железы центральной локализации (Zakian K.L., Eberhardt S., 2003; Li H. et al., 2006; Li S.Y. et al., 2007).
He установлено место MPC в выявлении очагов аденокарциномы простаты объемом менее 0,5 см3, ее рецидива и экстракапсулярной инвазии согласно магнитно-резонансным томограммам (Zakian K.L. et al., 2003; Rouviere О. et al, 2006; Mueller-Lisse U.G., 2007).
Таким образом, вопросы эффективной диагностики рака предстательной железы в настоящее время являются актуальной проблемой, что диктует настоятельную необходимость проведения новых исследований в данном направлении.
Цель исследования
Используя данные магнитно-резонансной спектроскопии, повысить эффективность выявления рака предстательной железы при первичном обращении и у пациентов перенесших две и более биопсии с негативным ответом с сохраняющимся повышенным ПСА в сыворотке крови или приростом ПСА более 0,75 нг/мл в год.
Задачи исследования
-
Определить по данным магнитно-резонансной спектроскопии уровни цитрата, креатина и холина и их соотношение в опухолевой и неизмененной ткани предстательной железы.
-
Выявить взаимосвязь между соотношением основных метаболитов в опухолевой ткани простаты и степенью злокачественности опухоли (критерий Глисона).
-
Разработать математическую модель диагностики рака предстательной железы, основанную на результатах магнитно-резонансной спектроскопии.
-
Оценить возможности трансректальной мультифокальной биопсии с учетом данных магнитно-резонансной спектроскопии в диагностике рака предстательной железы у пациентов, перенесших две и более биопсии с негативным ответом с сохраняющимся повышенным ПСА в сыворотке крови или приростом ПСА более 0,75 нг/мл в год.
-
Изучить роль метода магнитно-резонансной спектроскопии в диагностике аденокарцииомы простаты у пациентов с показаниями для биопсии.
Научная новизна исследования
При проведении магнитно-резонансной спектроскопии получены новые данные уровней цитрата, креатина и холина и их соотношений в опухолевой и неизмененной ткани предстательной железы.
Выявлена взаимосвязь между изменениями в концентрации и соотношении основных метаболитов предстательной железы и результатами патоморфологического исследования биоптатов ткани простаты и степенью дифференцировки опухоли.
Разработана и внедрена з практику математическая модель диагностики рака предстательной железы на основании магнитно-резонансной спектроскопии. Доказана ее эффективность на контрольной выборке (точность 81,3%, чувствительность 87,5%, специфичность 79,7%).
Установлено, что трансректальная мультифокальная биопсия предстательной железы с учетом результатов магнитно-резонансной спектроскопии повышает эффективность (точность 86,4%, чувствительность 96,1%, специфичность 83,3%) диагностики рака простаты по сравнению с биопсией под ультразвуковым наведением.
Практическая значимость
На основании данных магнитно-резонансной спектроскопии и результатов трансректальной мультифокальной биопсией простаты под ультразвуковым контролем разработаны критерии диагностики рака предстательной железы
Выявлена закономерность изменения уровнен цитрата, креатина и холина и их соотношения в опухолевой и неизмененной ткани предстательной железы.
Определены критерии оценки степени злокачественности опухолевого процесса по соотношению основных метаболитов (суммы холина и креатина к цитрату) предстательной железы.
Математическая модель диагностики рака простаты по данным магнитно-резонансной спектроскопии позволяет успешно применять ее в клинической практике.
Применение магнитно-резонансной спектроскопии позволяет отказаться от инвазивных методов выявления аденокарциномы простаты. Значительно улучшить результаты диагностики (до 18,2%) аденокарциномы простаты у пациентов перенесших две и более биопсии с негативным ответом с сохраняющимся повышенным ПСА в сыворотке крови или приростом ПСА более 0,75 нг/мл в год.
Положения, выносимые на защиту
-
Магнитно-резонансная спектроскопия является эффективным методом ранней диагностики рака предстательной железы. Уменьшение уровня цитрата, а также соотношение суммы холина и креатина к цитрату более 0,78 свидетельствует об аденокарциноме простаты. У мужчин перенесших две и более биопсии с негативным ответом с сохраняющимся повышенным ПСА в сыворотке крови или приростом ПСА более 0,75 нг/мл в год это соотношение равно 0,91 и выше.
-
Первичная трансректальная мультифокальная биопсия с учетом результатов магнитно-резонансной ' спектроскопии более эффективна (чувствительность 96,1%) в диагностике рака предстательной железы по сравнению с биопсией предстательной железы выполненной только под ультразвуковым наведением. Магнитно-резонансная спектроскопия позволяет избежать выполнения неоправданных биопсий простаты.
-
Для пациентов с подозрением на рак предстательной железы характерна общая тенденция к повышению показателя отношения основных метаболитов простаты: суммы холина и креатина к цитрату. Более высокая степень злокачественности опухоли характеризуется более высоким уровнем этого соотношения.
-
Предложенная математическая модель диагностики рака предстательной железы позволяет повысить эффективность выявления рака предстательной железы.
-
Выполнение магнитно-резонансной спектроскопии больным, перенесшим две и более отрицательные биопсии и сохраняющимся повышенным ПСА в сыворотке крови или приростом ПСА более 0,75 нг/мл в год, позволяет повысить частоту выявления локализованного рака простаты до 18,2%.
Внедрение в практику
Полученные при выполнении работы данные используются при обследовании больных в клинике урологии, кафедре рентгенологии и радиологии, в Центральной консультативно-диагностической поликлинике Военно-медицинской академии имени СМ. Кирова, лечебных учреждениях города и Ленинградской области (городская больница № 40, клиническая больница № 122 имени Л.Г.Соколова). Используются в учебном процессе кафедры урологии, рентгенологии и радиологии Военно-медицинской академии имени.
2*
Апробация и реализация работы
Основные положения диссертации доложены на «Невском Радиологическом форуме» (СПб, 2009), итоговой конференции Военно-медицинского общества слушателей и ординаторов 1 факультета (СПб, 2009), V конгрессе Российского общества онкоурологов (Москва, 2010).
По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 2 - в журналах рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.
Результаты диссертационной работы обсуждены на межкафедральном совещании Военно-медицинской академии им. СМ. Кирова № 59 от 03.11 2010г.
Структура и объем работы
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных наблюдений и их анализа, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста, иллюстрирована 36 таблицами и 25 рисунками. Библиографический указатель включает 240 работ, из них 62 отечественных и 178 зарубежных публикаций.
