Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Факторы риска болезни коронарных артерий пересаженного сердца (обзор литературы) 10
1.1. Предтрансплантационньїе факторы риска И
1.1.1. Длительность ишемии трансплантата 11
1.1.2. Кардиоплегический раствор 11
1.1.3. Возраст донора 13
1.1.4. Пол донора и реципиента 16
1.1.5. Причины смерти мозга 18
1.1.6. Предтрансплантационное заболевание реципиента 20
1.1.7. Вирусная инфекция донора 21
1.1.8. Гистосовместимость 22
1.1.9. Механическая поддержка сердца 23
1.2. Посттрансгшантационные факторы риска 26
1.2.1. Острое отторжение пересаженного сердца 26
1.2.2. Нарушение обмена липидов 28
1.2.3. Индекс массы тела (ИМТ) 31
1.2.4. Цитомегаловирусная инфекция 32
1.2.5. Гепатотропная инфекция 35
1.2.6. Гомоцистеин 36
1.2.7. Артериальная гипертензия 37
1.3. Заключение 41
Глава 2. Материал и методы исследования 43
2.1. Клиническая характеристика пациентов 43
2.2. Методы обследования пациентов 44
2.3. Иммунологические и лабораторные исследования 45
2.4. Анализ острого клеточного отторжения 45
2.5. Диагностика вирусной инфекции 47
2.6. Анализ факторов риска развития БКА 47
2.7. Статистическая обработка материала 48
Глава 3. Предгрансплантационные факторы риска развития болезни коронарных артерий пересаженного сердца
3.1. Возраст донора и реципиента сердца 50
3.2. Пол донора и реципиента 53
3.3. Длительность ишемии трансплантата 56
3.4. Группа крови донора и реципиента 59
3.5. Предтрансплантационный диагноз 61
3.6. Цитомегаловирусная инфекция до и после трансплантации сердца 62
3.7. Гистосовместимость донора и реципиента 68
Глава 4. Посттрансплантационные факторы риска развития болезни коронарных артерий пересаженного сердца
4.1. Факторы риска развития атеросклероза 73
4.1.1. Индекс массы тела 73
4.1.2. Артериальная гипертензия 75
4.1.3. Нарушения обмена липидов 77
4.2. Острое клеточное отторжение 83
4.3. Уровень циклоспорина 92
4.4. Медикаментозная терапия после ТС 93
Глава 5. Прогноз развития болезни коронарных артерий в течение первых 5 лет после трансплантации сердца 102
Глава 6. Обсуждение 107
Выводы 115
Практические рекомендации 117
Список литературы 118
- Острое отторжение пересаженного сердца
- Анализ острого клеточного отторжения
- Цитомегаловирусная инфекция до и после трансплантации сердца
- Острое клеточное отторжение
Введение к работе
Прогресс в иммуносулрессивной терапии сыграл значительную роль в продлении жизни реципиентов с пересаженным сердцем [10]. Однако, болезнь коронарных артерий трансплантата, по-прежнему является одной из основных причин смерти реципиентов сердца. В сроки до одного года летальность от нее составляет 4,8%, от 1 до 3 лет - 14,8%, от 3 до 5 лет -18,0%, свыше 5 лет - 16,2% (по данным ISHLT 2004г). Уже в течение первого года после трансплантации сердца при ультразвуковом внутрисосудистом исследовании отмечается высокая частота обнаружения болезни коронарных артерий, достигающая 75% [134].
Столь быстрому развитию болезни коронарных артерий могут способствовать иммунологические и неиммунологические факторы. Общепринято деление на предтрансплантационные и посттрансплантационные факторы риска. К первым относят возраст, пол, исходное заболевание, причину смерти мозга донора, кардиоплегический раствор, время холодовой ишемии миокарда, гистосовместимость, инфицированность донора и реципиента герпесвирусной, цитомегаловирусной инфекцией. Среди посттрансплантационных факторов наиболее часто выделяют инфицированность цитомегаловирусом, вирусами гепатита В и С, кризы острого отторжения, нарушения липидного обмена, влияние иммуносупрессантов (циклоспорин, такролимус, глюкокортикоиды) и ряд других.
Многочисленные исследования факторов риска показали неоднозначные результаты, требующие дальнейшего анализа. Существенную проблему представляет и взаимное влияние факторов при их различном сочетании. Накопленный к настоящему времени объем операций по
7 трансплантации сердца и длительность выживания больных после операции, позволили впервые провести это исследование в России. Все вышеперечисленное определило цель настоящего исследования:
Изучить связь предтрансплантационных и посттрансплантационных факторов риска с развитием болезни коронарных артерий пересаженного сердца, а также их взаимное влияние.
Задачи исследования:
Оценить связь зависимых от реципиента предтрансплантационных факторов: пола, возраста, группы крови, предтрансплантационного диагноза, гистосовместимости по антигенам HLA, инфицирования цитомегаловирусом с развитием болезни коронарных артерий.
Выявить связь зависимых от донора предтрансплантационных факторов: пола, возраста, группы крови, гистосовместимости, инфицирования цитомегаловирусом, длительности ишемии донорского сердца с развитием болезни коронарных артерий.
Выявить связь между "классическими" факторами риска атеросклероза и развитием болезни коронарных артерий пересаженного сердца: индексом массы тела, артериальной гипертензией, нарушением обмена липидов.
Охарактеризовать связь выраженности острого клеточного отторжения пересаженного сердца с развитием болезни коронарных артерий трансплантата.
Оценить роль медикаментозного лечения ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, антагонистами кальция, а также ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента в развитии болезни коронарных артерий.
Разработать в соответствии с выявленными факторами риска алгоритм прогнозирования развития болезни коронарных артерий пересаженного сердца.
8 Научная новизна исследования:
Настоящая работа, является первым в России клиническим многофакторным исследованием по оценке факторов риска развития болезни коронарных артерий у пациентов, перенесших трансплантацию сердца. В работе с использованием современных статистических методов проведен сравнительный анализ связи большого ряда предполагаемых факторов риска с развитием васкулопатии трансплантата.
Впервые проведен детальный анализ взаимных влияний факторов риска. Показано существенное значение кумулятивного эффекта эпизодов острого клеточного отторжения и его связь с поражением коронарного русла. Доказана взаимосвязь между инфицированием цитомегаловирусом, частотой эпизодов острого клеточного отторжения и развитием болезни коронарных артерий пересаженного сердца. Оценена связь между клиническими вариантами течения цитомегаловирусной инфекции, развитием БКА пересаженного сердца, острым отторжением трансплантата. Показана значимость терапии статинами в предотвращении развития болезни коронарных артерий пересаженного сердца и эпизодов острого клеточного отторжения.
Разработана прогностическая модель оценки риска формирования болезни коронарных артерий пересаженного сердца.
Практическая значимость:
Проведенное исследование позволяет определить роль факторов, зависимых от донора и реципиента и способствующих развитию болезни коронарных артерий пересаженного сердца. На этапе оценки донора сердца составить оптимальную пару донор — реципиент. Разработаны рекомендации, позволяющие на основании учета факторов риска количественно оценить у больного индивидуальный риск развития БІСА в течение 5-лет после ТС. Практическое значение имеют данные о значимости терапии отдельными
9 группами препаратов, доказана эффективность применения статинов для снижения риска развития БКА пересаженного сердца.
Полученные результаты позволяют минимизировать риски развития болезни коронарных артерий пересаженного сердца, улучшить качество и увеличить продолжительность жизни реципиентов сердца, снизить экономические затраты на лечение.
Реализация результатов работы: Результаты работы применяются в практике отделения коронарной хирургии и трансплантации сердца ФГУ "РЖИ трансплантологии и искусственных органов Росмедтехнологий" (НИИТ и ИО). Включены в программу преподавания кафедры "Трансплантология и искусственные органы" Московского государственного медико-стоматологического университета (МГМСУ). Данные о клинической ценности факторов,. способствующих, а также препятствующих развитию болезни коронарных артерий пересаженного сердца, могут быть использованы в работе кардиологических отделений региональных трансплантологических центров, ведущих наблюдения за больными до и после трансгшантации сердца.
Острое отторжение пересаженного сердца
Острое отторжение сердца, приводящее к дисфункции трансплантата, остается серьезным фактором смертности пациентов [18].
Ранние исследования Kobashigawa et al., 1995 [103], а также G Stovin et al., 1993 [172] не выявили четкой взаимосвязи васкулопатии с эпизодами острого отторжения в первые 6 месяцев после ТС.
Brtmner-La Rocca HP et al., 1998 [46] провели ретроспективный анализ 156 пациентов. С различной периодичностью было выполнено 5021 эндомио-кардиальных биопсий. Оценивались эпизоды острого отторжения начиная с 2 степени и выше по классификации ISHLT(International Society of Heart and Lung and Transplantation Grade). Статистически достоверными оказались возраст донора более 40 лет (OR 2,04 р 0,05), число курильщиков после ТС (OR 2,25 р 0,05), наличие CMV инфекции (OR 2,55 р 0,05) и количество эпизодов острого отторжения за первый год (OR 1,33 р 0,001), а также за последующие годы (OR 1,52 р 0,005). Было отмечено, что поздние кризы отторжения также являются независимым фактором риска возникновения БКА. В тоже время Schweiger М et al., 2005 [161] показали, что существенное значение в развитие БКА вносят только ранние эпизоды острого клеточного отторжения, а отдаленные (возникшие спустя более, чем 1 год после ТС) не играют значимой роли в связи с применением оптимизированных протоколов иммуносупрессии.
Sharpies LD et al., 2003 [164] оценивали 566 пациентов, проживших более 1 года после ТС, которым было выполнено коронарографическое исследование. В мультивариантный анализ были включены возраст и пол пары донор - реципиент, предтрансплантационная патология сердца, частота эпизодов острого отторжения, CMV инфекция. Авторами установлено, что БКА достоверно связана с возрастом донора, предтрансплантационной ИБС, острым отторжением и CMV инфекцией. Jimenez J et al., 2001 [95] представили анализ 47 пациентов, которым было выполнено эндомиокардиальные биопсии с одновременным использованием внутрисосудистого ультразвукового исследования. Через 8 недель после ТС у всех пациентов оценивалась начальная толщина интимы, а в последующем, через 3 года после ТС, степень ее прогрессирования. Методами мультивариантного анализа были исключены дополнительные факторы риска (CMV, предтрансплантационный диагноз, возраст донора). Авторами установлена четкая корреляция между частотой острого отторжения (2 степень и выше по ISHLT) и степенью пролиферации интимы(г = 0,42, р = 0,01).
Механизм влияния острого клеточного отторжения на развитие васкулопатии трансплантата до конца не ясен. В частности, Mehra et al., 1997 [133] одним из первых сообщил о непосредственном влиянии клеточного отторжения, говоря о причине он упоминал о кумулятивной дозе преднизолона, составляющей более 15 грамм (относительный риск 5,7; р = 0,01) и кризах острого отторжения степенью 1 (относительный риск 2,77; р 0,05). В тоже время, Gao SZ et al., 1993 [71] не получили достоверной корреляции между этими критериями, указывая на то, что кумулятивная доза преднизолона не играет роли в развитии васкулопатии.
Нелеченные эпизоды острого отторжения имеют относительный риск развития васкулопатии трансплантата RR=0,98 на каждый эпизод (95% доверительный интервал 0,92 - 1,04, р = 0,54), а леченные кризы отторжения ассоциируются со статистически более значимым относительным риском 1,11 (95% доверительный интервал 1,03 - 1,20, р = 0,007).
Следовательно, можно сделать заключение, что эпизоды острого клеточного отторжения в первый год после ТС, вероятно, оказывают влияние на развитие БКА пересаженного сердца, роль поздних эпизодов, а также гемодинамически незначимых (умеренных) эпизодов острого клеточного отторжения остается не ясной, неоднозначен и кумулятивный эффект эпизодов отторжения. Нередко выраженные и умеренные кризы острого клеточного отторжения сопровождаются слабой реакцией отторжения гуморального типа, и наоборот [6]. В раннем посттрансплантационном периоде чаще отмечаются кризы гуморального типа с явлениями цитолиза и поражения стенок капилляров. В отдаленные сроки после ТС роль гуморального фактора значительно увеличивается[22].
Существенную роль в развитии дислипидемии после ТС играет проводимая иммуносупрессивная терапия. Циклоспорин, входящий в состав стандартного протокола иммуносупрессии, при его изолированном использовании, приводит к росту липопротеидов низкой плотности [17].
Ballantyne CM et al., 1989 [36] провели проспективное, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование двойным слепым методом у пациентов с боковым амиотрофическим склерозом. Оно показало достоверный рост уровня общего холестерина (на 21%). Перевод пациентов с циклоспорина на такролимус достоверно снизил уровень общего холестерина и липопротеидов низкой плотности, значительно повысив уровень липопротеидов высокой плотности [23]. Существует и аналогичная ассоциация с приемом микофенолата мофетила. Гиперхолестеринемия была выявлена у 41% реципиентов сердца, которые принимали 3000 мг препарата в сутки [47].
В дополнении к этому, немаловажную роль в дислипидемиях играют и глюкокортикоиды. Akhlaghi F et al., 2002 [23] показали, что каждый эпизод острого отторжения, где проводили пульс гормональную терапию метилпреднизолоном, проявлялся подъемом уровня холестерина и триглицеридов соответственно на 0,306 и на 0,164 ммоль/литр.
Повышение уровней триглицеридов и ЛПНП начинается с 2 недели послеоперационного периода и достигает пика между 3 и 6 месяцами[32,40,51,98,122]. McGiffin DC et al., 1995 [128], проведя ретроспективный анализ 217 пациентов, перенесших TG, показали, что липидный профиль, CMV инфекция и возраст донора является значимыми факторами развития БКА.
Gao SZ et al., 1997 [69] не удалось выявить строгой зависимости развития БКА от липидного профиля. В исследовании Carrier М et al., 1999 [49], включавшим 790 пациентов, которые прожили более 1 года, также не получено достоверных различий в липидном профиле пациентов. Значимыми оказались возраст реципиента более 50 лет (RR 4,35, 95% доверительный интервал от 2,32 до 8,15), два и более эпизодов острого отторжения (относительный риск 1,56, 95% доверительный интервал от 1,11 до 2,21) и предтрансплантационная ИБС (относительный риск 1,38- 95% доверительный интервал от 1,03 до 1,84).
Анализ острого клеточного отторжения
В анализ факторов риска вошли 62 пациента, которым была выполнена ортотопическая трансплантация сердца в НИИТ и ИО.
Показанием к трансплантации сердца явилась конечная стадия застойной сердечной недостаточности (НК ПБ-Ш, ФК 3-4 по NYHA) Предтрансплантационным диагнозом у 46 пациентов явилась ДКМП, у 16 — ИКМП.
Все пациенты до трансплантации сердца проходили стандартную гликозидо - диуретическую терапию в сочетании с ингибиторами АПФ. Донорами в 83,93% случаев были мужчины (средний возраст 29 ± 8,03 лет), в 16,07% - женщины (16,07 %, средний возраст 30,78 ± 8,36 лет). В 31 случае (50%) выполнялась доставка донора в НИИТ и ИО (среднее время ишемии 86,94±25,44 мин.). В остальных случаях (31 пациент, 50%) выполнялся дистанционный забор донорского сердца (среднее время ишемии 172,88±57,89 мин.). В условиях холодовой кардиоплегии для непосредственного забора применялась кровяная кардиоплегия. Средний объем кровяной кардиоплегии 1345,65±838,41 мл. В условиях дистанционного забора сердца применялся кардиоплегический раствор кустадиол, который вводился в объеме 3000 мл. За 8 часов до трансплантации сердца все реципиенты сердца получали азатиоприн в дозе 4 мг/кг. Интраоперационно, после снятия зажима с аорты, вводился метилпреднизолон в дозе 1000 мг. В течение первых суток после ТС пациент получал внутривенно 125 мг метипреднизолона каждые 8 часов, АТГ до 10 мг/кг в сутки, затем он переходил на пероральный прием из расчета 0,7 мг/кг с постепенным снижением до 0,05 мг/кг к 6 неделям. Азатиоприн пациент получал в дозе от 1 до 2 мг/кг веса. С 1998 года азатиоприн заменен на селл-септ в дозе 2000 мг/сутки. С 4-5 суток пациент начинал прием циклоспорина в дозе от 2 до 5 мг/кг сутки. Одновременно, с целью коррекции побочных эффектов циклоспорина применялся низорал в дозе от 100 до 200 мг в сутки. Все включенные в анализ пациенты, были выписаны из клиники. Больные наблюдались и обследовались стационарно в клинике НИИТ и ИО в течение первого года в 1,2,6,12 месяцы после ТС, в течение второго года 3 раза в год и далее ежегодно. У 32 пациентов была выявлена болезнь коронарных артерий трансплантата. В 22 случаях поражение коронарного русла выявлено методом коронароангиографии (среднее время до появления первых признаков БКА составило 48,91 ± 40,87 месяцев). Остальным 10 пациентам диагноз БКА пересаженного сердца поставлен на основании патоморфологического исследования (среднее время наблюдения в этой группе пациентов составило 48,91±39,88 мес). У 30 пациентов патологии коронарного русла выявлено не было. Для пациентов, наблюдаемых до настоящего времени, конечной точкой исследования стала дата последней коронарографии. У пациентов, погибших от причин, не зависящих от кардиальной патологии, отсутствие поражения коронарного русла было подтверждено данными патоморфологического исследования. Средний срок наблюдения пациентов, у которых БКА пересаженного сердца не развилась, составил 58,03±43,59 мес. Методы обследования пациентов включали лабораторные и инструментальные методы исследования, проводимые в 1,3,6 и 12 месяцах на первом году после ТС, далее ежегодно. ЭКГ регистрировали в 12 отведениях, на аппарате "SIEMENS MEGART". Эхокардиографические исследования выполняли в М и двухмерном режимах на аппарате "TOSHIBA 380А"(Япония). Селективную коронароангиографию (аппараты «Axiom Artis»(Siemens, Германия) и «bitegris 5000»(Philips, Голландия)) проводили с использованием "45 рентгеноконтрастного средства «Омнипак» (Никомед, Норвегия). При анализе коронарограмм оценивали локализацию поражения; степень сужения в каждой из ветвей коронарных артерий, число пораженных сегментов. Совместимость по группе крови определяли с помощью гемагглютинирующих сывороток или цоликлонов. Концентрацию циклоспорина А определяли радиоиммунным методом с использованием наборов реактивов фирмы" DIA SORIN". Типирование по HLA A-B-DR антигенам выполнялось до 1999 года серологичесішм методом комплементзависимого лимфоцитолиза, с 1999 года - молекулярно-генетическим методом PCR — SSP. Кросс-матч и предсуществующие антитела - с помощью микролимфоцитотоксического комплементзависимого теста. Диагноз ставился на основании оценки биоптатов, полученных при эндомиокардиальной биопсии. Трансвенозную эндомиокардиальную биопсию (ЭМБ) проводили путем пункции правой яремной вены биоптомом KING под контролем комплекса ANGIOSCOP D-33,SIMENS на 1,2,3,4,6 неделе, затем на 2,6,12 месяце после ТС. На 2 году - каждые 3 месяца, на 3 году - каждые 4 месяца. Для исследования материал пункционных биопсий (3-5 фрагментов) фиксировали в формалине, обезвоживали в спиртах и заливали в парафин. Степень острого клеточного отторжения оценивалась по классификации международного общества трансплантации сердца и легких ISHLT(biteniational Society of Heart and Lung Transplants) 1990 года: 0- отсутствие острого отторжения или повреждения миоцитов. 1А- Очаговое легкое: очаговая периваскулярная или интерстициальная инфильтрация большими лимфоцитами без повреждения миоцитов. IB - Диффузное легкое: диффузная периваскулярная или интерстициальная инфильтрация большими лимфоцитами без повреждения миоцитов. 2 - очаговое умеренное: один участок воспалительной инфильтрации (агрессивная инфильтрация большими лимфоцитами с эозинофилами или без них), который четко ограничен, структурные изменения миоцитов присутствуют в переделах единичного участка инфильтрации. ЗА - многоочаговое умеренное: мультифокальные воспалительные инфильтраты, состоящие из больших агрессивных лимфоцитов с эозинофилами и без них.
Цитомегаловирусная инфекция до и после трансплантации сердца
В группах реципиентов с серопозитивными и серонегативными донорами значимых различий в развитии БІСА не отмечено (тест Гехана-Вилкоксона=1,314; р=0,187). Вероятно, это объясняется тем, что ряду пациентов, инфицированным CMV до ТС или получившим сердца от серопозитивных доноров, сразу после операции проводили профилактику противовирусными препаратами (цитотект, виролекс) (п=14).
Подтверждением этого предположения могут явиться следующие факты. После ОТТС в группе пациентов проходивших антивирусную профилактическую терапию, CMV инфекция в послеоперационном периоде отмечалась значительно реже. Инфицировано CMV после ТС оказалось 7 пациентов. В группе больных, не получавших профилактического лечения(п=48), инфицированными оказались 38 пациентов (хи-квадрат 4,63, р=0,03).
Следует обратить внимание на тенденции к снижению среднего времени до появления признаков БКА в группе без профилактики антивирусными препаратами (38,5±27,9 месяцев, п=24), по сравнению с группой, в которой проводилось профилактическое лечение и впоследствии развилась CMV инфекция (80,125±54,80 месяцев, п=7). Это указывает на протективное влияние профилактической терапии в ранние сроки и требует, по-видимому, повторных курсов проведения профилактической терапии на протяжении 1 года после ТС, что может способствовать снижению рисков развития БКА в отдаленные сроки.
После трансплантации сердца активная CMV инфекция выявлялась в 72,58% случаев(45 пациентов). При этом у 25 инфицированных пациентов инфекция протекала в бессимптомной форме, диагностируемой по положительным результатам диагностических тестов. У 20 пациентов CMV инфекция сопровождалась клиническими проявлениями (повышение температуры тела свыше 38С, артралгии, лейкопении, тромбоцитопении, повышения уровня трансаминаз).
Риск развития БКА в группе пациентов с активной CMV инфекцией в 2,64 раза выше, чем у неинфицированных пациентов (табл. 5).
Как видно из представленной таблицы шансы развития БКА у инфицированных пациентов достаточно высоки. Следует отметить, что прогностические риски развития БКА значительно выше в группе пациентов, переносивших CMV инфекцию, которая сопровождалась клиническими проявлениями.
Оценены показатели более 1300 анализов определения титров антител классов Ig G и Ig М к CMV у 47 пациентов в сроки от 1 до 9 лет после ТС. Следует отметить, что у пациентов, с бессимптомной формой течения CMV, титры антител класса Ig G были диагностически значимы, но ниже, чем у пациентов с клиническими проявлениями. У последних чаще выявлялись существенные подъемы титров AT Ig G от 1/320 до 1/2560. Анти CMV — IgG могут реагировать с CMV и с чужеродными антигенами HLA-ОК(несовместимыми с реципиентом), экспрессированными на эндотелии коронарных артерий сердца. При этом развивается двоякий ответ организма — с одной стороны острое клеточное отторжение в ответ на реакцию с антигенами HLA - DR, с другой - поражение эндотелия коронарных артерий при отложении иммунных комплексов. Замечено, что при бессимптомном течении инфекции 38,46% пациентов было совместимо по 1 антигену HLA -DR (в группе с клиническим выраженным течение CMV совместимы по 1 антигену HLA-DR 7,69% пациентов), при этом антительный ответ в большей степени был направлен на элиминацию вируса, обуславливая бессимптомное течение инфекции.
На рис. 8 представлен сравнительный анализ заболеваемости БКА в группах пациентов в зависимости от наличия CMV инфекции после операции. Достоверно чаще БКА выявлялась в группе пациентов инфицированных CMV (тест Гехана-Вилкоксона=2,483; р=0,013). Высокая частота возникновения БКА в группе инфицированных реципиентов наблюдается на протяжении всего срока наблюдения после ТС. В качестве клинического примера приводится выписка из истории болезни пациента Т, 43 лет, длительное время страдавшего ДКМП. До трансплантации сердца у реципиента была выявлена CMV инфекция. ОТТС выполнена от CMV - серонегативного донора мужского пола 16 лет, с нормальными показателями ЭКГ. Cross - match отрицательный, реципиент совместим с донором по 2 антигенам системы HLA. В послеоперационном периоде отмечалась активная цитомегаловирусная инфекция без клинических проявлений, AT IgG 1/160, IgM 1/160. При контрольном коронарографическом исследовании, выполненном через 50 месяцев после ТС, выявлено: окклюзия ОВ в устье, субтотальный стеноз ПМЖВ в средней трети, неровность контуров ПКА.
Как видно из приведенного примера, у реципиента после ТС отмечалась активная CMV инфекция, которая, по всей вероятности, и способствовала поражению коронарного русла. Следует подчеркнуть, что отмеченные изменения при коронарографии локализовались преимущественно в проксимальных отделах коронарных артерий.
Острое клеточное отторжение
С целью оценки роли острого клеточного отторжения(ОКО) в развитии болезни коронарных артерий пересаженного сердца были оценены степени клеточного отторжения по ISHLT у всех анализируемых пациентов(п=62). Эпизоды острого клеточного отторжения 2 степени и выше по ISHLT были отмечены у 39(62,90%) пациентов. Острое клеточное отторжение ЗА по ISHLT было выявлено у 25 (40,3%) анализируемых пациентов, ЗВ - у 5 (8,1%), 4 степени- у 2 (3,2%) пациентов.
Два и более эпизодов острого клеточного отторжения степени ЗА и выше по ISHLT были выявлены у 12(44,45%) из 27 пациентов, у которых регистрировались эпизоды ОКО ЗА и выше.
При анализе групп реципиентов эпизоды острого клеточного отторжения ЗА, ЗВ, 4 по ISHLT были объединены.
Эпизоды острого клеточного отторжения ЗА и выше по ISHLT оказывают достоверное влияние на развитие БКА пересаженного сердца. Риск развития БКА в группе пациентов, переносивших эпизоды ОКО ЗА и выше в 1,89 раза выше (RR 1,89; 95% ДИ (1,15; 3,1); р=0,009, %2 Пирсона).
Отмечено, что риски развития БКА возрастают на более поздних сроках наблюдения, в таблице 10 представлены относительные риски развития БКА для пациентов, у которых возникали эпизоды острого клеточного отторжении ЗА и выше по ISHLT. Как видно из таблицы 10, наличие эпизодов острого клеточного отторжения ЗА и выше оказывает достоверное влияние на развитие БКА пересаженного сердца. Относительные риски и отношение шансов развития БКА возрастают на более поздних сроках наблюдения. Риск развития БКА у пациентов с эпизодами ОКО ЗА и выше по ISHLT на отдаленных сроках в 2,8 раза выше, что может быть связано с возможным кумулятивным эффектом последствий эпизодов острого клеточного отторжения.
Следует отметить значимость не только кризов ЗА и выше, но и эпизодов острого клеточного отторжения 2 степени. У реципиентов с выявленной впоследствии БКА пересаженного сердца в 62,5% случаев (20 пациентов) были зарегистрированы эпизоды ОКО 2 степени по ISHLT. В группе реципиентов без признаков БКА эпизоды ОКО 2 степени регистрировались значительно реже, в 33,3% случаев (10 пациентов).
Два и более эпизодов острого клеточного отторжения 2 степени по ISHLT были отмечены у 16 пациентов. С целью оценки совокупного влияния эпизодов ОКО использована модифицированная шкала ISHLT, согласно которой степени 1А по ISHLT соответствует Ібалл, 1В-2 балла, 2 степени-3 балла, ЗА-4 балла, ЗВ-5 баллов и 4 степени — 6 баллов. Для каждого пациента рассчитан индекс TRS (отношение суммы баллов по модифицированной шкале к общему числу эндомиокардиальных биопсий у данного пациента), а также sTRS (отношение суммы балов по модифицированной шкале острого клеточного отторжения (ЗА и выше по ISHLT) к общему числу эндомиокардиальных биопсий у данного пациента).
Как видно из табл. 11, значения индексов TRS и sTRS достоверно различаются в группах реципиентов с верифицированной БКА и без таковой. Было отмечено, что с ростом кумулятивного индекса TRS растет частота выявления БКА пересаженного сердца. С целью оценки порогового значения TRS для развития БКА среди данной выборки пациентов построены характеристические кривые. Значения индекса TRS, отражающего суммарный эффект кризов ОКО, превышающее 1,25 достоверно ассоциировалось с возрастающей частотой развития БКА. На рисунке 15 представлена кумулятивная доля пациентов, не заболевших БКА, в группах с различным уровнем индекса TRS.
Как видно из представленного графика, пациенты в группе с индексом TRS, превышающим 1,25, заболевали достоверно чаще (тест Гехана-Вилкоксона=2,062; р=0,039). Такая зависимость наблюдалась на протяжении всего периода наблюдения.
Таким образом, индекс TRS, отражающий суммарный эффект кризов острого отторжения, зафиксированный в течении всего периода наблюдения пациента, может являться предиктором развития поражения коронарных артерий трансплантата у пациентов, как в ранние, так и в отдаленные сроки.
Следует отметить тенденцию к росту средних величин TRS у женщин находящихся в репродуктивном возрасте (TRS=1,45±0,38, средний возраст 27±10,44, от 16 до 44 лет, п=9) по сравнению с мужчинами: TRS=1,25±0,47, средний возраст от до лет, п=53) Частота эпизодов острого клеточного отторжения оказывает существенное влияние не только на формирование, но и на дальнейшее прогрессирование БКА пересаженного сердца. В качестве примера приводим краткую выписку из истории болезни пациента К, 39 лет, страдавшего ДКМП. Он перенес ОТТС от донора женского пола. В послеоперационном периоде отмечались многочисленные эпизоды острого клеточного отторжения (5 эпизодов ЗА и выше и 5 эпизодов 2 степени по ISHLT), индекс TRS 2,29. На коронарографии, выполненной спустя 23 месяца после ОТТС было отмечено: тип коронарного кровоснабжения - смешанный, ПМЖВ - стенотического поражения не выявлено, стеноз устья огибающей ветви 3 степени при мощной ветви тупого края, стеноз интермедиарной ветви 3 степени, ПКА без патологии. На КГ спустя 39 месяцев после ТС: правый тип коронарного кровоснабжения, устьевой стеноз ПМЖВ и ПКА до 50%. ОВ представлена ВТК Тандемный стеноз ниже отхождения ВТК от 50 до 75%(рис. 16.).
