Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 18
1.1 Предтрансплантационные факторы 18
1.2 Интратрансплантационные факторы 29
1.3 Посттрансплантационные факторы 40
Глава 2. Материал и методы исследования 66
Глава 3. Результаты исследования 84
3.1 Предтрансплантационные факторы 84
Глава 4. Результаты исследования 119
4.1 Интратрансплантационные факторы 119
Глава 5. Результаты исследования 129
5.1 Посттрансплантационные факторы 129
Глава 6. Роль эндоваскулярных методов в лечении БКАПС ..152
Глава 7. Обсуждение 178
Выводы 223
Практические рекомендации 225
Список литературы 229
- Интратрансплантационные факторы
- Предтрансплантационные факторы
- Интратрансплантационные факторы
- Роль эндоваскулярных методов в лечении БКАПС
Введение к работе
Актуальность исследования.
По данным регистра трансплантации сердца и легких 2004 года в мире выполнено более 70000 трансплантаций сердца (ТС). Выживаемость более 1 года составила 82%. Продолжительность жизни 50% выписанных из клиники пациентов с пересаженным сердцем (медиана выживаемости) составила 9.4 года [Taylor D.O. et al., 2004,[199]].
Однако, полученные результаты не в полной мере удовлетворяют трансплантологов, и поэтому продолжаются поиски предикторов прогноза выживаемости пациентов после трансплантации сердца.
Значительный вклад в увеличение продолжительности жизни реципиентов вносят исследования зарубежных авторов, направленные на изучение влияния на выживаемость различных факторов. Эти факторы могут быть связаны с реципиентами (предтрансплантационные, реципиент-связанные факторы), с периоперационным процессом (интратрансплантационные факторы). После трансплантации на прогноз выживаемости начинают влиять ряд факторов, которые именуются посттрансплантационными. В большинство ретроспективных исследований, цитируемых в данной работе, включены значительные по своей численности популяции больных (сотни и тысячи). Такие анализы были призваны выявить факторы, негативным или позитивным образом воздействующие на выживаемость реципиентов, а так же индифферентные факторы, воздействие которых на выживаемость минимально. Общепринятыми в мировой практике статистическими инструментами для таких исследований являются анализ выживаемости Каплана-Майера, а также регрессионная модель пропорциональных рисков Кокса, позволяющая оценить воздействие факторов при совокупном влиянии и вычленить наиболее значимые из них. Выявление факторов риска не является самоцелью. Результаты факторных анализов позволяют корректировать или изменять тактику селекции реципиентов при включении их в лист ожидания на трансплантацию сердца, значительно расширять критерии пригодности доноров и географию забора донорских сердец, устранять, модифицировать или игнорировать воздействие различных факторов в посттрансплантационном периоде, модифицировать, разрабатывать и реализовывать профилактические и лечебные стратегии в послеоперационном периоде, направленные на увеличение продолжительности и улучшение качества жизни реципиентов сердца.
Опыт российской кардиотрансплантологии к настоящему времени составляет около 200 наблюдений. Научный материал по клинической трансплантации сердца накапливался постепенно на протяжении более 20 лет в различных клинических учреждениях. Выполнять подобного рода исследования было затруднительно. В относительно немногочисленных работах отечественных авторов, посвященных анализу отдаленных результатов ТС, представлены причины гибели больных в отдаленные сроки после ТС. Большинство этих исследований оперировали малыми количествами наблюдений, поэтому выполнить в их рамках полноценный факторный анализ было невозможно. Анализа выживаемости в этих исследованиях не проводилось, что до настоящего времени не позволяло достоверно оценить влияние на отдаленную выживаемость тех или иных пред-, интра- и посттрансплантационных факторов, и соответственно – наметить пути коррекции их воздействия на перитрансплантационный процесс с целью увеличения продолжительности жизни реципиентов после ТС и улучшения ее качества. Все вышеизложенное обосновывает актуальность выполнения настоящего исследования. Наибольшим массивом информации по клинической кардиотрансплантологии обладает ФГУ «ФНЦ Трансплантологии и Искусственных органов им. академика В.И.Шумакова» Минздравсоцразвития России. К сентябрю 2006 г (конечная дата включения пациентов в исследование) в ФГУ «НИИТ и ИО» Росздрава было выполнено 114 ТС. 71 больной был выписан из клиники. Максимальный срок наблюдения за пациентами после трансплантации сердца составил более 17 лет. Исследование подобного характера в популяции пациентов после ТС с использованием современных статистических методов анализа выживаемости в Российской Федерации было выполнено впервые. Данное исследование посвящено выявлению и анализу факторов, ограничивающих длительность выживания пациентов после ТС, также в исследовании представлен материал, патогенетически обосновывающий путь оптимизации выживаемости реципиентов сердца - эндоваскулярное лечение болезни коронарных артерий пересаженного сердца типа А.
Цель исследования.
Цель настоящего исследования – выявление и анализ факторов, влияющих на длительность выживания пациентов после ортотопической трансплантации сердца и обоснование пути оптимизации выживаемости реципиентов сердца после трансплантации - применения чрезкожных коронарных вмешательств при развитии болезни коронарных артерий пересаженного сердца.
Задачи исследования.
Исходя из указанной цели были поставлены следующие задачи:
-
Проанализировать влияние на длительность выживания после трансплантации сердца предтрансплантационных (реципиент-связанных) факторов: гистосовместимости по HLA A, B и DR антигенам, совместимости по группе крови, возраста, пола, характера предтрансплантационной патологии, предтранспланатационного статуса реципиента по UNOS, состояния гемодинамики малого круга кровообращения.
-
Проанализировать влияние на длительность выживания после трансплантации сердца интратрансплантационных факторов: возраста и пола донора, причины наступления «смерти мозга», длительности ишемии трансплантата.
-
Проанализировать влияние на длительность выживания после трансплантации сердца посттрансплантационных факторов: наличия эпизодов острого клеточного и гуморального отторжения трансплантата, наличия болезни коронарных артерий пересаженного сердца, выполнения чрезкожных коронарных вмешательств на коронарных артериях трансплантата с или без стентирования при наличии болезни коронарных артерий пересаженного сердца, развития дисфункции синусового узла, требующей постоянной электрокардиостимуляции, развития блокады правой ножки пучка Гиса, наличия посттрансплантационной артериальной гипертензии, развития злокачественных новообразований, инфицирования цитомегаловирусом, инфицирования гепатотропными (HBV и/или HCV) вирусами.
-
Определить роль неинвазивных методов в диагностике болезни коронарных артерий пересаженного сердца, представить патогенетическое обоснование выполнения чрезкожных коронарных вмешательств у реципиентов с болезнью коронарных артерий пересаженного сердца (Тип А) как стратегии оптимизации выживаемости реципиентов сердца, оценить влияние возраста реципиента на результаты выполнения ЧКВ.
Научная новизна исследования.
Впервые в отечественной медицинской практике проведено комплексное ретроспективное исследование, направленное на выявление пред-, интра- и посттрансплантационных факторов, потенциально способных влиять на длительность выживания пациентов после ТС.
Проведено исследование самой многочисленной и уникальной в отечественной практике популяции пациентов с пересаженным сердцем (со сроком жизни до 17 лет) с использованием основного комплекса статистических методик анализа выживаемости и выявления предикторов риска – унивариантного анализа актуриальной выживаемости Каплана-Майера, пропорционального регрессионного анализа Кокса, анализа относительных шансов и относительных рисков выживаемости. Использование современных методов статистического анализа позволило сопоставить результаты настоящего исследования с результатами, полученными зарубежными трансплантологическими центрами.
Впервые в России изучено влияние целого ряда различных пред-, интра- и посттранплантационных факторов (21 фактор) факторов на отдаленную выживаемость.
Показано влияние возраста и пола реципиента, отсутствие негативного влияния наличия механической и инотропной поддержки в предтрансплантационном периоде на отдаленную выживаемость. Показано отсутствие достоверного влияния оцененных интратрансплантационных факторов (возраст и пол донора, причина наступления смерти мозга, длительность ишемии свыше 3 часов) на прогноз отдаленной выживаемости. БКАПС идентифицирована как основной предиктор риска для отдаленной выживаемости. Доказано отсутствие достоверного влияния инфицирования CMV, HBV и HCV на отдаленную выживаемость реципиентов сердца. Доказано отсутствие негативного влияния посттрансплантационных малигнизаций как фактора, сокращающего отдаленную выживаемость.
Идентификация болезни коронарных артерий пересаженного сердца как наиболее значимого фактора риска для отдаленной выживаемости обосновала, как с точки зрения влияния на отдаленную выживаемость и на риск смерти, так и с точки зрения доказанной эффективности стратегию патогенетически обоснованного лечения болезни коронарных артерий трансплантата с использованием ЧКВ – стратегию оптимизации выживаемости реципиентов сердца. Доказана эффективность лечебной стратегии применения ЧКВ методами функциональной диагностики и радиоизотопными методами. Показана зависимость эффекта выполнения ЧКВ при типе А артериопатии трансплантата от возраста реципиента.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Отсутствие значимого влияния предтрансплантационных иммунологических факторов (степень гистосовместимости по HLA-A-B-DR в паре донор-реципиент, идентичность/совместимость пар по системе АВО) на актуриальную выживаемость и прогноз отдаленной выживаемости допускает вариабельность при формировании пары донор-реципиент из листа ожидания к имеющемуся донору.
2. Достоверное улучшение прогноза выживаемости после трансплантации сердца связано с мужским полом реципиента и принадлежностью его к возрастной группе старше 40 лет.
3. Отсутствие значимого влияния характера предтрансплантационной патологии, степени выраженности легочной гипертензии (при ТПГ 15 мм рт.ст.) и наличия механической или инотропной поддержки в предтрансплантационном периоде на прогноз отдаленной выживаемости.
4. Отсутствие достоверного влияния донор-сцепленных факторов: пол, возраст (до 35/35 и старше лет), причина наступления смерти мозга (ЧМТ/неЧМТ), длительность ишемии трансплантата (до 180/180 и более минут (до 240 мин) на прогноз отдаленной выживаемости.
5. Отсутствие достоверного негативного влияния ряда посттрансплантационных факторов (наличие эпизодов острого клеточного и гуморального отторжения без гемодинамических нарушений, наличие постоянной ЭКС, нарушения проводимости по ПНПГ, посттрансплантационная артериальная гипертензия, инфицирование CMV и HBV и/или HCV, посттрансплантационные малигнизации) на прогноз отдаленной выживаемости в исследуемой популяции пациентов с пересаженным сердцем.
6. Идентификация БКАПС как наиболее значимого посттрансплантационного фактора, достоверно ухудшающего прогноз отдаленной выживаемости реципиентов и требующего дальнейших исследований для разработки путей лечения и профилактики.
7. Обоснование лечебной стратегии оптимизации выживаемости реципиентов сердца - патогенетически обоснованного использования ЧКВ у реципиентов с БКАПС (Тип А) с точки зрения достоверного улучшения прогноза отдаленной выживаемости, безопасности и клинической эффективности.
Практическая значимость исследования.
Проведенное комплексное исследование влияния пред-, интра- и посттрансплантационных факторов в анализируемой популяции реципиентов сердца (71 наблюдение) позволило определить предикторы как благоприятного, так и неблагоприятного прогноза выживаемости, а также выявить индифферентные факторы, существенным образом не влияющие на прогноз выживаемости. Доказанное отсутствие достоверного влияния реципиент-связанных иммунологических факторов (степень несовместимости по HLA – A-B-DR, идентичность/неидентичность по АВО) позволяет более либерально формировать пары донор-реципиент из листа ожидания и тем самым увеличивает реципиентскую базу, позволяя выбирать кандидатов из листа ожидания по другим, клинически более важным критериям (например, статус по UNOS) без опасения ухудшить прогноз отдаленной выживаемости.
Благоприятный прогноз для реципиентов мужского пола возрастом 40 и более лет даст возможность в данной группе (наиболее многочисленной) при соответствующем мониторинге острого отторжения и БКАПС использовать менее напряженные режимы иммуносупрессии, тем самым минимизируя ее побочные эффекты.
Отсутствие негативного влияния на отдаленную выживаемость механической или инотропной поддержки в предтрансплантационном периоде обосновывает более активное использование методов вспомогательного кровообращения при наличии соответствующих показаний.
Донор-зависимые факторы (возраст, пол, причина наступления «смерти мозга») не идентифицированы нами как предикторы неблагоприятного отдаленного прогноза. Данное обстоятельство позволяет более либерально подходить к оценке пригодности донора, особенно, в отношении его возраста. За счет расширения верхней возрастной границы приемлемости донора возможно значительное увеличение количества трансплантаций, особенно у пациентов статуса 1 А-В по UNOS. Сравнение влияния длительности ишемии трансплантата в группах до 180 мин и 180 мин и более так же показало отсутствие достоверного влияния этого фактора на прогноз выживаемости. Поэтому при планировании хронометража и географии забора трансплантата расчетное время ишемии даже до 240 мин не должно вызывать опасений.
В проведенном исследовании БКАПС идентифицирована как основной фактор, ухудшающий прогноз отдаленной выживаемости. Показана и обоснована, как с точки зрения улучшения прогноза отдаленной выживаемости, так и с точки зрения безопасности и эффективности роль стратегии применения ЧКВ для лечения артериопатии трансплантата типа А как пути оптимизации выживаемости реципиентов сердца.
Обоснованы направленность и сроки начала выполнения мониторинга для выявления злокачественных новообразований в посттрансплантационном периоде.
Отсутствие достоверного негативного влияния имплантации постоянного ЭКС при посттрансплантационной ДФСУ на прогноз отдаленной выживаемости позволит более активно использовать данную процедуру в посттрансплантационном периоде.
Реализация результатов исследования.
Результаты настоящего исследования и выдвинутые в нем положения используются в клинической практике отделения коронарной хирургии и трансплантации сердца и отделения лучевой диагностики и рентгенохирургических методов лечения ФГУ «ФНЦ Трансплантологии и Искусственных органов им. академика В.И.Шумакова» Минздравсоцразвития России в части, касающейся селекции потенциальных реципиентов, подготовки их к трансплантации, формирования пар донор-реципиент, определения риска использования субоптимальных доноров, а также при мониторинге и лечении пациентов после ТС. Результаты настоящего исследования учитываются при выборе и реализации лечебной стратегии при обнаружении ангиопатий сердечного трансплантата. Результаты исследования также внедрены в учебно-методическую работу кафедры Трансплантологии и искусственных органов ММА им. И.М.Сеченова.
Апробация работы.
Материалы и основные положения диссертации доложены:
-
7-й Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2001 г.).
-
11-й Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2005 г.).
-
7-th Symposium of World Artificial Organ Immunology and Transplantation Society (WAITS). (Санкт-Петербург, 2005 г.).
-
4-й Всероссийский Съезд Трансплантологов памяти академика В.И.Шумакова (Москва, 9-10 ноября 2008 г.)
-
III Конгресс московских хирургов « Неотложная и специализированная хирургическая помощь ». Москва, 14 – 15 мая 2009 г.
-
Объединенная научная конференция отделений ФГУ «ФНЦ Трансплантологии и Искусственных органов им. академика В.И.Шумакова» Минздравсоцразвития России. (Москва, 19 декабря 2008г.).
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 29 печатных работ, из них соавторство в 3 монографиях, 11 работ в центральной рецензируемой печати.
Объём и структура диссертации.
Диссертационная работа включает общую характеристику, обзор литературы, главу, посвященную анализу клинического материала и методов исследования, 4 главы, посвященные результатам собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации, список литературы. Диссертация изложена на 250 страницах машинописного текста. Диссертация содержит 33 таблицы и 53 рисунка. Список литературы включает 215 источников, в том числе 63 отечественных и 152 зарубежных. Диссертация выполнена на основе анализа клинического материала отделения коронарной хирургии и трансплантации сердца (руководитель отделения – профессор, доктор медицинских наук Э. Н. Казаков) и отделения лучевой диагностики и рентгенохирургических методов лечения (руководитель отделения – профессор, доктор медицинских наук В.В.Честухин) при научном сотрудничестве с другими отделениями и лабораториями ФГУ «ФНЦ Трансплантологии и Искусственных органов им. академика В.И.Шумакова» Минздравсоцразвития России.
Интратрансплантационные факторы
Возраст донора. Livi U. et al., 1994 [147], учитывая хронический дефицит сердец для ТС, были вьшуждены расширить возрастные лимиты доноров. Для подтверждения эффективности такой политики они сравнили результаты ТС у 45 больных с использованием трансплантатов от доноров старше 40 лет (группа 1) с результатами 72 реципиентов старше 50 лет, у которых были использованы донорские сердца от более молодых доноров (группа 2). Операции были выполнены в период с 1985 по 1992 годы. Обе группы были сравнимы по среднему возрасту реципиента, полу реципиента и донора, показаниям к ТС. Средний возраст донора составил 46 ± 4 (41-59) лет в группе 1 и 23 ± 7 (8-39) в группе 2. (Р 0.001). В группе 1 цереброваскулярные события были более частыми в качестве причины смерти донора (60% против 16%, р = 0.001), и не было различий во времени ишемии (144 ± 47 минут против 140 ± 48 минут, р 0.05). Было 6 ранних смертей (до 30 дней) в группе 1 (13%) и 10 в группе 2 (14%) (Р = NS). Фатальное острое отторжение было более частым, но статистически недостоверно в группе 1 (10% против 5.5%, р = NS). Средний период наблюдения составил 29 ± 20 месяцев (от 3 до 78) в группе 1 и 30 ± 20 месяцев (от 3 до 80) в группе 2 (р = NS). К 5 годам актуриальная выживаемость составила 80% ± 6% в обеих группах при сравнимой функции трансплантата (по данным ЭХОКГ и гемодинамических исследований).
Значительные различия были обнаружены в степени свободы от любых типов аномалий коронарных артерий пересаженного сердца между группами 1 (49% ± 13%) и 2 (77% ± 8%) к 5 годам наблюдения (р 0.05); однако, свобода от собственно коронарных стенотических поражений была аналогичной. Большие нарушения проводимости возникали чаще у пациентов группе 1 (37% против 12%; р = 0.003) без различий в нуждаемости в постоянном водителе ритма. Авторы пришли к заключению, что доноры старше 40 лет могут быть использованы для ТС с ранними и отдаленными результатами, сравнимыми с таковыми при использовании более молодых доноров. Важность более высокой вероятности коронарных аномалий в более старых сердцах должна быть оценена на отдаленных сроках после ТС. Результаты данного исследования показывают, что в эпоху острого дефицита донорских органов, расширение возрастных лимитов доноров приемлемо, в отдельных случаях допустимо использование сердец от доноров старше 50 лет. Drinkwater D. С. et al., 1996 [103] отмечают, что ограниченное количество донорских сердец относительно количества ждущих реципиентов является основной предпосылкой расширения донорского пула. Необходимо расширять критерии приемлемости донорского возраста и состояния. В их работе анализируются ранние и отдаленные результаты использования старых доноров, включая одномоментно шунтируемые донорские сердца. С апреля 1987 по сентябрь 1994, 52 пациента получили старые донорские сердца (старше 45 лет) при среднем возрасте донора 51 год. 10 пациентов в данной группе получили сердца одновременно с их шунтированием (от 1 до 4 шунтов на сердце). Донорский и реципиентский возраст, диагноз, HLA матч были сравнены в старшей донорской группе ив группе доноров моложе 45 лет (N = 324). Также были сравнены актуриальная выживаемость к 5 годам, функция трансплантата, проходимость шунтов, частота инфекции и отторжения к 1 году, наличие БКАПС. Были использованы ЭХОКГ, коронарография и интракоронарное ультразвуковое исследование. Авторы получили следующие результаты: 1-годичная актуриальная выживаемость составила 84% для старшей донорской группы, куда были включены 19 пациентов статуса 1 (выживаемость 76%) и 23 пациента статуса 2 (выживаемость 90%). В шунтированной донорской подгруппе 1-годичная актуриальная выживаемость составила 60% (для 5 пациентов статуса 1 - 80%, для 5 пациентов статуса 2 - 40%). К 1 году функция ЛЖ, частота инфекции и отторжения были эквивалентны для обеих донорских групп. 5-ти летняя актуриальная выживаемость была аналогичной в обеих группах. Развитие БКАПС было аналогично в обеих группах к 5 годам после ТС. В данной работе авторы демонстрируют аналогичную раннюю и отдаленную выживаемость в обеих возрастных донорских группах, включая шунтированные трансплантаты. Важно отсутствие значимых различий в развитии БКАПС в отдаленных сроках. По мнению авторов, более старые доноры представляют приемлемый резерв для существенного увеличения количества подходящих для ТС сердец. Шунтированные донорские сердца; по мнению авторов, представляют маленькую, но потенциально важную подгруппу, которая может быть безопасно и эффективно использована при соответствующих условиях. Loebe М. et al., 2000 [148] также полагают, что дефицит донорских сердец может быть отчасти решен за счет использования органов от более старых доноров. Авторы анализируют опыт 1070 ТС за 13-ти летний период. Авторы выделили 3 группы пациентов: группа I — возраст донора 35 лет (п = 524), группа II - возраст донора от 35 до 50 лет (п = 379), группа III - возраст донора 50 лет (п = 167). Авторы проанализировали послеоперационную летальность (до 30 дней), кумулятивную выживаемость, кардиальные осложнения, изменения фракции ЛЖ и ПЖ, свободу от CMV - инфекции и от ОРО (острой реакции отторжения) 2 (ISHLT). Они также сравнили частоту кардиальных интервенций в группах. Реципиенты в группе III были значительно старше в сравнении с группами I и II. Послеоперационная смертность составила 16.8% в группе I, 29.8% в группе II, 23.4% в группе III. Различия были значимыми (р = 0, 00001) между группами I и II. Отдаленная кумулятивная выживаемость была значительно лучше в группе I при сравнении с группами II и III (р = 0.014), но она не отличалась между группами II и III (р = 0.18). Однако, частота кардиальных осложнений в группах I и II была значительно ниже при сравнении с группой III (р = 0.037). Средняя ФВ ЛЖ и ПЖ была выше 55% и значительно не менялась в группах до 10 лет наблюдения. Свобода от CMV-инфекции значительно не отличалась между группами II и III (р = 0.09).
Предтрансплантационные факторы
Настоящая глава посвящена анализу воздействия на выживаемость предтрансплантационных реципиент-связанных факторов. В Таблице 8 представлены предтрансплантационные иммунологические и неиммунологические факторы и распределение реципиентов на группы для проведения сравнительного анализа. Как следует из рисунка 5, не отмечено достоверных различий актуриальной выживаемости между группами 5ММ против 6 ММ (р 0.05). Таким образом, при анализе влияния гистосовместимости пар «донор-реципиент» по HLA A-B-DR на актуриальную выживаемость после ТС достоверных различий между анализируемыми группами не выявлено (р 0.05). С целью поиска возможных влияний иммунологической совместимости на актуриальную выживаемость после ТС мы попытались раздельно оценить влияние мисматча по HLA А-В и HLA-DR локусам системы гистосовместимости. Как следует из рисунка 6, анализ влияния степени гистосовместимости по HLA А-В на актуриальную выживаемость показал отсутствие достоверного различия выживаемости в сравненных группах 1+2 ММ против 3+4 ММ (р 0.05). При анализе влияния совместимости по группе крови на выживаемость все пациенты (п=71), были распределены на три группы: идентичные с донорами по группе крови (п=54), совместимые с донорами по группе крови в соответствии с трансплантационным алгоритмом UNOS (п=12) и совместимые с донорами по группе крови в соответствии с алгоритмом переливания крови (п=5). В группе реципиентов, совместимых с донорами по группе крови в соответствии с алгоритмом переливания крови, все реципиенты имели группу крови А(П), а доноры - 0(1). У трех пациентов из этой группы посттрансплантационный период протекал с тяжелыми острыми отторжениями, у одного — с персистирующим острым клеточным отторжением (к моменту выполнения настоящего исследования длительность наблюдения данного пациента превышает 8 лет). В связи с небольшим количеством наблюдений в группах совместимых пар, эти группы были объединены в одну — «совместимые», которая и сравнивалась с группой «идентичные». Анализ выживаемости в зависимости от совместимости/идентичности по группе крови пар донор-реципиент (рисунок 8) показал отсутствие достоверных различий (р 0.05) между группами «идентичных» и «совместимых». 2.
Неиммунологические факторы. 2.1 Возраст реципиента. В таблице 12 представлен предтрансплантационный возраст реципиентов. Как видно из приведенной таблицы, численность возрастных групп 20 - 29 лет и 40 - 49 лет была в анализируемой популяции максимальной. Бьш проведён сравнительный анализ актуриальной выживаемости по Каплану-Майеру между всеми указанными в таблице 12 группами попарно. Результаты представлены на нижеследующих рисунках. Отношение шансов (ODDR) рассчитывалось как отношение относительных рисков (RR) при наличии фактора и без него в группах «дожить до 5.6 лет» и «прожить более 5.6 лет». Отношение шансов и относительный риск больше 1 (таблица 15) указывают на «ухудшающее» влияние следующих факторов (возраст реципиента меньше 40 лет. женский пол реципиента, 5-6 MM HLA A-B-DR, предтрансплантационный диагноз ИБС) относительно возможности дожить до 5.6 лет. Значения ODDR и RR меньше 1 показали на «благоприятный» прогноз прожить более 5.6 лет для носителей следующих факторов: статус 2 по UNOS, идентичность по группе крови пары донор-реципиент, ТПГ 10 мм рт. ст. (р 0.05). Пропорциональная регрессионная модель Кокса для предтрансплантационных факторов. Оценить степень влияния факторов на время выживания можно, построив регрессионную модель и уравнение регрессии, коэффициенты которого при переменных, назначенных факторам, покажут направление влияния и его силу, а уровни статистической значимости (р 0.05) проверки нулевой гипотезы (о равенстве коэффициента нулю, то есть -отсутствия влияния этого фактора) покажут, насколько можно доверять суждению о степени и качестве риска. Вычисление логарифмического уравнения Кокса для риска позволяет решить две задачи: 1. Определение факторов, имеющих статистически значимое влияние на оцениваемый риск. 2. Получение формулы (собственно уравнение регрессии Кокса) для оценки значения относительных рисков для исследуемых факторов. При проверке гипотезы о пропорциональности рисков логарифмическая модель Кокса показала следующие результаты в последовательных итерациях, в которых исключались факторы с наибольшими ошибками оценок влияния на риск (таблицаїб)
Интратрансплантационные факторы
Настоящая глава посвящена анализу влияния на выживаемость интратрансплантацнонных факторов. Факторы и группы, по которым производился сравнительный анализ выживаемости, приведены в таблице 17. В соответстивии с положением ISHLT/UNOS все доноры, независимо от пола, старше 45 лет относятя к «пожилым» донорам, при этом донорские сердца от них используют только для ургснтных ТС при статусе 1А-В по UNOS. В связи с малочисленностью выполненных ТС с использованием сердец доноров в возрасте старше 45 лет (всего 2 наблюдения), провести сравнительный анализ выживаемости с результатами ТС при использовании трансплантатов от доноров сердца менее 45 лет не представлялось возможным. Поэтому представляем клинические наблюдения двух пациентов статуса 1В по UNOS, которым по ургентньгм показаниям выполнена ТС от доноров старше 45 лет. Пациент К. 47 лет (статус IB по UNOS, донор - мужчина 46 лет). Реципиент погиб внезапно через 6 месяцев после ТС. Смерть больного произошла внезапно (патологоанатомическое исследование не проводилось). Предполагаемые причины смерти - дисфункция постоянного электрокардиостимулятора, имплантированного после ТС, либо тромбоэмболия из вен тазовой области, обусловленная тяжелым посттрансплантационным урогенитальным осложнением. Пациент Т. 23 года (статус IB по UNOS, донор - мужчина 55 лет).
Реципиент наблюдается 6.5 лет. Течение посттрансплантационного периода осложнилось развитием БКАПС, что потребовало выполнения неоднократных ангиопластик и стентирований КА пересаженного сердца. Представленные данные свидетельствуют о возможности использования трансплантатов от доноров не только старше 45 лет, но и старше 50 лет. Нами был выполнен сравнительный анализ выживаемости реципиентов после ТС с использованием донорских сердец, полученных от доноров в возрасте до 35 лет и 35 лет и старше. В зависимости от длительности ишемии трансплантата все наблюдения были разделены на 2 группы: с длительностью ишемии трансплантата до 180 мин и с длительностью ишемии трансплантата 180 мин и более. Отношение шансов (ODDR) рассчитывалось как отношение относительных рисков (RR) при наличии фактора и без него в группах «дожить до 5.6 лет» и «прожить более 5.6 лет». Как видно из таблицы 19, отношение шансов и относительный риск больше 1 указывают на «ухудшающее» влияние такого фактора как,, женский пол донора относительно возможности дожить до 5.6 лет. Значения ODDR и RR меньше 1 показали на «благоприятный» прогноз прожить более 5.6 лет для следующих факторов: длительность ишемии менее 180 мин, причина «смерти мозга» - черепно-мозговая травма и возраст донора менее 35 лет.
Для всех анализируемых интратрансплантационных факторов р 0.05. Гипотеза о статистически значимом влиянии факторов на данном материале не подтверждается. При мультивариантном анализе ни один из проанализированных интратрансплантационных факторов не идентифицирован как предиктор риска смертности. Заключение. Анализ актуриальной выживаемости по формуле Каплана-Майера показал отсутствие достоверного влияния на выживаемость возраста донора (до 35 лет / 35 и более лет), пола донора, причины наступления «смерти мозга» донора («ЧМТ» / «не ЧМТ»), и длительности ишемии трансплантата (до 180 минут / 180 и более минут) (р 0.05). Шансы реципиента прожить более 5.6 лет при длительности ишемии донорского сердца менее 180 минут, при использовании доноров после черепно-мозговой травмы и возрасте донора менее 35 лет выше. Женский пол донора дает меньше шансов дожить до 5.6 лет. Результаты мультивариантного анализа по Коксу также показали отсутствие статистически значимого влияния на прогноз отдаленной выживаемости данных факторов при их совокупном влиянии. Острое умеренное (ЗА ISHLT) и умеренное ближе к тяжелому (ЗВ ISHLT) клеточное отторжение по данным ЭМБ выявлено у 35 (49.3%) пациентов. Оно развилось до 1 года - у 63.6%) больных, от 1 года до 10 лет у 36.4% больных. У 16 (45.7%») пациентов острое клеточное отторжение ЗА-В ISHLT выявлено только по результатам ЭМБ, при этом клиническая картина сердечной недостаточности не превышала 1-Й ФК по NYHA. У 19 (54.3%) пациентов острое отторжение ЗА-В ISHLT сопровождалось клиникой застойной сердечной недостаточности IY ФК по NYHA. Из них умерли 3 больных с пересаженным сердцем: через 6 месяцев - 1, на 2-м году - 1, и через 8.5 лет -1 пациент. Персистирующее острое отторжение в первые месяцы после ТС развилось у 3 больных. Один больной погиб через 9 месяце после ТС. Двое больных наблюдались более 7 лет после ТС и погибли от экстракардиальных причин. Анализ влияния наличия эпизодов острого клеточного отторжения 3 А-В по ISHLT на актуриальную выживаемость после ТС показал, что независимо от срока после ТС эпизоды острого клеточного отторжения достоверно не влияют на отдаленную выживаемость после ТС (Р 0.05) (рисунок 30). Гуморальное отторжение (AMR 1) по данным ЭМБ выявлено у 30 пациентов.
Роль эндоваскулярных методов в лечении БКАПС
Настоящая глава посвящена определению места в диагностике и оценке эффективности лечения БКАПС неинвазивных функциональных методов исследования и определению роли 4KB в лечении артериопатии трансплантата как патогенетически обоснованной стратегии оптимизации выживаемости реципиентов сердца. В анализ этой главы включены все пациенты, подвергшиеся выполнению 4KB после трансплантации сердца в НИИТ и ИО в течении всего времени реализации программы трансплантации сердца.
Использование неинвазивных методик для оценки влияния БКАПС на функциональное состояние миокарда трансплантата.
В связи с отсутствием типичных клинических проявлений стенозирующего поражения коронарного русла схема наблюдения за пациентами после трансплантации сердца включала регулярное ежегодное обследование методами функциональной диагностики (ЭКГ, ЭхоКГ, ВЭМ), радиоизотопного исследования сердца, а также эндомиокардиальную биопсию и коронарографию. В настоящем исследовании представлены результаты наблюдения за 57 пациентами (47 мужчин и 10 женщин), которым было выполнено 187 коронарографических исследований. У 24 пациентов (42,1%) были выявлены ангиографические признаки болезни коронарных артерий пересаженного сердца. К последним относили стенозы 2-3 степени, преимущественно проксимальных сегментов коронарного русла или диффузные изменения в виде конусообразного уменьшения просвета дистальных сегментов вплоть до облитерации просвета. Интервал времени между ОТТС и ангиографическими проявлениями БКАПС колебался от 12 до 180 месяцев, но у большинства пациентов составил 63,4 +- 8 месяцев (от 50 до 108 месяцев).
Следует отметить, что у пациентов с пересаженным сердцем и наличием поражения коронарных артерий трансплантата ишемические, очаговые изменения ЭКГ (депрессия сегмента ST и формирование патологических зубцов Q) наблюдаются в единичных случаях. (Таблица 25)
Из представленных в таблице 25 данных видно, что различие ЭКГ признаков в исследованных группах отсутствует. Примерно в 60% случаев в обеих группах практически невозможно анализировать ЭКГ из-за наличия блокады ножек пучка Гиса и электрокардиостимуляции. В тех случаях, когда ЭКГ можно анализировать, частота ишемических изменений в виде депрессии ST сегмента или динамики Т зубца была одинаковой в обеих группах. Таким образом, из представленных данных следует, что ЭКГ при оценке кровоснабжения миокарда у пациентов после трансплантации сердца является малоинформативным методом. В тех случаях, когда ЭКГ позволяла оценивать динамику, в различные сроки после операции пересадки сердца проводили велоэргометрические пробы для определения функционального состояния пациентов и выявления ишемических изменений миокарда.
Исход - первое исследование после ОТТС (через 6-12 месяцев); Динамика - последующее исследование (более, чем через 18 месяцев); Вт - мощность нагрузки в ватах; RPP - величина «двойного произведения» усл. ед.; Т - продолжительность нагрузки в минутах; АДсИ - АД систолическое перед ВЭМ пробой; АДдИ - АД диастолическое перед ВЭМ пробой; АДсМ - АД систолическое максимальное; АДдМ - АД диастолическое максимальное; ЧССИ - ЧСС перед ВЭМ пробой; ЧССМ - ЧСС максимальная. Таблица 26 отражает показатели функционального состояния сердечно — сосудистой системы тех пациентов, у которых коронарография не выявила значимых изменений коронарного русла. Видно, что с течением времени происходит адаптация сердца к предъявляемым физическим нагрузкам. Значимо увеличивается работоспособность -возрастает мощность и продолжительность выполняемой нагрузки, увеличивается также диапазон повышения артериального давления и частоты сердечных сокращений денервированного сердца. Представленные данные позволяют говорить, что через полтора - два года после трансплантации наблюдается функциональная адаптация сердца, позволяющая ему адекватно обеспечивать потребности организма не только в состоянии покоя, но при физических нагрузках достаточно высокой интенсивности.
Анализ результатов ЭхоКГ исследований показал отсутствие различий в величине конечно систолических объемов при развитии БКАПС, умеренное, но достоверное увеличение КДО и снижение ФИ ЛЖ (таблица 27).
