Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современные представления о механизмах токсического действия и подходах к лечению отравлений солями таллия (обзор литературы) 15
1.1. Токсикологическая характеристика таллия 15
1.1.1. Общая характеристика 15
1.1.2. Применение таллия и его соединений 16
1.1.3. Основные источники поступления таллия в организм и окружающую среду 18
1.1.4. Превращение, накопление и выделение таллия из организма 20
1.1.5. Общетоксические эффекты таллия для человека и животных 22
1.1.5.1. Токсичность металлического таллия 23
1.1.5.2. Токсичность солейталлия 25
1.1.6. Мутагенность таллия и связанные с ней конечные эффекты 30
1.1.7. Онкогенность таллия 32
1.2. Клиническая картина отравлений таллием 33
1.3. Лечение отравлений солямиталлия 36
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 45
2.1. Общая организация и объем исследований 45
2.2. Общеклиническое обследование больных 46
2.3. Гистологические методы исследований 47
2.4. Электронно-микроскопическая оценка биоптатов слизистой оболочки гастродуоденальной зоны 48
2.5. Иммуногистохимическое выявление антигенов в слизистой оболочке желудка 50
2.6. Цитогенетические методы 51
2.7. Методика оценки иммунного статуса (иммунный паспорт)... 53
2.8. Определение уровней гормонов и онкомаркеров в крови 55
2.9. Определение белков теплового шока, продукции оксида азота мононуклеарами и содержания ФНО-а в периферической крови 56
2.10. Методика оценки содержания таллия в биосредах организма 57
2.11. Схема лечебных мероприятий 58
2.11.1. Методы антидотной терапии 58
2.11.2. Методы эфферентной терапии 59
2.12. Статистическая обработка результатов исследований 60
ГЛАВА 3. Клиника острых пероральных отравлений таллием 64
3.1. Результаты исследования содержания таллия в биосредах больных 64
3.2. Клиническая характеристика течения острого перорального отравления солями таллия тяжёлой степени 67
3.3. Клиническая характеристика течения острого перорального отравления солями таллия средней степени тяжести 73
3.4. Клиническая характеристика течения острого перорального отравления солями таллия лёгкой степени тяжести 75
3.5. Клинико-лабораторные показатели при острых пероральных отравлениях солями таллия 76
3.6. Результаты инструментальных исследований 81
ГЛАВА 4. Исследование некоторых механизмов цитотоксического действия таллия 84
4.1. Морфологическая картина слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки 84
4.2. Изменения в мононуклеарах и содержании ФНО-а крови 88
4.3. Показатели мутагенеза при отравлениях солями таллия 91
4.4. Показатели иммунотоксичности при отравлениях солями таллия 104
ГЛАВА 5 Клиническая оценка эффективности оптимизированной схемы лечения больных с острыми отравлениями таллием 115
5.1. Антидотная, патогенетическая и симптоматическая терапия 115
5.2. Теоретическое обоснование включения омепразола в схему терапии отравлений таллием 117
5.3. Эффективность некоторых методов экстракорпоральной детоксикации 119
5.4. Динамика клинической картины острых отравлений таллием и токсикокинетики яда в условиях фармакологической коррекции 120
ГЛАВА 6. Обсуждение полученных результатов 132
Выводы 154
Практические рекомендации 156
Список литературы 158
Приложение 166
- Основные источники поступления таллия в организм и окружающую среду
- Электронно-микроскопическая оценка биоптатов слизистой оболочки гастродуоденальной зоны
- Клиническая характеристика течения острого перорального отравления солями таллия тяжёлой степени
- Динамика клинической картины острых отравлений таллием и токсикокинетики яда в условиях фармакологической коррекции
Введение к работе
Токсическое действие таллия изучается с 1865 г., когда В.М. Стадион опубликовал в Петербурге свою первую работу по токсико-фармакологической характеристике этого металла и предсказал ему блестящее будущее в качестве лечебного средства (Гуревич Э.Е., 1965). К настоящему времени известно, что таллий относится к разряду высокотоксичных веществ -1 класс опасности.
Широкое применение в течение многих лет таллиевых соединений для лечения и использование их в качестве родентицидов, пестицидов и инсектицидов привело к значительному росту отравлений, в связи с чем, в зарубежной и отечественной литературе появились работы, посвященные описанию картины отравлений и характеру токсического и мутагенного действия таллия (Саноцкий И.В., 1961, Repetto G. et al., 1998).
Не все клинические проявления отравлений солями таллия можно объяснить с точки зрения устоявшихся представлений о механизме его токсического действия, обусловленном вытеснением внутриклеточного калия.
В связи с постоянно увеличивающимся объемом промышленного использования таллия и его соединений возрастает потребность более глубокого изучения вопросов патогенеза, клиники и поиска совершенных средств специфического лечения таллиевых интоксикаций.
Широкое распространение и доступность соединений таллия в совокупности с особенностями клиники отравлений делает его весьма привлекательным для использования в криминальных целях.
Несмотря на большой исторический опыт лечения острых отравлений солями таллия, поиски эффективных средств терапии интоксикаций продолжаются. Применение современных схем лечения при отравлениях солями таллия тяжёлой и средней степени тяжести не дает гарантий выживания и
полноценного восстановления после проведённого лечения. Это объясняется, прежде всего, проблемой перераспределения таллия в ходе проводимой терапии в головной мозг и активации перекисного окисления липидов в его клетках, что приводит к возникновению токсической энцефалопатии и ряда неврологических расстройств.
Цель исследования: Изучить основные клинические проявления и особенности патогенеза цитотоксического действия таллия в остром и отдаленном периодах интоксикации.
Задачи исследования:
Исследовать клиническую картину острых пероральных отравлений таллием и содержание яда в биосредах у больных с различной тяжестью течения интоксикаций.
Изучить особенности цитотоксического действия таллия по результатам исследования морфологии и ультраструктуры слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, интенсивности продукции оксида азота (N0), фактора некроза опухолей-альфа (ФНО-а), белков теплового шока мононуклеарами периферической крови.
Выяснить функциональное состояние различных звеньев иммунной системы при отравлении солями таллия.
Изучить мутагенные эффекты солей таллия по выраженности хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови.
Установить влияние различных методов эфферентной, антидотной и патогенетической терапии в различных их сочетаниях на течение острых отравлений таллием.
Основные положения, выносимые на защиту:
Степень тяжести острых пероральных отравлений таллием коррелирует с содержанием токсиканта в биосредах и определяется совокупностью следующих клинических синдромов: токсическая энцефалопатия и полиней-ропатия, алопеция, токсическая миокардиодистрофия, токсический парез кишечника и мышечно-суставной болевой синдром.
В слизистой оболочке гастродуоденальной зоны в остром и отдаленном периодах интоксикации таллием развиваются нарушения энергетических и синтетических процессов недифференцированных эпителиальных клеток (НЭК) с формированием р53-негативной (онконегативной) дисплазии эпителия слизистой оболочки желудка и выраженные изменения микроциркуляции; формируется фиброз и местное иммунодефицитное состояние.
Механизмы цитотоксического действия таллия включают повышенную продукцию N0, ФНО-а мононуклеарами периферической крови и экспрессии белка теплового шока-70 (БТШ-70), особенно его индуцибельной формы. Таллий обладает мутагенным действием, выражающимся в формировании хромосомных аберраций лимфоцитов периферической крови, количественно коррелирующих с тяжестью отравления, повышением уровня опухолевых маркеров крови, снижением противоопухолевого иммунного ответа.
4. Основой терапии отравлений солями таллия легкой и средней
степени тяжести является комбинированное применение берлинской лазури,
омепразола, гептрала и мотилиума в сочетании с артамином и препаратами
калия. Показанием к эфферентной терапии при острых пероральных отравле
ниях солями таллия служит тяжелая клиническая картина интоксикации, вы
сокое содержание таллия в биосредах.
Научная новизна.
Установлено, что отравление таллием имеет чётко очерченную клиническую картину, зависящую от уровня токсиканта в биосредах.
Впервые выявлен характер специфического воздействия солей таллия на хромосомный аппарат, иммунную, гормональную систему и экспрессию опухолевых маркеров. Верифицировано развитие функциональной недостаточности нейтрофильных гранулоцитов и вторичного иммунодефицитного состояния, требующих у больных с тяжелой интоксикацией солями таллия проведения ранней антибиотикотерапии.
Описана на светооптическом и ультраструктурном уровне морфологическая картина слизистой оболочки гастродуоденальной зоны в остром и отдаленном периодах интоксикации таллием в виде нарушения энергетических и синтетических процессов НЭК с развитием р53-негативной дисплазии эпителия слизистой оболочки желудка (СОЖ), выраженных нарушений микроциркуляции; формированием фиброза и местного иммунодефицитного состояния.
Отработан новый способ применения берлинской лазури в сочетании с омепразолом, мотилиумом и гептралом, являющийся основой терапии отравлений легкой и средней степени тяжести.
Показана сравнительная эффективность различных методов эфферентной терапии и выработаны критерии их применения при отравлениях солями таллия (ТІ).,
Определены перспективные направления патогенетической терапии отравлений солями таллия.
Получены результаты отдаленных (два года) некоторых клинико-лабораторных исследований после отравлений солями таллия.
Практическая значимость.
Отработаны клинические критерии степени тяжести острых перораль-ных отравлений солями таллия, являющиеся основой выбора тактики лечения.
Установлена патогенетическая роль гиперпродукции оксида азота, снижения функциональной активности нейтрофилов, нарушения иммунного ответа, на которые необходимо направить лечебные воздействия при отравлении солями таллия.
Показано, что повышение уровня нейрон-специфической енолазы, ин-дуцибельной формы БТШ-70 и аберраций хроматидного типа в мононуклеа-рах периферической крови являются чувствительными маркерами мутагенного воздействия солей таллия и могут быть использованы в оценке эффективности лечебных мероприятий, а также при диспансерном динамическом наблюдении за больными.
Определены диагностические и прогностические ультраструктурно-функциональные критерии состояния НЭК, эндотелиоцитов и стромальных элементов при воздействии солями таллия как мутагенного фактора.
Предложена схема комбинированного применения берлинской лазури, омепразола, гептрала и мотилиума, которые в сочетании с артамином и препаратами калия являются основой в терапии отравлений солями таллия легкой и средней степени тяжести.
Отработана методика форсированного диуреза при тяжелых отравлениях таллием.
Отработаны показания и методика применения методов эфферентной терапии - гемодиафильтрации (ГДФ), гемодиализа (ГД), ГД в сочетании с ге-мосорбцией (ГС) при тяжелых отравлениях солями таллия.
Апробация и клиническая реализация
По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, сделано 5 докладов на научных конференциях.
Материалы диссертации доложены на Всеармейской научно-практической конференции, посвященной 200-летию Российской Военно-медицинской академии «Актуальные проблемы клинической токсикологии» (СПб: 30-31 марта 1999), Всеармейской научно-практической конференции «Медицинские последствия экстремальных воздействий на организм» (СПб: 28-29 марта 2000), Международной конференции, посвященной 75-летию со дня рождения A.M. Уголева «Механизмы функционирования висцеральных систем» (СПб: 14-16 марта 2001), Российской научной конференции «Медицинские аспекты радиационной и химической безопасности» (СПб: 11-12 октября 2001).
Результаты исследования и практические рекомендации внедрены в работу кафедр и клиник Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова (военно-полевой терапии, военной токсикологии и медицинской защиты, центра экстракорпоральной детоксикации), Санкт-Петербургского межобластного центра лечения отравлений, кафедры общей и клинической токсикологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования.
Результаты, полученные в исследовании, используются в материалах лекций и при проведении практических занятий на терапевтических и профилактических кафедрах Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова, Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. академика И.П. Павлова, Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования.
Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на 181 странице машинописного текста и состоит из введения, четырех глав: обзора литературы, описания материалов и методов исследований, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 37 рисунками. Список литературы содержит 114 источников.
Основные источники поступления таллия в организм и окружающую среду
В процессе производства металлического таллия возможно загрязнение воздушной среды рабочих помещений аэрозолем таллия. При плавлении металлического таллия возможно выделение в воздух паров окислов таллия, упругость паров которых выше упругости паров самого таллия. При этом со-держание таллия в воздухе может доходить до 0,026 - 0,1 мг/м и даже до 0,12 - 0,18 мг/м . Кроме того, может иметь место образование аэрозоля хлорида таллия, выделению которого предшествует реакция между таллием и хлором, входящим в качестве примеси в техническую щелочь [17,43].
Повышение содержания аэрозолей окислов таллия в воздухе наблюдается при его розливе. Максимальное количество аэрозоля таллия достигало 17,4 мг/м3, минимальное -13,5 мг/м3 [17,43].
В виде пыли таллий поступает в воздух при получении его солей в кон-центрациях 0,028 - 0,136 мг/м , при фасовке же концентрация его возрастает до 0,163 - 0,354 мг/м [17]. Воздух рабочей зоны при производстве монокристаллов может загрязняться аэрозолями, содержащими таллий, концентрация которого в момент выгрузки кристаллов и через 30 минут после нее превышает предельно допустимую норму [52]. При шлифовке кристаллов таллия, количество таллия в воздухе колеблется в пределах 0,0036 - 0,0072 мг/м3 [17]. На производстве, выпускающем муравьино-малоновокислый таллий (жидкость Клеричи) при процессах растворения металлического таллия выпаривании и фильтрации содержание таллия в воздухе рабочих помещений было в пределах 0,0038 - 0,0111 мг/м3 [46].
Получение металлического таллия, различных солей таллия, монокристаллов и кристаллических систем таллия сопровождалось загрязнением воз-духа рабочих помещений таллием на уровне 0,0038 - 0,0066 мг/м . При некоторых операциях, имеющих периодический характер, например, чистка печей, а также в аварийных ситуациях (взрыв ампул) концентрации таллия в воздухе могут достигать значительных величин. Таллий поступает в воздух в виде аэрозолей конденсации и дезинтеграции [46].
Установлено существенное загрязнение таллием поверхностей оборудования, стен и других окружающих предметов (количество таллия в смывах колебалось в пределах 0,25 -12500,0 мг/м2) [46].
Таллий может содержаться в сточных водах химических, лакокрасочных и стекольных производств [56].
Однако это не все возможные источники поступления ТІ в организм. Таллий является также агентом экологической опасности при деятельности твердотопливных энергоустановок (угольные ТЭЦ), заводов по производству цемента и серной кислоты, предприятий металлургической и автомобильной промышленности, и при сельскохозяйственном применении фосфорнокислых удобрений [104]. Как оказалось, хронические таллотоксикозы не такая уж редкость на территориях вблизи цементных заводов, если местные жители употребляют в пищу сельхозпродукцию местного происхождения [54, 61, 95], так как таллий обнаруживается в значительном количестве в продуктах растительного мира и в водных источниках [14].
В районах месторождения таллия в подземных водах его содержание достигает 2,7 мг/л [58]. В подземных водах Ангаро-Ленского артезианского бассейна обнаружено значительное накопление таллия. Наиболее высокое содержание таллия связано с высококонцентрированными рассолами хлоридного кальциевого типа, которые обогащены калием и рубидием. Содержание таллия находится на уровне 0,02 - 2,76 мг/л [60].Заметное содержание таллия обнаруживалось в перегное дубовых и буковых лесов [14]. Присутствует таллий и в морской воде, из которой выкристаллизовывается с соединениями калия [14, 60].
В силу вышеизложенного, а также из-за своей неспецифической симптоматики отравления таллием встречаются чаще, чем о них думают. Иногда таллий обнаруживают в биосредах при химико-токсикологическом исследовании на свинец, и, как случайную находку, при экспертизе живых лиц или судебно-химическом исследовании. Следует отметить, что до момента развития алопеции обычно отравление таллием не диагностируется.
Пути поступления таллия в организм: пероральный, ингаляционный, транскутанный. Хорошо проникает ТІ через гематоэнцефалический (ГЭБ) и гемато-плацентарный барьеры [85]. Установлено, что таллий и его соли могут проникать через резиновые перчатки [46].
У животных, получивших по 20 мс ТІ204 (введение в желудок) определяли время его задержки в тканях и органах-мишенях на жидкостных сцин-тилляционных счетчиках СБС-1, Mark П в диоксановом сцинтилляторе или на автоматическом сцинтилляционном счетчике "gamma" [61].
Таллий дольше, чем цинк, никель и барий, задерживается в плазме крови, что, по-видимому, свидетельствует о более выраженных кумулятивных свойствах. Таллий обладает большой тропностью к гонадам, содержание его в последних к 24 часам составило 1,04 % от введенного количества изотопа. К 72 часам таллий обнаруживался в сперме. Значительной тропностью обладает таллий и по отношению к мозговой ткани [61].
В эксперименте на лабораторных животных методом радиоактивных индикаторов изучали накопление ТІ204 в органах и тканях через 1, 3, 6,12, 18, 24 и 72 часа после однократного внутрижелудочного введения легкорастворимого соединения таллия. Органы и ткани по степени тропности к ним изотопа таллия располагаются в следующем порядке: почки семенники печень селезенка простата головной мозг волосы кости. Такое же распределение обнаружено при анализе степени поражаемости органов по морфологическим (гистологическим, гистоферментативным, гистохимическим) показателям на 20-й день интоксикации таллием. Таким образом, наиболее чувствительными "органам-мишенями" при воздействии таллия являются почки и семенники крыс, что соответствует данным о нефротоксичности данного металла [62].
Таллий накапливается в межклеточной жидкости, вступает в соединения с аминокислотами, в костях откладывается в виде фосфата. ТІ204 быстро исчезает из крови и распределяется по органам, концентрируясь, в основном, в почках и слюнных железах. При постепенном перераспределении депонирование происходит в костях и волосах. Нормальная концентрация таллия в волосах составляет 10" мг%, в моче 10" мг% [27]. Таллий совершает энтеро-гепатический, энтеро-энтеральный и энтеро-оральный циклы, причем, выделение таллия со слюной в 15 раз превышает его экскрецию почками [93].
Электронно-микроскопическая оценка биоптатов слизистой оболочки гастродуоденальной зоны
У обследованных лиц в ходе фиброэзофагогастродуоденоскопии забирались биоптаты слизистой оболочки из тела и антрального отдела желудка, луковицы и залуковичного отдела двенадцатиперстной кишки. Гистологический материал фиксировали в 10 % нейтральном формалине, заливали в парафин по стандартной методике. Срезы толщиной 5-7 мкм окрашивали гематоксилином-эозином. Анализ препаратов проводили при увеличении: объектив 90х, бинокуляр 7х. При этом условно разделяли срез слизистой оболочки на три уровня: поверхностный, средний и глубокий. В препаратах слизистой оболочки желудка к поверхностному уровню относили покровно-ямочный эпителий, к среднему - уровень шеек желудочных желез, а к глубокому - тело и концевые отделы желез. При оценке препаратов двенадцатиперстной кишки уровень кишечных ворсинок расценивали как поверхностный, кишечные крипты с прилегающей соединительной тканью относили к глубокому уровню, уровень устьев крипт расценивали как средний.
Морфометрическое изучение биоптатов производилось при участии начальника кафедры патологической анатомии Военно-медицинской академии им. СМ. Кирова, доктора медицинских наук, профессора Повзуна С.А. и научного сотрудника НИЛ военной терапии Военно-медицинской академии им. СМ. Кирова, кандидата медицинских наук Светиковой К.М.
С помощью полуколичественного метода дискретной градации выраженности признака от 0 до 3 (от отсутствия изменений до максимально выраженных изменений соответственно) по визуально-аналоговой шкале [1] определяли количество нейтрофилов, эозинофилов, плазмоцитов, лимфоцитов в слизистой оболочке, а также оценивали наличие отека, кровоизлияний, эрозий, фиброза и общую интенсивность клеточной инфильтрации. Кроме того, производили оценку атрофических изменений слизистой оболочки, оценивали количество секретируемои слизи, наличие энтеролизации и перестройки желез в слизистой оболочке желудка, обсемененность Н. pylori, другой кокковой и палочковой флорой, а также наличие лимфоидных фолликулов.
Для оценки ультраструктурных изменений в гастродуоденальной слизистой оболочке был выполнен электронно-микроскопический качественный и количественный морфологический анализ покровно-ямочного и железистого эпителия антрального отдела и тела желудка, залуковичного и луковичного отдела двенадцатиперстной кишки, стромы, состояния базальной мембраны и микроциркуляторного русла.
Биопсию слизистой оболочки исследуемых отделов осуществляли при проведении фиброгастродуоденоскопии. Гастробиоптаты размерами около 1,5 мм фиксировали в 2,5 % растворе глютарового альдегида на 0,1 М како-дилатном буфере в течение 12-14 часов при 4 С. В последующем материал проводили по следующей схеме: 1) трехкратное промывание холодным 0,1 М какодилатным буфером (рН 7,4) по 5-Ю минут в каждой порции; 2) дофиксация 1 % раствором четырехокиси осмия на 0,1 М какодилатным буфере (рН 7,4) 1,5 часа; 3) трехкратное промывание буфером по 5-Ю минут в каждой порции; 4) обезвоживание в спиртах возрастающей концентрации 50—»100 % (при этом фракция 70 % этанола была насыщена раствором 3 % уранилацетата на 70 % этаноле - не менее 12 часов); 5) окончательное обезвоживание осуществляли пропилена оксидом; 6) пропитка и заливка в эпоксидные смолы (смесь эпона и аралдита) с последующей полимеризацией при 37 С - 2 суток и при 60 С - 1 сутки. Предварительную оценку и выбор необходимого участка для просмотра в электронном микроскопе проводили на полутонких срезах, толщиной 1-2 мкм, окрашенных толуидиновым или метиленовым синим. Для качественного анализа биоптатов использовали методику комплексного трехцветного окрашивания полутонких срезов смесью метиленового синего с азуром-И и основным фуксином, учитывая, что ядро, ядрышки и гетерохроматин окрашиваются в темно-синий цвет, цитоплазма - в голубой, гликоген - в красный, жир - в сине-зеленый, липиды - от серого до светло-голубого, соединительная ткань - в розовый, эластин - в фиолетовый, коллаген - от розового до красного, кровеносные сосуды, клетки эндотелия - в синий цвет, базальная мембрана - в розовый, внутренняя эластическая мембрана - в сиренево-фиолетовый, эритроциты - в сине-зеленый, лейкоциты - в серо-пурпурный с синим ядром, гладкомышечные структуры - в умеренно синий, поперечно-полосатые мышечные волокна - в насыщенный синий. Полутонкие и ультратонкие срезы (200-300 нм) приготавливали на ультратоме LKB-5 (Швеция). Просмотр, ультраструктурный анализ и фотосъемку проводили в трансмиссионном микроскопе «Hitachi-ЗОО» (Япония) при ускоряющем напряжении 80 кВ. Для проведения количественного морфометрического анализа нами был использован специальный диагностический алгоритм, предложенный С.Г. Щербаком [50], предполагающий дифференцированный анализ количественного и качественного содержания в биоптате ультраструктурных элементов недифференцированных эпителиальных клеток слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, стромальной прослойки, фибробластов, коллагено-вых и эластических волокон, эндотелиоцитов микроциркуляторного русла и эндокринных клеток изучаемой зоны.
Морфометрия ультраструктур в срезах биоптатов проводилась непосредственно на экране трансмиссионного электронного микроскопа при увеличении в 10 тысяч крат.
Работа была выполнена на базе НИЛ электронной микроскопии НИЦ Военно-медицинской академии при участии начальника НИЛ электронной микроскопии, доктора биологических наук, профессора Новожиловой А.П., старшего научного сотрудника, кандидата медицинских наук Крейчмана Г.С., младшего научного сотрудника Парамоновой Н.М.
Клиническая характеристика течения острого перорального отравления солями таллия тяжёлой степени
Для пострадавших с тяжёлой степенью отравления солями таллия было характерно раннее появление первичных признаков интоксикации, проявившихся на вторые-третьи сутки с момента отравления болями в животе постоянного ноющего, изматывающего характера, периодически усиливающиеся то в одной, то в другой области, но, в общем, охватывающие все отделы передней брюшной стенки. Боли в животе сопровождались тошнотой.
Затем, как правило, на 3-4 сутки присоединялись боли во всём теле, особенно в области нижних конечностей, позвоночнике и грудной клетке, сопровождающиеся повышением температуры тела до 37-37,5 С. Боли не купировались приёмом ненаркотических анальгетиков и спазмолитиков.
Спустя 2 недели от момента отравления у пациентов постепенно начали выпадать волосы на голове, причём насильственное их удаление было совершенно безболезненно. С этого же срока больные стали отмечать появление запоров, потерю аппетита, бессонницу.
С данными жалобами больные неоднократно обращались за медицинской помощью к различным специалистам, однако постановка диагноза вызывала затруднения.
При осмотре врачами токсикологической бригады скорой помощи отмечались разной степени выраженности неврологические симптомы, проявляющиеся интенсивными болями во всём теле, парестезиями конечностей, угнетением сознания вплоть до сопора, повышением тонуса мускулатуры, судорожной готовностью, запорами, болезненностью по ходу толстой кишки. Наиболее характерным признакам являлось наличие парестезии, сочетающихся с интенсивным мышечно-суставным болевым синдромом на фоне токсической энцефалопатии различной степени выраженности. Эти признаки отравления отмечались в 100 % случаев.
Медицинская помощь при госпитализации, как правило, не оказывалась ввиду давности отравления; только в одном случае было произведено зондо-вое промывание желудка (8 л воды) с последующей энтеросорбцией, что значимо не повлияло на течение интоксикации.
Клиническая картина у наблюдавшихся больных с отравлениями солями таллия при поступлении в ОРИТ ВПТ характеризовалась наличием ряда выраженных признаков интоксикации тяжёлыми металлами.
Сохраняли своё ведущее значение жалобы на различные проявления болевого синдрома - суставно-мышечные боли по всему телу, наиболее сильно выраженные в области нижних конечностей, боли в области живота ноющего характера, боли в прекардиальной области ноющего характера, без какой-либо иррадиации. Также больные обращали внимание на запоры в течение нескольких суток, общее недомогание, слабость, потерю аппетита, бессонницу, похудание (до 10 кг за последние несколько недель).
При общем осмотре: сознание ясное, в одном случае угнетено до сопора, стойкая фиксация на своих болезненных ощущениях, положение вынужденное, передвижение с посторонней помощью, так как объём активных движений в нижних конечностях резко ограничен из-за болезненности. Отмечалось повышение мышечного тонуса с элементами судорожной готовности. Телосложение, развитие - без особенностей. Патология со стороны костно-суставного аппарата отсутствовала. Движения в суставах сохранены в полном объёме. При осмотре волосистой части головы - неравномерная алопеция, выпадение волос в подмышечных впадинах. Ногти специфически изменены -отмечается повышенная ломкость и поперечная исчерченность ногтевых пластинок (т.н. "полосы Меса"). Кожные покровы сухие, иногда шелушащиеся по типу ихтиоза, видимые слизистые оболочки сухие, бледные, губы сухие, покрыты корками, в углах рта - заеды.
При исследовании сердечно-сосудистой системы отмечалась пульсация ярёмных вен, аритмичность пульса, тахикардия до ПО уд. в 1 мин., артериальная гипертензия до 160/110 мм рт. ст. Расширение границ сердца влево на 1-1,5 см. Аускультативно отмечалось усиление II тона на верхушке сердца и его акцент над аортой.
Как видно из данных, представленных на Рисунке 3.3 наиболее чувствительным показателем периферической гемодинамики в клинической картине отравления таллием оказался пульс, значимо отличающийся от группы лиц без клинических признаков отравления уже в группе отравления лёгкой степени тяжести, и показавший также значимые различия между группой тяжело отравленных и группой отравленных лёгкой степени тяжести. Средний уровень диастолического давления во всех группах отравленных значимо отличался от такового в группе без клинических признаков отравления. Средний уровень систолического давления обнаружил значимые отличия только между группой тяжело отравленных с группой без клинических признаков отравления и группой отравленных лёгкой степени.
При исследовании дыхательной системы аускультативно определялось жёсткое дыхание, без хрипов, ЧДД 16-18 в минуту.
При исследовании пищеварительной системы отмечались следующие особенности. Язык, как правило, был сухой, обложен грязно-серым или коричневым налётом. Отмечалось вздутие живота. При пальпации живот мягкий, болезненный во всех областях, без симптомов раздражения брюшины. Печень выступает из-под края рёберной дуги на 1,5-2 см, размеры по Курлову 12 х 10 х 9 см. Селезенка не увеличена. Аускультативно - перистальтика вялая. При физикальном исследовании мочеполовой системы поколачивание по поясничной области болезненно с обеих сторон.
При исследовании нервной системы отмечались гипомимия, сопротивление пассивным движениям при достаточной силе сопротивления, повышение мышечного тонуса по экстрапирамидному типу. Появление симптомов Маринеску-Радовича, двухстороннего симптома Россолимо, хоботкового рефлекса. Отмечались интенция при выполнении указательной пробы, снижение поверхностной болевой чувствительности и наличие селективной ги-пералгии с кончиков пальцев кистей, гипестезия по типу "носков" и "перчаток".
Динамика клинической картины острых отравлений таллием и токсикокинетики яда в условиях фармакологической коррекции
Необходимо отметить, что назначение омепразола перед приёмом берлинской лазури (нами впервые предложена такая схема антидотной терапии) преследовало две цели.
Прежде всего, следует отметить, что гексацианоферрат железа при попадании в желудок вступает в реакцию с соляной кислотой, поэтому рекомендуется чреззондовое введение препарата в залуковичные отделы кишечника, а берлинская лазурь в капсулированной форме для медицинских целей выпускается только немецкой фирмой «HEYL Chemisch- pharmazeutische Fabrik GmbH & Co». KG (HEYL GmbH) под торговыми названиями Antidoum Thallii-Heyl и Radiogardase-Cs. Мы же отказались от этой затруднительной процедуры зондового введения препарата и пошли по пути подавления секреции соляной кислоты омепразолом. С другой стороны, блокада Н+-К+-АТФазы (протонной "помпы") слизистой желудка прерывает поступление яда из желудка, так как она работает в паре с другим ферментом, Na -К -АТФазой и обе они собственно и составляют транспортную цепь для ионов калия и таллия
Н -К -АТФаза обкладочных клеток желудка производит обмен внутриклеточных протонов на внеклеточный калий, таким образом, она обеспечивает захват таллия из просвета желудка и транспорт его внутрь клетки. Блокирование Н+-К+-АТФазы, во-первых, приводит к прекращению передачи таллия в клетку, а №+-К+-АТФаза, продолжая работать самостоятельно, осуществляет насыщение ионами калия и таллия цитозоля обкладочной клетки, откуда они по К+-селективным каналам выходят в полость желудка, что показано на рисунке 5.1.
Таким образом, при использовании омепразола включается в качестве фильтрационной мембраны огромная площадь обкладочных клеток и становится возможной санация от ионов таллия крови притекающей к слизистой желудка, что немаловажно, так как по нашим замерам концентрация таллия в желудочном соке при использовании омепразола на порядок выше, чем в плазме крови (1000 против 86 мкг/л). Нами было достигнуто выделение таллия с калом на уровне, сходном с получаемым при применении берлинской лазури в дозировке 250 мг/кг массы тела в сутки [62, 104], в то время как мы применяли дозировку всего в 100 мг/кг в сутки, но в сочетании с приёмом 40 мг в сутки омепразола.
Кроме того, как уже было показано в таблице 3.6, на протяжении всего срока лечения при помощи комплексной терапии, направленной на стимулирование выведения ТІ в просвет гастро-интестинального тракта и пассажа по нему, удалось обеспечить выведение токсиканта с калом при сохранении концентраций на 2-3 порядка превышающих его содержание в крови.
Эфферентная терапия, включающая в себя методы экстракорпоральной детоксикации, проводилась пострадавшим с крайне тяжелой и тяжелой степенью отравления. В первые дни осуществляли сеансы гемодиафильтрации с одновременным контролем концентрации таллия в крови и моче. В течение 5 дней (5 сеансов гемодиафильтрации) концентрация таллия экспоненциально снизилась вдвое, однако положительного клинического эффекта ГДФ отмечено не было. Более того, на фоне проведения терапии было отмечено нарастание явлений полинейропатии, в том числе появление расходящегося косоглазия, усиления психического истощения при отмене транквилизаторов -появление приступов психомоторного возбуждения с дезориентацией во времени, зрительным галлюцинозом. Результаты количественного анализа на содержание таллия показали в крови пострадавших, что во время и сразу после проведения сеанса ГДФ, содержание ТІ практически не отличается, а в ряде измерений даже превосходит концентрацию ТІ до ГДФ. Кроме того, было отмечено, что со снижением концентрации таллия процент его удаления снижается - т.е. имеет тенденцию к выходу на "плато". Всё это вынудило нас прибегнуть к иному методу эфферентной детоксикации - гемодиализу. На фоне проведения сеансов ГД клиническая картина отравления перестала иметь столь драматический оборот, однако вышеописанный феномен "отдачи" сохранялся.
Для определения тактики дальнейшего лечения, был проведен эксперимент: через колонку с гемосорбентом СКН 2К была пропущена кровь пострадавшего в режиме гемосорбции и вычислен клиренс таллия - концентрации таллия снизилась в 2 раза, в результате чего было принято решение о комбинированном проведении сеансов гемодиализа и гемосорбции.
Было проведено 15 комбинированных сеансов эфферентной терапии, позволивших снизить концентрацию таллия до уровня в крови - 2,9 мкг/л и в моче - 6,8 мкг/л (исходные 140-870 мкг/л и 210-7000 мкг/л соответственно).
Как уже было сказано, гексацианоферрат железа назначался пострадавшим в дозировке 100 мг/кг массы тела в сутки, разделённой на два приёма в сочетании с солевым слабительным и сорбитолом. Для оценки эффективности захвата таллия из секрета желез желудочно-кишечного тракта проводились серийные замеры содержания таллия в кале во время лечения, а также после его завершения в отдалённые сроки (Таблица 5.2).
![Особенности диагностики, клиники и лечения пневмоний при острых отравлениях психофармакологическими препаратами [Электронный ресурс]](/i/i/4359/199638.png "Особенности диагностики, клиники и лечения пневмоний при острых отравлениях психофармакологическими препаратами [Электронный ресурс] Евграфов Семен Юрьевич")
