Содержание к диссертации
Введение 7
1. Трансдермальные терапевтические системы — перспек
тивная лекарственная форма для контролируемой подачи
і і
, * лекарственных веществ (Обзор литературы) 12
1.1". Трансдермалшаяг подача лекарственнвіх веществ 14
1.2; Трансдермальные терапевтические системы (TTG) и их 16
конструкции
Полимеры, применяемые в ТТС 21
Требования к лекарственным веществам для использования в ТТС с гидрофильной матрицей 22
ТТС на основе гидрофильной матрицы 23
ТТС в России и странах СНГ 26
ТТС, разработанные и производимые за рубежом 26
Выбор фармацевтических субстанций для создания ТТС с ГМ в данной работе 32 Собственные исследования Материалы и методы исследования 45
2.1. Материалы исследования 45
Лекарственные вещества 45
Вспомогательные вещества и материалы 45
Методы исследования, применяемое оборудование 47
Получение и анализ клонидина основания 52
Определение растворимости лекарственных веществ 55
Получение ТТС методами полива и шпрединга 56
Анализ ТТС 59 2.6 JL Испытания ТТС на подлинность. 59 2.6JL Определение рЫ 63
2.6.3. Определение потери в массе при высушивании 63
Микробиологическая чистота 64
Количественное определение лекарственного вещества в ТТС 64 2.6.6.. Определение величины адгезии ТТС 70 2.6.7^ Определение сроков годности. ТТС 71
2.7. Определение скорости подачи ЛВ из ТТС (тест растворения)
1 ' * через полимерную мембрану в модельные среды 72
Результаты и их обсуяадение
3. Общие проблемы создания ТТС на основе гидрофильной
матрицы 77
Конструкция ТТС 77
Особенности теста растворения для ТТС с ГМ 85
Методология создания ТТС с лекарственными веществами на основе ГМ 90
4. Разработка ТТС с выбранными лекарственными веществами 93
4.1. ТТС с клонидиномг (основанием it гидрохлорид ом) 93
Получение клонидина основания и фармакопейные методы его анализа. 93
Разработка состава матрицы и свойства ТТС с клонидшюм 95
Изучение скорости подачи клонидина in vitro (тест растворения) 96
4.1.4* Фармакопейные методы анализа ТТС с клонидином 97
Лабораторная технология получения ТТС с клонидином 101
Сравнение ТТС Клоперкутен и ТТС Катапресс по результатам изучения in vitro 103
Доклинические, фармакокинетические и клинические исследования ТТС с клонидином 104
4.2. ТТС с цитизином 108
Разработка состава матрицы и свойства ТТС с цитизином 108
Изучение скорости подачи цитизина из ТТС (тест растворения) 112
Фармакопейные методы анализа ТТС Циперкутен 117
Лабораторная технология получения ТТС с цитизином 118
Доклинические, фармакокинетические и клинические исследования ТТС Циперкутен 118
43. ТТС с диклофенаком (диэтиламмониевая и натриевая соли
и кислота) 121
1 43.1^ Разработка состава матрицы ТТС с диклофенаком кислотой
(ТТС Диклотранс) 122
4.3.2. Разработка состава матрицы ТТС с диклофенаком натрия
(ТТС Ортоперкутен) 124
4.33. Разработка состава матрицы ТТС с диклофенаком
диэтиламмония (ТТС Дэаперкутен) 125
4.3.4: Изучение скорости подачи диклофенака (тест растворения). 126
Фармакопейные методы анализа ТТС с диклофенаком 130
Лабораторноя технология получения ТТС с диклофенаком 133
Доклинические, фармакокинетические и клинические исследования ТТС с диклофенаком 134
4.4. ТТС с бен шдиазепиновылзи транквилизаторами 139
4.4.1. ТТС с феназепамом 140
4.4.1.1. Разработка состава матрицы и свойства ТТС с феназепамом 140
4ЛЛЛ, Изучение скорости подачи феназепама (тест растворения) 143
4.4.13» Фармакопейные методы анализа ТТС с феназепамом 144
Лабораторная технология получения ТТС с феназепамом 147
Доклинические, фармакокинетические и клинические исследования ТТС с феназепамом 147
4.4.2. ТТС с диазепамом 151
Разработка состава матрицы и свойства ТТС с диазепамом 151
Изучение скорости подачи диазепама (тест растворения) 154
Фармакопейные методы анализа ТТС с диазепамом 155
Лабораторная технологии получения ТТС с диазепамом 156
Доклинические исследования ТТС с диазепамом 156
Заключение
Общие выводы
Список использованных источников
Приложение 1 - экспериментальные данные по определению количественного содержания ЛВ в ТТС и кинетики подачи ЛВ из ТТС через полимерную мембрану, экспериментальные данные по определению стабильности ТТС Приложение 2 - проекты ОФС
Введение к работе
Из истории фармации известно, что на первых этапах ее развития, вплоть до XX века, лекарственной форме (ЛФ) придавалось отнюдь не первостепенное значение при поиске новых препаратов. Главным было лекарственное вещество (ЛВ) - действующее начало, от которого и зависела активность препарата-. Постепенно выяснялось, что это не так. Некоторые ЛВ, активные в форме ингаляций, не действуют при пероральном приеме. Другие ЛВ, активные парэнтерально, в значительной мере разрушаются в кислой среде желудка. ЛФ должны использоваться в первую очередь для создания оптимальных условий действия ЛВ.
Принципиальные изменения произошли в последней трети XX века, когда А. Дзаффарони [1J была разработана концепция технологии контролируемого высвобождения (ТКВ) действующего начала из ЛФ. Наиболее удачными и популярными ЛФ с ТКВ оказались трансдермальные терапевтические системы (ТТС), которым и посвящена эта работа.
ТТС предназначены для непрерывной атравматической подачи ЛВ в системный кровоток с заранее заданной скоростью в течение длительного времени. Тем самым ТТС представляют собой значительно упрощенный аналог инфузионного насоса или, как мы его называем, «сухую капельницу». От последней они отличаются значительно более длительным действием при однократном применении, атравматичностью, отсутствием необходимости иммобилизации больного и наличия медицинского персонала при их применении. Однако подача адекватных объемов жидкости с помощью ТТС невозможна, поэтому ТТС - «сухая капельница», подающая ЛВ без заметного количества жидкости. Применение ТТС для лечения хронических больных позволяет значительно повысить качество жизни, а в ряде случаев является наиболее эффективным методом терапии (например, в случае сердечнососудистых заболеваний, таких как стенокардия или гипертония, или облегчение менопаузального синдрома).
Основной частью многих ТТС является полимерная матрица, содержащая ЛВ и определяющая скорость и характер его высвобождения на кожу. В нашей лаборатории при моем участии, была разработана оригинальная гидрофильная матрица (ГМ), обладающая значительными преимуществами перед гидрофобными матрицами, использующимися в большинстве коммерческих ТТС, в частности, с помощью ТТС с ГМ можно трансдермально подавать ЛВ различной химической структуры и различных фармако-терапевтических групп с большей скоростью, чем из гидрофобных матриц.
Технология получения ТТС с ГМ, содержащих различные ЛВ, мало отличается друг от друга и ТТС могут производится на однотипном оборудовании. Это дает значительный фармако-экономический эффект как на стадии разработки ТТС, так и на стадии производства.
Данная работа содержит получение и изучение свойств ТТС с ГМ, содержащих: аг-адреноблокатор клонидин (в виде основания и гидрохлорида), антагонист никотиновых рецепторов цитизин (в виде основания), нестероидный противовоспалительный препарат диклофенак (в виде натриевой или диэтиламмониевой солей, а также кислоты) и бензодиазепиновые транквилизаторы феназепам и диазепам.
В результате нам удалось получить ТТС с новыми свойствами по сравнению с пероральными препаратами, содержащими те же субстанции и ослабить или значительно уменьшить побочные эффекты ЛВ.
Цель и задачи исследования. Целью данной работы является применение оригинальной высокоэффективной полимерной ГМ для создания на ее основе ТТС с ЛВ различной химической структуры и принадлежащих к различным фармако-терапевтическим группам.
Для достижения цели работы необходимо было найти способы получения биосовместимых ТТС с адгезионными ГМ, более производительными, чем обычно применяемые гидрофобные матрицы и не обладающими местнораздражающим и аллергизирующим действием.
Задачи исследования: а применение конструкции ТТС, пригодной для ГМ; о выбор лекарственных веществ для включения в ТТС; а разработка оптимального состава адгезионной ГМ для. использования в
ТТС для каждого ЛВ; а получение экспериментальных образцов ТТС с ЛВ и определение состава матрицы, дающих наибольшую скорость подачи данного ЛВ в опытах in vitro; а модификация теста растворения для ТТС с ГМ (метод изучения скорости
подачи ЛВ из ТТС в опытах in vitro); а разработка методов количественного определения ЛВ в ТТС и в приемных растворах при изучении скорости подачи ЛВ in vitro, а также иных фармакопейных методов анализа; о составление проектов ФСП на ТТС с выбранными ЛВ; а разработка технологии получения ТТС с ГМ и составление технологических регламентов.
Научная новизна работы. Научная новизна работы заключается в разработке высокопроизводительных ТТС с оригинальной ГМ. Матрица обеспечивает непрерывную подачу в организм низких терапевтических концентраций ЛВ без создания пиковых концентраций и эффекта первого прохождения через печень.
Впервые получены ТТС на основе ГМ, содержащие а2-адреноблокатор клонидин (основание и гидрохлорид), антиникотиновое ЛВ - цитизин, НПВП диклофенак (натриевая соль, кислота, диэтиламиновая соль), бензодиазепиновые транквилизаторы феназепам и диазепам. Разработаны методы исследования кинетики высвобождения ЛВ из ТТС с гидрофильной матрицей (модифицированный тест растворения через полимерную мембрану). Получены гидрофильные матрицы различного состава с вышеперечисленными ЛВ, изучены свойства этих ТТС различной конструкции, составлены проекты ФСП для ТТС с матрицами оптимального состава.
Практическая значимость работы заключается в: а создании научной основы для разработки препаратов в форме ТТС на основе ГМ;
разработке методов исследований ТТС с ГМ,
выборе состава ГМ для перечисленных выше ЛВ,
о разработке методов анализа ТТС, составлении проектов ФСП (два из
которых утверждены) и двух проектов ОФС, а разработке технологии получения ТТС с ГМ и составлении технологических регламентов на крупнолабораторной установке, что позволило сформулировать исходные требования к непрерывной опытно-промышленной установке, реализованной в металле. Доклинические, фармакокинетические и клинические' испытания подтвердили целесообразность использования ТТС с ГМ для непрерывной подачи в организм низких концентрации упомянутых ЛВ с достижением четко выраженного терапевтического эффекта, а также устранение некоторых побочных эффектов.
Положения, выносимые на защиту. » Использование оригинальной высокоэффективной ГМ для контролируемой трансдермальной подачи ЛВ различной химической структуры и принадлежащих к различным фармако-терапевтическим группам.
* Получение и изучение in vitro ТТС с широко применяемыми в медицине ЛВ:
клонидином (гидрохлоридом и основанием), цитизином, диклофенаком
(кислотой, натриевой и диэтиламмониевой солями), феназепамом и
диазепамом.
Разработка методов анализа ТТС с ЛВ, в том числе модифицированного
теста растворения для ТТС через полимерные мембраны в различные среды.
9 Разработка технологии получения ТТС с ГМ.
Апробация полученных результатов. Основные положения работы доложены на Российских национальных конгрессах "Человек и лекарство" (Москва, 1995, 2002, 2008 гг.), международном конгрессе по анализу лекарств
и (Брюссель, 1998 г.), 24 и 28 Международных симпозиумах по контролируемому высвобождению биоактивных материалов (Стокгольм, 1997 г. и Сан-Диего, США, 2001 г.) и на научно-практическом семинаре «Стандартизация лекарственных форм» (Москва, 2008 г.)..
Публикации. По теме диссертации опубликованы 15 печатные работы^ из них одна в журнале, рекомендованном ВАКом и 6 за рубежом..
Объем диссертации и структура. Диссертационная работа изложена на 170 страницах печатного текста, содержит 34 таблицы и 55 рисунков. Работа состоит из следующих основных частей:
Введения.
Обзора литературы.
Описания материалов и методов исследования.
Критического обсуждения собственных результатов и описания свойств полученных ТТС.
Заключения, в котором подведены итоги исследования.
Общих выводов.
Списка литературы, включающего 201 наименование.
