Введение к работе
Актуальность темы: Потребность в эффективных лекарственных препаратах для лечения разных видов сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе гипотонии, в настоящее время удовлетворяется не в полной мере. В основном, это препараты зарубежного производства, которые, не обладая пролонгированным эффектом, относятся исключительно к препаратам скорой помощи. Эти препараты применяются в виде инъекционных растворов, которые имеют небольшой срок хранения, а их основным нежелательным эффектом является способность вызывать резкое снижение давления после прекращения действия препарата. Поэтому, расширение номенклатуры антигипотензивных лекарственных средств путем разработки новых отечественных препаратов, обеспечивающих постепенное высвобождение активного компонента и позволяющих максимально снизить частоту и интенсивность нежелательных эффектов, является актуальной проблемой.
Объектом исследования в настоящей работе является синтезированное в НГЩ "Фармзащита" оригинальное, обладающее фармакологической активностью вещество - диэтилфосфат S - этилизотиурония (Дифетур), которое по своей структуре не имеет зарубежных аналогов. В процессе изучения специфической активности этого соединения в Государственном медицинском и фармацевтическом университете им. Н. Тестемицану (Молдова) и в Институте биофизики ГНЦ РФ, ему было присвоено название Дифетур. Доклинические и токсикологические исследования проводились в НИИ экспериментальной кардиологии Российского кардиологического научно-производственного комплекса МЗ РФ. В настоящее время разработаны две лекарственные формы Дифегура: 10 % раствор для инъекций и таблетки 0,025 г, которые проходят клинические испытания в установленном порядке.
Актуальной проблемой является разработка технологии и методов стандартизации наиболее перспективной лекарственной формы - таблеток Дифетура пролонгированного действия, которые позволят избежать резкого скачка концентрации активного компонента, и тем самым, уменьшил» риск развития нежелательного эффекта - резкого снижения давления, характерного для гипертензивных препаратов. Пролонгированное высвобождение активного компонента из данной
2 лекарственной формы должно обеспечить постоянную терапевтическую концентрацию дютилфосфат S - этилизотиурония в плазме крови на протяжении суток.
Разработка новой отечественной твердой дозированной лекарственной формы дифетура включала два этапа:
выбор вспомогательных веществ с целью определения оптимального состава и получения лекарственной формы с контролируемым высвобождением активного вещества;
изучение физико-химических свойств данной лекарственной формы в объеме, необходимом для определения параметров ее качества и разработки методик их анализа, что в совокупности позволит осуществлять выпуск препарата стандартного качества.
Разработанными ранее проектами ФСП 42- на лекарственное вещество (субстанцию) «Дифетур» и «Дифетур 0,025 г таблетки» предусмотрено идентификацию диэтилфосфата S-этилизотиурония проводить с помощью качественных реакций на функциональные группы, а количественное определение - методом нейтрализации в неводной среде, который является наиболее точным при определении активного компонента в лекарственной форме. Однако, как было установлено, этот метод оказался недостаточно селективным в присутствии пролонгирующих и вспомогательных компонентов (гидроксипропилметилцеллюлозы-ГПМЦ (Метоцель КЮОМ), Микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ), крахмала картофельного и стеарата кальция).
Это обстоятельство, а также необходимость разработки рационального состава, технологии получения нового препарата, явилось основанием для проведения теоретических и экспериментальных исследований, которые и предопределили выбор темы, цель и задачи исследования.
Цель и задачи исследования: Целью настоящей работы является разработка технологии получения твердой дозированной лекарственной формы - таблеток Дифетура 0,05 г пролонгированного действия, а также выбор оптимальных условий и разработка селективных и высокочувствительных методик оценки качества препарата с использованием современных методов анализа в объеме, необходимом для составления проекта нормативного документа (НД).
Для достіокешія поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
- выбрать оптимальный качественный и количественный состав вспомога
тельных веществ с учетом их технологических характеристик, позволяющих по
лучить лекарственную форму с требуемой скоростью высвобождения активного
компонента из таблеток;
разработать рациональную технологию таблеток Дифетура 0,05 г пролонгированного действия стабильных при хранении;
изучить возможность использования метода УФ-сиектрофотомегрии для оценки качества таблеток по показателю «Растворение»;
разработать методику определения посторонних примесей в таблетках пролонгированного действия;
- выбрать оптимальные условия и разработать ВЭЖХ - методику анализа
таблеток Дифетура 0.05 г пролонгированного действия по показателям «Подлин
ность» и «Количественное определение»;
изучить стабильность таблеток Дифетура 0,05 г пролонгированного действия для обоснования срока годности препарата и выбрать оптимальную форму упаковки для таблеток;
на основании результатов исследований составить проект нормативного документа (НД) на таблетки Дифетура 0,05 г пролонгированного действия;
Поставленные задачи решались путем анализа, обобщения и критического рассмотрения данных литературы и результатов собственных экспериментальных исследований.
Новизна исследований: Разработана технологическая схема получения новой лекарственной формы таблеток Дифетура 0,05 г пролонгированного действия, основанная на использовании современных технологических приемов (грануляции в псевдокипяшем слое и метода прямого прессования).
Изучено влияние вспомогательных веществ на длительность высвобождения Дифетура из таблеток, на основании проведенных исследований подобран оптимальный состав таблеток пролонгированного действия.
Определены основные параметры качества таблеток Дифетура 0,05 г пролонгированного действия (учитывающие физико-химические свойства активного ве-
4 щества (растворимость, стабильность в разных растворителях, спектральные и хроматографические характеристики) и вспомогательных веществ), разработаны методики их контроля.
Изучена in vitro кинетика высвобождения действующего вещества из исследуемой лекарственной формы, определены оптимальные условия и разработана методика анализа препарата по тесту «Растворение».
Изучено хроматографическое поведение Дифетура в тонких слоях сорбента, выбраны условия и разработана селективная методика, позволяющая оценить степень чистоты препарата и стандартизовать его по содержанию допустимых примесей.
На основании сравнительных данных результатов анализа диэтилфосфата S -этилизотиурония на различных сорбентах с привитыми фазами, выбраны оптимальные условия и разработана ВЭЖХ методика (обращенно - фазовый (ОФ) вариант, колонка шприльная CN ZORBAX) количественного определения Дифетура в пролонгированной лекарственной форме.
Практическая значимость. На основании проведенных исследований разработаны:
Оптимальный состав и технологическая схема получения твердой дозированной формы - таблеток Дифетура 0,05 г пролонгированного действия.
Технологическая инструкция по наработке опытно - промышленных серий таблеток Дифетура 0,05 г пролонгированного действия на базе НПЦ «Фармзащи-та»
Методика определения качества исследуемых таблеток по показателю «Растворение» с использованием УФ-спектрофотометрии (проект ФСП 42-... раздел «Растворение»).
ТСХ методика идентификации Дифетура и определения примесных продуктов в таблетках пролонгированного действия (проект ФСП 42 - ... разделы «Подлинность»; «Посторонние примеси»).
Методика спектрофотометрического определения активного компонента в таблетках Дифетура 0,05 г пролонгированного действия (проект ФСП 42 - ... раздел «Количественное определение»).
- ВЭЖХ методика идентификации и количественного определения диэтил-
фосфата S - этилизогиурония в препарате «Таблетки Дифетур 0,05 г пролонгиро
ванного действия» (проект ФСГІ42 - ... разделы «Подлинность» и «Количествен
ное определение»).
Апробация работы: Результаты исследований доложены на V, VI, VIII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва 1998, 1999, 2001 гг.), на 2-й международной, научно-практической конференции «Здоровье и образование в 21 веке» (Москва 2001 г.)
Публикации: По теме диссертации опубликовано 7 работ
Связь исследований с проблемным планом фармацевтической науки. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований ИГКЛС НЦ ЭГКЛС, утвержденным Минздравом России (договор № 607/063/004 от 27 мая 1998 г.) и соответствует тематике направления проблемной комиссии по фармации.
На защиту выносятся:
-
Разработка состава и технологической схемы получения таблеток Дифетура 0,05 г пролонгированного действия
-
Оценка кинетики высвобождения Дифетура из таблеток пролонгированного действия с применением теста «Растворение».
-
Результаты исследований по выбору оптимальных условий и разработке методик контроля качества антигипотензивного препарата «таблетки Дифетур 0,05 г пролонгированного действия»:
ТСХ методика оценки чистоты препарата;
Методика спектрофотометрического определения содержания Дифетура в таблетках пролонгированного действия;
Унифицированная ВЭЖХ методика идентификации и количественного определения диэтилфосфата S - этилизотиурония в препарате « таблетки Дифетур 0,05 г пролонгированного действия»;
4. Результаты изучения стабильности таблеток Дифетура 0,05 г пролонгиро
ванного действия.
Объем и структура диссертации. Работа включает в себя пять глав, и состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, выводов, списка
