Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современное состояние исследований в области таблетированных лекарственных форм (обзор литературы) 9
1.1. Перспективы создания многокомпонентных анальгетиков и их применение 9
1.2. Современные способы оптимизации технологического процесса габлсгирования 16
1.2.1. Теоретические аспекты габлетирования 16
1.2.2. Технологические и физико-химические свойства исходных компонентов, их роль в таблетировании 19
1.2.3. Способы таблетирования лекарственных веществ 22
1.3. Аспекты производства многокомпонентных таблетированных форм противовоспалительного действия 24
1.3.1. Факторы, влияющие на качество таблеток 24
1.3.2. Валидация технологического процесса 28
Заключение по обзору литературы 33
Глава 2. Объекты и методы исследований 34
2.1. Обьекты исследований 34
2.2. Методы исследования 35
Глава 3. Обоснование состава противовоспалительной композиции, содержащей ибупрофен 43
3.1. Предварительные фармакологические исследования предлагаемой композиции 43
3.2. Прогнозирование состава многокомпонентного анальгетика с помощью компьютерного моделирования 55
Выводы по главе 3 65
Глава 4. Технологические исследования разработанной композиции 66
4.1. Определение технологических свойств действующих веществ в композиции многокомпонентного анальгетика на основе ибупрофена 66
4.2. Разработка технологической схемы производства многокомпонентных таблеток с использованием ибупрофена 68
4.2.1. Выбор основных условий таблетирования 68
4.2.2. Выбор основных параметров ведения технологического процесса получения таблеток-ядер, содержащих ибупрофен 76
4.3. Выбор состава и разработка режимов нанесения плёночной суспензии для многокомпонентного анальгетика, содержащего ибупрофен 79
4.3.1. Выбор и обоснование состава плёночной суспензии 84
4.3.2. Разработка режимов нанесения плёночного покрытия ; 85
4.4. Разработка технологической схемы получения таблеток «КАНОИ»,
покрытых плёночной оболочкой 89
Выводы по главе 4 96
Глава 5. Раработка норм качества полученных таблеток 98
5.1. Определение показателей качества 98
5.2. Количественный анализ комплексного анальгетика на основе ибупрофена при помощи хроматографической колонки нового типа 99
5.3. Качественный анализ, определение срока годности разработанных таблеток 104
5.4. Разработка валидационных характеристик технологического процесса производства многокомпонентного анальгетика на основе ибупрофена 109
Выводы по главе 5 126
Общие выводы 127
Список использованных источников 130
- Технологические и физико-химические свойства исходных компонентов, их роль в таблетировании
- Прогнозирование состава многокомпонентного анальгетика с помощью компьютерного моделирования
- Выбор основных параметров ведения технологического процесса получения таблеток-ядер, содержащих ибупрофен
- Количественный анализ комплексного анальгетика на основе ибупрофена при помощи хроматографической колонки нового типа
Введение к работе
Актуальность темы. Широкое распространение различных патологий, сопровождающихся проявлениями болезненных ощущений, встречающихся у людей разных возрастных групп, обусловливает неослабеваемое внимание исследователей к созданию и совершенствованию лекарственных препаратов, направленных на купирование болевого синдрома. Болевые ощущения, возникающие при многих формах заболеваний инфекционной и неинфекционной природы, могут иметь выраженный характер, приводя в конечном итоге к нарушению функций органов и тканей, что делает совершенно необходимым подавление болевых ощущений.
Мировой фармацевтический рынок ненаркотических анальгетиков-антипиретиков включает широкий ассортимент комбинированных лекарственных препаратов. Одним из наиболее популярных ненаркотических обезболивающих средств, предназначенных для купирования умеренно выраженного болевого синдрома и лихорадочных состояний различной этиологии, является «Пенталгин-ICN» (ОАО «Фармстандарт-Лексредства»), содержащий такие компоненты, как парацетамол, метамизол, кофеин, кодеина фосфат и фенобарбитал. Однако в последнее время безопасность использования анальгина вызывает сомнение - это обусловлено частотой развития осложнений со стороны системы крови (агранулоцитоз). В связи с этим в ряде комплексных анальгетиков начал использоваться ибупрофен (Ибуклин, Брустан), но наша отечественная промышленность комплексных анальгетиков с данным компонентом в виде таблеток пока не выпускает, хотя, с целью обеспечения безопасности для организма и усиления анальгетического, жаропонижающего и противовоспалительного действия, целесообразно разработать комбинированное лекарственное средство с включением в его состав эффективного нестероидного противовоспалительного компонента - ибупрофена, а также спазмолитика - дротаверина гидрохлорида, оставив в предполагаемом обновлённом составе фенобарбитал, парацетамол и кофеин.
Для данной композиции совершенно необходима разработка оптимальной лекарственной формы и её всестороннее подробное изучение: технологическое, предварительный фармакологический скрининг, выбор норм качества и аналитическое обеспечение процесса.
Вопрос создания такой мощной в технологическом и фармакологическом отношениях композиции стоит достаточно остро и, несомненно, актуален, тем более что в отношении производственной реализации оптимальным вариантом лекарственной формы являются таблетки.
Цель исследования. Разработка состава и технологии таблетирования лекарственной формы многокомпонентного анальгетика, включающего ибупрофен (условное название - «КАНОИ»), её предварительные фармакологические исследования, выбор норм качества и валидационных характеристик технологического процесса производства.
Для реализации поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
С помощью компьютерного моделирования осуществить прогноз совместимости активных компонентов, на основании которого отработать состав действующих веществ многокомпонентного анальгетика.
Провести предварительные фармакологические исследования полученного состава, в т.ч. сравнительные, с целью выявления эффективности и безопасности лекарственного препарата.
Подобрать и обосновать состав вспомогательных компонентов для таблеток.
Провести аналитические исследования разработанной лекарственной формы.
Отработать и сконструировать оптимальную технологическую схему и валидационные характеристики производства разработанных многокомпонентных таблеток.
На основании результатов проведённых экспериментальных исследований разработать проект ФСП и лабораторный регламент на предложенную таблетированную лекарственную форму.
Научная новизна работы. Впервые предложен и обоснован многокомпонентный состав «КАНОИ» для таблетированной лекарственной формы перо-рального введения. С помощью компьютерного моделирования обоснован и осуществлён выбор оптимальных вспомогательных веществ, установлены нормы качества для разработанных таблеток. Разработана методика количественного анализа нового комплексного анальгетика на основе ибупрофена методом ВЭЖХ с использованием колонки нового типа Chromolith Perfomance RP8 с монолитным сорбентом, что позволяет сократить время анализа более чем в два раза.
Впервые проведены сравнительные фармакологические исследования по специфической активности предложенной композиции: для выявления оптимального состава установлены её токсикологические свойства, выполнено определение противовоспалительного действия, анальгетической и жаропонижающей активности.
Разработана и апробирована оригинальная технологическая схема производства таблеток, в том числе выбраны оптимальные условия таблетировакия, установлены особенности нанесения плёночного покрытия на таблетки-ядра с использованием готовой плёночной системы OPADRY.
Практическая значимость работы. Результаты проведённых исследований доказали референтное преимущество лекарственного препарата таблеток «КАНОИ» в сравнении с существующими препаратами, в том числе с «Пентал-гин-ICN», производства ОАО «Фармстандарт-Лексредства», по некоторым фармакологическим свойствам и его более низкую токсичность, а также позволили сделать заключение о целесообразности применения в медицинской практике.
В результате проведенных исследований разработан состав и технология таблеток многокомпонентного анальгетика-спазмолитика, содержащего ибу-
профен, парацетамол, дротаверина гидрохлорид, кофеин и фенобарбитал. На основании проведённого комплексного эксперимента разработан проект ФСП «Фармстандарт-Лексредства» от 06.04.09 г., получен соответствующий акт технологической апробации и составлен лабораторный регламент. Основные положения, выносимые на защиту:
Обоснование состава противовоспалительной композиции, содержащей ибупрофен.
Прогнозирование состава вспомогательных компонентов для конструирования таблеток с ибупрофеном, парацетамолом, дротаверина гидрохлоридом, кофеином и фенобарбиталом с помощью компьютерного моделирования.
Результаты технологических исследований разработанной композиции и создание технологической схемы производства препарата.
Выбор основных условий таблетирования и нанесения плёночного покрытия на таблетки-ядра.
Результаты по выбору норм качества предложенных таблеток и исследования их стабильности.
Результаты предварительных фармакологических исследований разработанной композиции.
Результаты разработки и представления валидационных характеристик производства предлагаемого лекарственного препарата.
Личный вклад автора в проведённое исследование заключается в анализе литературных данных и патентных источников, самостоятельном выполнении всех экспериментальных работ и расчётов, интерпретации, обобщении и обсуждении полученных результатов.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Курского государственного медицинского университета, № государственной регистрации 01.200.953678.
Апробация работы и публикации. Основные результаты исследования доложены на межкафедральной конференции специальных кафедр Российского университета дружбы народов (Москва, 2009 г.), Региональной научной конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (г. Пятигорск, 2008 г.); Отчётной научной сессии РАЕ (Сочи-Дагомыс, 2008 г.); Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 10-летию биотехнологического факультета КГМУ (г. Курск, 2008 г.).
По теме диссертации опубликовано 8 научных работы, в которых отражено основное содержание диссертации, в том числе 2 работы в изданиях, рекомендованных ВАК.
Объём и структура работы. Диссертационная работа изложена на 146 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (1 глава), главы «Объекты и методы исследования», экспериментальной части (3 главы), общих выводов, списка литературы, приложения. В тексте содержится 41 таблица, 27 рисунков. Список цитируемой литературы включает 146 источник, из них 33 - на иностранных языках.
Материалы и методы исследования Объектами исследования явились компоненты лекарственного препарата «Пенталгин-ICN», включающие парацетамол (НД 42-14031-06), анальгин (НД 42-0744-06), кофеин (НД 2-1340-05), кодеин (НД 42-13681-05), фенобарбитал (НД 42-1487-05) а также субстанции ибупрофена (НД 42-1324-04), дротаве-рина гидрохлорида (НД 42-14345-06) и вспомогательные вещества. Используемые объекты отвечали требованиям соответствующей нормативной документации.
Методы исследования. Все технологические процессы получения таблеток осуществляли на лабораторном и технологическом оборудовании: просев на ручных ситах, сушка в лабораторных шкафах, грануляцию на грануляторе ГР-1 или вручную, измельчение на мельнице РМ-1, таблетирование на таблет-прессе Manesty D4. Все необходимые реологические, технологические и структурно-механические характеристики порошков определяли по известным методикам. Влажность порошков определяли с помощью прибора для определения остаточной влаги «Metier Toledo» при температуре 50С. Прочность таблеток на радиальное сжатие устанавливали на приборе «Erweka ТВНЗО». Количественное определение основного вещества в таблетках и посторонние примеси определяли при помощи метода ВЭЖХ. Длина волны детектирования 210 нм. Скорость потока подвижной фазы 3 мл/мин.
Определение сроков годности препаратов' и таблеток осуществляли в условиях естественного хранения в потребительской упаковке, а также методом ускоренного хранения согласно «Инструкции по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств». Присутствие продуктов деструкции устанавливали по методикам определения посторонних веществ, заложенным в проекты ФСП методом ВЭЖХ.
Опыты проведены на половозрелых крысах-самцах массой тела 200-250 г, белых мышах массой 20-24 г. Препарат «КАНОИ», как и препарат сравнения, вводили натощак внутрижелудочно в виде водной суспензии в дозах от 0,025 до 0,25 таб/кг.
Определение микробиологической чистоты проводили в соответствии с методикой ГФ XII изд., ОФС 42-0067-07.
Методы статистической обработки данных. Статистическую обработку результатов исследования фармакодинамики препарата «КАНОИ» проводили по общепринятым в фармакологии методикам, рассчитывая средние значения показателей (М) и ошибку средней арифметической (±т). Достоверность различий между средними значениями определяли по критерию Стьюдента. Вероятность полученных результатов оценивали на уровне значимости не менее 95% (р< 0,05).
Статистическую обработку результатов технологических и аналитических исследований проводили согласно требованиям ГФ XI на персональном компьютере с использованием пакета программ Microsoft Exel.
Технологические и физико-химические свойства исходных компонентов, их роль в таблетировании
Современные исследования по оптимизации таблеточного производства носят многоплановый характер и посвящены изучению и оптимизации совокупности факторов, влияющих на качество изготавливаемых табло і ок.
Проблема совершенствования качества таблеток решается при комплексном системном подходе к реализации научных, технологических, экономических и организационных мероприятий. К ним относятся техническое оформление этапов процесса таблетирования, биофармацевтические исследования, расширение ассортимента вспомогательных веществ, обеспечение контролируемого высвобождения лекарственных компонентов, новые методики постадийного контроля качества и, конечно же, установление взаимосвязей между технологическими, физико-химическими параметрами и качеством получаемых таблеток [5, 14, 26].
Свойства исходных лекарственных веществ во многом предопределяют рациональный способ таблетирования [26]. В качестве исходных материалов применяют вещества в виде порошкообразных или гранулированных форм, имеющих следующие свойства: физические - плотность, форма, размер и характер поверхности частиц, удельная растворимость, реакционная способность и др.; технологические - насыпная масса, сыпучесть, угол естественного откоса, влажность, фракционный состав, дисперсность, пористость, прес-суемость; структурно-механические - определяются поведением сыпучих материалов в процессе деформации и в моменты разрушения, характеризуя его упругость, пластичность и прочность [33, 43].
На основании изучения зависимости механической прочности таблеток от физико-химических свойств веществ ряд авторов пришли к обобщению: хорошо прессуются мелкодисперсные порошки с частицами анизодиаметри-ческой формы, меньшую прочность имеют таблетки из крупнокристаллических порошков с частицами изодиаметрической формы.
Полученные ими результаты свидетельствуют о возможности прогнозирования поведения исследуемых веществ при прессовании и комплексной оценке их физико-химических свойств по технологическому показателю -прессуемости [57, 75, 80, 88]. Широко обсуждается вопрос количественной оценки прессуемости. Е.Е. Борзуновым на основании проведённых исследований таблетируемые вещества условно разделены на три группы - слабо-, средне- и хорошо прессуемые. М.Б. Вальтер подвергнул сомнению такую классификацию и предлагает процесс уплотнения характеризовать путём построения технологических карт. Для этого прессуют ступенчато уменьшаемые навески веществ, изучают зависимость прочности от усилия прессования, строят кривые, по пересечению которых определяют прессуемость [14, 15, 20]. Процесс уплотнения изучен и с помощью интегральной системы. В частности, изучено влияние на прессуемость веществ скорости компрессии и декомпрессии; установлено, что при равенстве этих скоростей прочность изготавливаемых таблеток уменьшается, если скорости разные, то результаты зависят от природы прессуемого материала [97]. Изучается возможность повышения прочности таблеток и за счёт повышения усилия прессования. С этой целью была изготовлена РТМ-3028; в результате по массе и габаритам она в два раза превышала РТМ-41, а пуансон выдерживал нагрузку не более 90 Кн [109]. Поэтому для материала с плохой прессуемостью рекомендуют в первую очередь изучить возможность её повышения с помощью вспомогательных компонентов, технологических приёмов, и только в крайних случаях следует увеличивать усилие прессования [113]. Механическая прочность таблеток зависит и от внешнего трения, которое приводит к перераспределению плотности и прочности не только в её объеме, но и в поперечных сечениях. Отмечено, что с увеличением размера частиц коэффициент внешнего трения уменьшается и при этом увеличивается прочность таблеток. Силы трения определяют и сопротивление при выпрессовке таблеток из матрицы. По завершению прессования таблетки стремятся увеличить свои размеры в осевом и диаметральном направлениях, чему препятствуют стенки пресс-формы. В результате действия упругих сил таблетки и сил сжатия её стенками матрицы возникает остаточное боковое давление. Перемещение таблетки начинается при условии, что выталкивающая сила превысит суммарную силу трения на боковой поверхности. Коэффициенты трения (f) таблетируемых компонентов в пределах применяемых давлений находятся в диапазоне 0,1-0,4. Исходя из результатов, проведённых Е.Е. Борзуновым исследований, порошкообразные вещества условно разделены на три группы: 1. Неорганические соли, крупнокристаллические органические вещества, растительный материал (f =0,2-0,4). 2. Мелкокристаллические и аморфные органические вещества (f=0,2-0,4). 3. Вещества с низкой температурой плавления или с длинной углеводородной цепью (f 0,2) [77]. Величины коэффициентов трения могут служить косвенной характеристикой абразивности материала при выборе вспомогательных веществ, определений требований к пресс-инструменту таблеточных машин и прогнозирования усилия выталкивания таблеток из матрицы. Последнее зависит от многих факторов: давления прессования, геометрических размеров таблеток, физико-химических свойств таблетируемых материалов, состояния пресс-инструмента таблеточных машин, природы и количества смазывающих веществ [89, 97, 109]. Согласно опубликованным данным, значение силы выталкивания для большинства прессуемых лекарственных веществ колеблется в пределах от 2 до 20% от прилагаемого давления [7, 15, 22]. Таким образом, в ряде исследований, посвященных обоснованию технологии таблетирования, показатель - сила выталкивания таблеток из матрицы - рассматривается как комплексная и значимая характеристика процесса прессования [30, 34]. Введение в промышленность высокопроизводительных роторных таблеточных прессов привело к значительному увеличению объёма выпускаемых таблеток. При этом каждое отклонение параметров таблеток от заданных пределов приводит к изменению их качества и определённым потерям. Одним из самых важных таких параметров является масса таблеток, так как её колебания отражают как отклонения качества таблеточной смеси, так и нарушения в работе пресса [37, 44].
Прогнозирование состава многокомпонентного анальгетика с помощью компьютерного моделирования
Количественное определение основного вещества в таблетках и посторонние примеси определяли при помощи метода ВЭЖХ. Хроматографический анализ проводили на хроматографе Waters Alliance 2695 с диодно-матричным детектором Waters 2996. Величина «мертвого» объема хроматографа по паспорту — менее 0,650 мл. Использовали размером колонку размером 100 х 4,6 мм Chromolith Performance RP8, которую термостатировали при 40С. Для контроля рН элюентов использовали рН-метр-милливольтметр рН-673М со стеклянным индикаторным электродом и хлорсеребряным электродом сравнения. Длина волны детектирования 210 нм. Скорость потока подвижной фазы 3 мл/мин. Для приготовления подвижных фаз (ПФ), а также для растворения стандартных и испытуемых препаратов использовали ацетонитрил для градиентной хроматографии («Сигма», США) и сверхчистую воду с удельным сопротивлением 18,2 МОм/см, полученную на установке Direct Q (Millipore). В качестве стандартов определяемых лекарственных веществ использовали фармацевтические субстанции, проверенные отделом контроля качества предприятия и соответствующие всем требованиям НД. Все остальные ис-пользованнные реактивы имели квалификацию не ниже чда.
Определение сроков годности препаратов и таблеток осуществляли в условиях естественного хранения в потребительской упаковке, а также методом ускоренного хранения согласно «Инструкции по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств». Отсутствие продуктов деструкции или их наличие определяли по методикам определения посторонних веществ, заложенным в проекты ФСП методом ВЭЖХ [23, 24J.
Для выполнения анализа около 0,160 г (точная навеска) тщательно растертых анализируемых таблеток помещали в мерную колбу вместимостью 100 мл, добавляли 40 мл смеси CH-jCN (20 об. %) - Н20, перемешивали 3 мин, доводили до метки этой же смесью растворителей и снова перемешивали. Для приготовления раствора стандартных образцов (РСО) около 0,040 г парацетамола и около 0,080 г ибупрофена (точные навески) помещали в мерную колбу вместимостью 100 мл, добавляли 40 мл смеси CH3CN (20 об. %) — Н20, перемешивали до растворения веществ, добавляли 5,0 мл раствора (А), доводили до метки этой же смесью растворителей и перемешивали. Для приготовления раствора А около 0,200 г кофеина, около 0,160 г дротаверина г/х и около 0,040 г фенобарбитала (точные навески) помещали в мерную колбу вместимостью 100 мл, добавляли 40 мл смеси CH3CN (20 об. %) - Н20, перемешивали до растворения веществ, доводили до метки этой же смесью растворителей и перемешивали. Модельные растворы для подтверждения достоверности получаемых результатов готовили аналогично раствору РСО, но с добавлением соответствующего количество плацебо — смеси всех компонентов препарата, за исключением определяемых веществ. Кроме того, количество действующих веществ в модельных растворах было разным, охватывая интервал ± 20% от заявленных значений. Общее количество модельных растворов- 17.
Все растворы фильтровали через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм (предпочтительны фторопластовые фильтры, устойчивые в водно-ацетонитрильных растворах). Хроматографировали испытуемый раствор и раствор РСО. Состав подвижных фаз (ПФ) изменяли в соответствии с программой, представленной в табл. 3. Расход ПФ составил 3,0 мл/мин, объем инжектируемых проб 5,0 мкл, детектирование вели при 210 нм. Рассчитывали площади пиков определяемых компонентов и находили количество каждого компонента в анализируемых таблетках по формуле 1: средние значения площадей пиков определяемых компонен тов на хро-матограммах растворов испытуемого и РСО соответственно; тст, тс и т„ — массы стандарта определяемого вещества в растворе РСО, средняя масса таблетки и масса навески растертых таблеток, взятой для приготовления испытуемого раствора соответственно, в граммах. Опыты проведены на половозрелых крысах-самцах массой тела 200-250 г, белых мышах массой 20-24 г. Препарат «КАНОИ», как и препарат сравнения, вводили натощак внутрижелудочно в виде водной суспензии в дозах от 0,025 до 0,25 таб/кг. Анальгетическая активность препарата «КАНОИ» изучена на экспериментальных моделях уксуснокислых «корчей». «Корчи» вызывали внутри-брюшинным введением 0,75% раствора уксусной кислоты в дозе 1 мл/100 г массы тела. Подсчет числа "корчей" начинали спустя 15 минут и проводили в течение 30 минут. Исследуемые препараты вводили внутрижелудочно, за 30 минут до внутрибрюшииного введения раствора уксусной кислоты в дозах 0,025 и 0,175 таб/кг. Эффект учитывали по уменьшению числа «корчей» сравнительно с контрольными нелечеными животными [8]. Антипирогенное действие препаратов проводили на крысах-самцах линии Вистар массой 180-220 г. Пирогенную реакцию моделировали путем внутримышечного введения пирогенала в дозе 100 мкг/кг. Препараты вводили внутрижелудочно в виде взвеси в 1% крахмальном киселе за-15 мину г до инъекции пирогенала в дозах 0,025, 0,1таб/кг. Ректальную температуру регистрировали через 1, 2, 3 и 4 часа после введения пирогена. О гипотермиче-ской активности судили по величине снижения температуры тела под влиянием препаратов по сравнению с контрольной группой, не получавшей препарат. Вторая серия опытов по оценке анальгетической активности препарата проведена при использовании теста «горячая пластинка» на обоеполых белых мышах массой 20-24 г. В эксперименте использовалась металлическая пластина, нагретая до 53±0,5 С.
Выбор основных параметров ведения технологического процесса получения таблеток-ядер, содержащих ибупрофен
При разработке технологии твердых пероральных лекарственных форм практически всегда возникает необходимость покрытия их оболочками [17]. Нанесение оболочек преследует следующие цели: защитить таблетки от влияния экстремальных факторов внешней среды - влаги, света, кислорода воздуха, ударов истирания; пролонгировать или локализовать терапевтическое действие лекарственного вещества, содержащегося в таблетке; защитить слизистые оболочки пищевода и желудка от раздражающего действия лекарственного вещества; скрыть неприятный вкус, запах и цвет; защитить содержащиеся в таблетках лекарственные вещества от кислой реакции желудочного сока; улучшить товарный вид таблеток и удобство их применения; снизить риск «перепутать» таблетки, благодаря введению красителей в состав оболочки [16, 17, 51].
Покрытия, наносимые на таблетки, в зависимости от их состава и способа нанесения можно разделить на три группы: дражированные, пленочные, прессованные [52].
В последнее время наиболее актуальной для таблетированных препаратов является проблема создания покрытий, обладающих избирательной растворимостью в средах с различным значением рН, обеспечивающих надежную защиту лекарственного вещества от воздействия влаги, кислорода воздуха, разрушающего воздействия желудочного сока. Особенно перспективны в этом отношении пленочные покрытия с использованием различных полимерных материалов. Они имеют ряд преимуществ перед оболочками, полученными методами дражирования и напрессовывания: незначительно увеличивают массу таблеток, являются более прочными, лучше переносят транспортировку, могут быть водо-, свето- и термоустойчивыми и в то же время не препятствуют выделению лекарственного вещества из таблетки, не имеют запаха и вкуса [56].
Технологический процесс нанесения пленок непродолжителен во времени, возможна его полная автоматизация, сокращение производственных площадей [84]. Пленочные покрытия в зависимости от растворимости принято делить на следующие группы: водорастворимые, растворимые в желудочном соке, растворимые в кишечнике и нерастворимые покрытия [81, 84].
Водорастворимые покрытия улучшают внешний вид таблеток, корригируют их вкус и запах, защищают от механических повреждений. Для этого применяются: полиэтиленоксид, ПВП, МЦ; ОПМЦ, Na-КМЦ [16, 116].
Покрытия, растворимые в желудочном соке, служат для защиты от действия влаги, но в то же время быстро разрушаются в желудке. Это плен-кообразователи, имеющие в своем составе заместители основного характера, основным образом, аминогруппы - диэтиламинометилцеллюлоза, бензилами-ноцеллюлоза, парааминобензоаты Сахаров и ацетилцеллюлозы, сахароза, фруктоза, глюкоза, маннит [16, 17, 134, 142], синтетические желудочнорас-творимые сополимеры Eudragit Е, ПМБ-1 на основе 2-метил-5-вин ил пиррол и дона [51].
Покрытия, растворимые в кишечнике, обладают выраженным влагозащитным эффектом [52, 57]. Они локализуют лекарственное вещество в кишечнике. Варьируя различными полимерами и толщиной пленки, можно достигнуть разрушения таблетки в определенном отделе кишечного тракта. С этой целью в основном используют соединения, имеющие в своей структуре эфирные и кислотные группировки: ацетилфталилцеллюлозу, натрий-ацетилфталилцеллюлозу (водный раствор), метилфталилцеллюлозу, поливинил ацетатфталат, фталаты декстрина, лактозы, маннита. Широко используют шеллак (природное высокомолекулярное вещество жироподобного характера) [81, 84], а также синтетические сополимеры на основе акриловой и ме-такрилловой кислот - КРАС-25, Eudragit L. Kollicoat 30 DP, Acryl-eze, а также КРАС 15 и Eudragit S, обеспечивающие эффект пролонгации [16, 116]. Структура сополимеров, а именно распределение мономерных звеньев является определяющей для их физико-химических свойств - заданное сочетание влагостойкости и растворимости в средах с различным значением рН [84].
При покрытии таблеток оболочками применяют различные вспомогательные вещества: пластификаторы, которые придают покрытиям свойства пластичности - растительные масла, МЦ, ПВП, КМЦ, твины, пропиленгли-коль, триэтилцитрат, триацетин и др.; гидрофобизаторы, придающие покрытиям свойства влагостойкости - аэросил, полиакриловые смолы, казеин; красители, для улучшения товарного вида и обозначения терапевтической группы веществ — тропеолин О, кислотный красный 2С, индигокармин и др.; кор-ригенты, придающие покрытию приятный вкус - сахар, лимонная кислота, какао, ванилин и др. [17]. Водорастворимые красители чаще всего приводят к неравномерной окраске оболочек. В последнее время для окрашивания оболочек широко используют пигменты, такие как окиси железа и алюминия. Для регулирования интенсивности окрашивания в комбинации с пигментами используют двуокись титана. При использовании красителей (кислотного красного 2 С и тартразина) действие титана диоксида как вещества, улучшающего внешний вид оболочки, снижается [56].
Процесс нанесения пленочных покрытий на таблетки осуществляется в дражировочных котлах, установках центробежного действия, в псевдоожп-женном слое, в установках барабанного типа, конструктивные особенности которых связаны с видом используемого растворителя [51, 116].
Количественный анализ комплексного анальгетика на основе ибупрофена при помощи хроматографической колонки нового типа
Технологический процесс производства «КАНОИ», таблеток покрытых пленочной оболочкой, проводить в соответствии с пусковыми технологическими инструкциями с регистрацией данных в операционных листах и протоколах контроля. Подготовка сырья
Члену рабочей группы по валидации произвести отбор проб просеянного сырья в соответствии с п. 4.4 СРП «Отбор проб промежуточного продукта». Объем пробы — не менее 50 г. Пробы передать в лабораторию для определения соответствия размера частиц просеянного сырья требованиям регламента с помощью контрольного сита. Отбор проб и результаты регистрировать в протоколе контроля.
Лаборанту определить соответствие размера частиц просеянного сырья с помощью соответствующего контрольного сита на лабораторной установке для ситового анализа «Analjsette 3» в соответствии с СРП «Правила эксплуатации лабораторной установки «Analjsette 3» с регистрацией данных. Размер отверстий контрольных сит должен соответствовать размеру отверстий сит, через которые проводился просев согласно пусковой технологической инструкции. Критерием оценки является полное прохождение продукта через отверстия контрольного сита и отсутствие частиц на поверхности контрольного сита. Получение массы для таблетирования
Аппаратчику смешивания на стадии сушки: - регистрировать в протоколе контроля температуру воздуха на входе, температуру воздуха на выходе в процессе сушки; - производить отбор проб гранулята по окончанию сушки в соответствии с СРП «Отбор проб промежуточного продукта» и определять остаточную влагу гранулятов в соответствии с «Эксплуатацией анализатора влажности фирмы МЕТТЛЕР ТОЛЕДО тип HG 53» и методикой анализа МА «Определение содержания влаги». Результаты определения остаточной влажности регистрировать в операционном листе и в протоколе контроля. Члену рабочей группы по валидации произвести отбор пробы таблетмассы после опудривания в соответствии с п.4.4 СРП «Отбор проб промежуточного продукта». Объем пробы - не менее 50 г. Пробы передать в лабораторию для определения фракционного состава таблетмассы. Отбор проб и результаты регистрировать в протоколе контроля. Лаборанту хим. анализа лаборатории ОКК в присутствии контролирующего лица (члена рабочей группы по валидации) произвести отбор 10 точечных проб из технологической тары (бочек) для определения однородности распределения парацетамола, ибупрофена, фенобарбитала, дротавери-на гидрохлорида, кофеина в таблетмассе. Отбор проб регистрировать в протоколе контроля. Таблетирование Аппаратчику смешивания в процессе таблетирования каждые 30 минут регистрировать параметры процесса таблетирования: давление прессования, скорость работы таблетпресса в протоколе контроля. Лаборанту ОКК производить отбор проб таблеток-ядер после настройки таблетпресса, через 30 минут от начала таблетирования и в процессе таблетирования через каждый час. Проводить контроль таблеток по следующим показателям: описание, средняя масса, отклонение в массе отдельных таблеток. Лаборанту ОКК производить отбор проб таблеток-ядер в начале, в середине и в конце таблетирования и контроль отобранных проб таблеток-ядер по показателям: описание, средняя масса, отклонения в массе отдельных таблеток, количественное определение, однородность дозирования, растворение. Лаборанту ОКК произвести отбор средней пробы таблеток-ядер по окончанию таблетирования в соответствии с СРП «Отбор проб нерасфасованного продукта (таблетки, капсулы, порошки)». Проводить контроль таблеток-ядер по следующим показателям: описание, средняя масса, отклонения в массе отдельных таблеток, растворение, количественное определение, однородность дозирования, посторонние примеси. Результаты контроля регистрировать в протоколе контроля. Нанесение пленкообразующей суспензии Дражировщику осуществлять процесс нанесения пленкообразующей суспензии в соответствии с пусковой технологической инструкцией. Параметры фазы нагрева таблеток (I фаза) дражировщику регистрировать в протоколе контроля. Параметры фазы нанесения пленкообразующей суспензии (П фаза) дражировщику регистрировать в протоколе контроля. Параметры фазы охлаждения таблеток дражировщику регистрировать в протоколе контроля. Лаборанту хим. анализа лаборатории ОКК произвести отбор средней пробы таблеток, покрытых оболочкой, по окончании нанесения пленкообразующей суспензии в соответствии с СРП «Отбор проб нерасфасованного продукта (таблетки, капсулы, порошки)». Проводить контроль таблеток по следующим показателям: описание, средняя масса, отклонения в массе отдельных таблеток, растворение, количественное определение, однородность дозирования, посторонние примеси. Результаты контроля регистрировать в протоколе контроля. Готовый продукт ОКК произвести полный анализ готового продукта в соответствии с проектом ФСП «КАНОИ, таблетки покрытые пленочной оболочкой». К отчету валидации приложить копии паспортов на валидируемые серии. Образцы трех валидируемых серий заложить для наблюдения за стабильностью в соответствии с СРП «Изучение стабильности лекарственных средств при хранении» в течение срока годности каждые 6 месяцев, по окончании срока годности — через 3 месяца и через год.
