Введение к работе
Актуальность темы. Болезни сердечно-сосудистой системы занимают одно из первых мест в структуре заболеваемости населения России. При этом около трети всех кардиологических больных страдает нарушениями ритма сердца. Нарушения ритма сердца остаются одной из основных причин кардиальных смертей, а их лечение - одной из наиболее сложных задач кардиологии (Дощицьга В.Л., 1993; Метелица.В-И., 1987). В настоящее время используется как лекарственная терапия, так и немедикаментозные методы лечения аритмий. Фармакотерапия является одним из наиболее доступных и распространенных методов (Мешков А.П., 1998). К числу узко специализированных и, следовательно, наиболее эффективных антиаритмических препаратов, находящих применение только в аритмологии, относятся не более 10% препаратов, показанных для лечения сердечных аритмий. Большинство препаратов этой группы обладает рядом серьезных побочных эффектов, и доля отечественных препаратов, представленных на российском рынке, весьма незначительна.
Исследования отечественных и зарубежных авторов показали, что четвертичные производные аймалииа алкалоида растений рода Rauwolfm, в частности, соли Ы(4)-пропилаймалина, относятся к числу высокоэффективных и перспективных антиаритмических средств. С точки зрения баланса эффективности и безопасности, четвертичные производные аймалина выгодно отличаются от большинства других узко специализированных антиаритмических средств (Шпектор А.В. и др., 1987; Янушкевичюс З.И. и др., 1984). В Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии (СПХФА) уже длительное время проводятся исследования по созданию противоаритмических препаратов на основе солей М(4)-пропилаймалина (Минина С.А. и др., 1986; Минина С.А. и др., 1987; Минина С.А. и др., 1994; Сергеева Е.М. и др., 1997). В частности, разработан состав и технология таблеток М(4)-пропилаймалина бромида, покрытых оболочкой. Однако данное соединение практически нерастворимо в воде, что сильно ограничивает возможности получения инъекционного препарата на его основе. Для оказания экстренной помощи в случае угрожающих жизни аритмий, особенно желудочковых, которые являются одним из основных показаний к применению препаратов солей К(4)-пропилаймалина, незаменимы инъекционные лекарственные средства. На отечественном рынке лекарственных средств в настоящий момент отсутствуют инъекционные препараты на основе производных аймалина.
Ранее в СПХФА был осуществлен синтез, исследование биологической активности и физико-химических свойств некоторых водорастворимых солей 1Ч(4)-пропилаймалина с ароматическими сульфокислотами (М(4)-проиилайма-лина бензолсульфонат) (Сергеева Е.М., 1993) и карбоновыми кислотами (Шебатин Р.В. и др., 2002). Обнаружено, что максимальной терапевтической широтой обладает М(4)-гфОпилаймаянна-лзедюмалонат, для которого также определены наибольшие выраженжоётй" ti *ОДМекавдШ, антиаритмического
БИБЛИОТЕКА і
действия. Растворимость Ы(4)-пропилаймалина гидромалоната в воде позволяет получать его растворы с концентрацией до 6% (Шебатин Р.В., 2002). Таким образом, сделан вывод, что данное соединение наиболее перспективно в ряду рассмотренных солей ]чГ(4)-пропилаймалина для разработки отечественного высокоэффективного парентерального препарата, предназначенного для лечения нарушений ритма сердца. Поэтому создание препарата на основе N(4)-пропилаймалина гидромалоната является актуальным.
Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы являлась разработка лекарственного препарата М(4)-пропилаймалина гидромалоната (ПАГМ) в виде раствора для инъекций.
Задачи исследования:
-
Изучить стабильность водного раствора ПАГМ, влияние физических и химических факторов на стабильность раствора и определить комплекс мер по его стабилизации;
-
Обосновать состав и разработать технологию лекарственного препарата ПАГМ;
-
Разработать методики анализа лекарственного препарата;
-
Провести фармакологическое исследование лекарственного препарата;
-
Установить первоначальный срок годности лекарственного препарата;
-
Составить проект фармакопейной статьи предприятия на препарат "N(4)-пропилаймалина гидромалоната раствор для внутривенного введения 10 мг/мл".
Научная новизна
-
Обоснован состав лекарственного препарата ПАГМ в виде раствора для инъекций, стабильного в течение 2 лет хранения. Показано, что применение в качестве антиоксидантов только солей кислоты сернистой мало влияет на устойчивость ПАГМ в растворе. Установлено, что для получения стабильного раствора необходимо совместное введение в его состав 0,2% натрия метабисульфита и 0,05% кислоты аскорбиновой.
-
Впервые разработана методика ТСХ-денсйтометрии для количественного определения ПАГМ в 1% растворе в присутствии продуктов разложения. Показано, что по метрологическим характеристикам данный метод не уступает ВЭЖХ применительно к исследуемому объекту.
-
Предложена оригинальная хроматографическая система для разделения продуктов разложения ПАГМ методом ТСХ. Показано различие в качественном составе продуктов разложения при изменении факторов, влияющих на стабильность раствора, получены УФ спектры некоторых продуктов разложения.
-
Исследовано влияние физических и химических факторов на стабильность раствора ПАГМ. Определена область рН наибольшей устойчивости ПАГМ. Впервые рассчитаны некоторые кинетические характеристики процесса разложения ПАГМ в водном растворе.
Практическая значимость. Разработаны состав, технология и методы стандартизации высокоэффективного антиаритмического препарата. По разработанной технологии получены опытные партии препарата в условиях опытного цеха ФГУП ГосНИИ особо чистых биопрепаратов. По результатам
хранения опытных партий препарата установлен его первоначальный срок годности. Составлен проект ФСП на препарат ,гЫ(4)-пропилаймалина гидромалоната раствор для внутривенного введения 10 мг/мл".
Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы доложены на IV Международной научно-практической конференции "Здоровье и образование в XXI веке" (Москва, 2003), научно-методической конференции "Состояние и перспективы подготовки специалистов для фармацевтической отрасли" (Санкт-Петербург, 2004), XI Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2004), Международной научно-практической конференции "Выпускник фармацевтического вуза (факультета) в прошлом, настоящем и будущем" (Санкт-Петербург, 2004).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе две научных статьи в журналах "Фармация" и "Химико-фармацевтический журнал", три научных статьи в сборниках научных трудов, из них в одном международном, и четыре публикации в сборниках материалов и тезисов научных конференций и конгрессов, из них в двух международных.
Положения, выносимые на защиту
-
Результаты изучения стабильности водного раствора ПАГМ в ампулах и определение ключевых факторов стабильности;
-
Разработка состава лекарственного препарата ПАГМ в виде раствора для инъекций;
-
Разработка и обоснование технологии лекарственного препарата;
-
Разработка методик анализа лекарственного препарата, сравнительная оценка методик количественного определения по валидационным параметрам.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), экспериментальной части (главы 2-5), общих выводов, списка литературы и 4-х приложений. Работа изложена на /^Устраницах машинописного текста, содержит yj«? таблиц, ^/* рисунков. Список литературы включает/^'источника, в том числе /*^на иностранных языках.
![Разработка и исследование препаратов для комплексного лечения чесотки [Электронный ресурс]](/i/i/4287/188801.png "Разработка и исследование препаратов для комплексного лечения чесотки [Электронный ресурс] Чижова Евгения Тимофеевна")
