Содержание к диссертации
Введение Глава 1
1.1 1.1.1
1.1.2
1.1.3
1.2
1.2.1
1.2.2
Заключение
Современные аспекты разработки препаратов для
лечения чесотки у человека и животных (Обзор
литературы) 13
Чесотка и препараты для ее лечения 13
История изучения чесотки; виды клещей,
вызывающих чесотку у человека и животных 13
Этиология, эпидемиология, клиника и
осложнения чесотки 14
Ассортимент препаратов для лечения чесотки у
человека и животных 22
Карбомеры и мягкие лекарственные формы на их
основе 29
Номенклатура карбомеров, область их
применения 30
Технологические аспекты получения мягких лекарственных форм на основе гелей карбомеров 33
Глава 2 Материалы и методы исследований 44
Объекты, вспомогательные материалы 44
Приборы, оборудование, программное обеспечение 50
Методики исследований 53
Методика изготовления гелей карбомеров 53
Изготовление малых партий (100,0-250,0 г) гелей
с серой на основе карбомеров 54
2.3.3 Изготовление больших партий (500,0-2000,0 г)
2.3.4
2.3.4.1
2.3.4.2
2.3.4.3
2.3.4.4
2.3.5
2.3.6
2.3.7
2.3.8
2.3.8.1 2.3.8.2 2.3.8.3
2.3.9 2.3.9.1 2.3.9.2 2.3.9.3
2.3.10 2.3.11
гелей с серой на основе карбомеров 54
Исследование реологических свойств гелей с
серой 55
Изучение тиксотропных свойств гелей 55
Оценка намазываемости гелей на кожный покров 56
Оценка экструзии гелей из туб 57
Измерение вязкости гелей 57
Оценка величины рН гелей 58
Исследование дисперсности гелей 58
Определение коллоидной и термической
стабильности гелей 59
Качественный и количественный анализ
препаратов 60
Качественный анализ компонентов гелей с серой 60
Количественное определение серы 61
Количественное определение нипагина и
нипазола 62
Фармакологические исследования гелей с серой 64
Изучение острой токсичности 65
Изучение хронической токсичности 66
Оценка местнораздражающего и аллергенного
действия препарата 69
Микробиологические исследования гелей с серой 70
Оценка стабильности гелей с серой при
длительном хранении 72
Глава 3
3.1
Разработка составов, технологии и методов стандартизации гелей с серой Экспериментально-теоретическое обоснование
составов гелей с серой 73
Обоснование основы и её концентрации в препаратах 73
Обоснование концентрации глицерина в препаратах 77
Обоснование концентрации серы в препаратах 78
Обоснование вида и концентрации консерванта в препаратах 80
3.2 Экспериментально-теоретическое обоснование
технологии гелей с серой 83
Разработка технологии гелей с серой 83
Исследование реологических свойств препаратов 88
Исследование дисперсности твердой фазы гелей с серой 89
3.3 Разработка методик анализа гелей с серой 92
Разработка методик качественного определения компонентов гелей с серой 92
Разработка методик количественного определения компонентов гелей с серой 93
Разработка методики количественного определения серы 93
Разработка методики количественного определения консервантов 95
3.4 Исследование стабильности гелей с серой 97
Выводы по главе 3 98
Глава 4 Доклинические фармакологические исследования 100
гелей с серой
4.1 Изучение безвредности гелей серы 100
Изучение острой токсичности 100
Изучение хронической токсичности 100
Влияние исследуемых препаратов и препарата сравнения на массу тела экспериментальных животных 100
Влияние исследуемых препаратов и препарата сравнения на состояние сердечно-сосудистой системы 101
Влияние исследуемых препаратов и препарата сравнения на состояние ЦНС 101
Влияние исследуемых препаратов и препарата сравнения на состояние выделительной системы 103
Влияние исследуемых препаратов и препарата сравнения на морфологические и биохимические показатели крови 104
4.1.2.6 Результаты гистологического исследования 107
4.2 Изучение местнораздражающего и
аллергизирующего действия препаратов 110
Заключение по главе 4 112
Общие выводы 113
Список литературы 115
Приложение 132
Введение к работе
Актуальность темы
В лечении кожных болезней достигнут значительный прогресс. Тем не менее, такие заболевания все еще остаются в категории широко распространенных во многих странах, вызывая серьезные экономические и социальные последствия [38].
По-прежнему в числе самых распространенных высококонтагиозных паразитарных заболеваний кожи остается чесотка [99]. Всемирная распространенность чесотки составляет 300 миллионов случаев [30].
На рубеже XX и XXI веков официальный интенсивный показатель заболеваемости чесоткой в России находился на уровне 150-220 на 100000 населения [49], что, однако, не отражает истинной заболеваемости, поскольку при обращении больных к специалистам общелечебной сети, частнопрактикующим врачам, а также при самолечении имеются случаи недоучета пациентов, страдающих этим недугом [37, 69].
Постановлением Правительства Российской Федерации № 715 от 1 декабря 2004 г. чесотка включена в перечень заболеваний, представляющих опасность для окружающих [78, 102].
В Санкт-Петербурге, только по данным официальной статистики, в 2006 году было зарегистрировано около 5000 случаев заболевания чесоткой, что на 4,2% больше, чем в 2005 году [42].
Увеличение числа больных чесоткой обычно сопровождают войны, региональные конфликты, стихийные бедствия, социальные потрясения, что обусловливает миграцию населения, экономический спад, ухудшение социально-бытовых условий. Подобные ситуации нередки в современном мире. Социальные факторы усугубляют такие особенности чесотки, как контагиозность в инкубационный период и более частая встречаемость атипичных форм заболевания [48].
Лечение чесотки направлено на уничтожение возбудителя с
помощью акарицидных препаратов. Отечественное практическое
здравоохранение заинтересовано в расширении арсенала
противочесоточных средств, поскольку количество применяемых в настоящее время препаратов ограничено 3-4 наименованиями. Каждый из препаратов имеет те или иные недостатки: противопоказания к применению, высокую стоимость, недостаточную эффективность, побочное действие [109, 110].
Всемирная Организация Здравоохранения рекомендует для лечения чесотки препараты бензилбензоата, перметрин, а также препараты серы [120, 121, 123, 130, 139]. В клинической практике РФ широкое применение находит мазь серная простая [64, 80]. В качестве одного из компонентов её основы используется вазелин, который, препятствуя основным физиологическим функциям кожи, обусловливает развитие побочных эффектов - тяжелых контактных дерматитов и аллергических реакций [31, 62]. Поэтому весьма актуальным является замена основы, содержащей вазелин, на другую основу, лишенную указанных недостатков [66].
В группе таких основ перспективны гели карбомеров - сополимеров акриловой кислоты с полиалкилполиэфиром многоатомных спиртов [81, 135]. Ценными свойствами гелей карбомеров являются: высокая вязкость при низких концентрациях; значительная эмульгирующая и суспендирующая способность; обеспечение высокой биологической доступности и пролонгирующего действия; неподверженность старению: длительные сроки годности; микробиологическая устойчивость; удобство применения [134]; отсутствие канцерогенных, эмбритоксических [15] и тератогенных свойств, а также раздражающего и сенсибилизирующего действия на кожу [9, 142].
Большой вклад в создание новых отечественных сополимеров акриловой кислоты и лекарственных форм на их основе внес Алексеев К.В. с сотрудниками (с 1983 г.) [1, 2, 7, 74 и др.].
Из всего вышеизложенного следует, что создание эффективных безвредных препаратов с серой на гидрофильной основе для лечения чесотки является актуальным.
Цель исследования Разработка новых гидрогелевых препаратов с серой на основе карбомеров, отвечающих современным требованиям, предъявляемым к акарицидным препаратам, не вызывающих побочных эффектов, улучшающих качество лечения и сокращающих его сроки.
Задачи исследования
Теоретически и экспериментально обосновать составы новых препаратов с серой на основе гелей карбомеров, обеспечивающих, наряду с высоким акарицидным эффектом, отсутствие побочного действия и оптимальные потребительские характеристики.
Разработать технологию указанных препаратов, обеспечивающую удовлетворительные реологические свойства, коллоидную и термическую стабильность, устойчивость к механическому воздействию, необходимую дисперсность твердой фазы, консервирующий эффект.
Разработать методики идентификации и количественного определения ингредиентов препаратов.
Установить сроки годности разработанных препаратов при хранении в течение длительного периода времени в естественных условиях и методом «ускоренного старения».
Изучить общетоксическое действие гелей с серой: острую и хроническую токсичность, а также специфические виды токсичности — местнораздражающее и аллергизирующее действие.
Изучить специфическую активность новых препаратов с серой на основе гелей карбомеров в экспериментах на животных.
Разработать проекты нормативной документации на гели с серой: проект ФСП с пояснительной запиской к нему и лабораторный регламент.
Научная новизна
Впервые для лечения чесотки предложены 10% и 20% гели с серой на основе карбомеров, которые:
обладают выраженной акарицидной активностью;
не оказывают общетоксического, местнораздражающего и аллергизирующего действия;
не вызывают дерматиты;
характеризуются удовлетворительными консистентными тиксотропными свойствами, коллоидной и термической стабильностью;
удобны в применении;
могут быть произведены на фармацевтических предприятиях и изготовлены в условиях аптек.
Новизна исследования подтверждена патентом РФ на изобретение № 2217127 от 27.11.2003 г. [75].
Разработанные гели с серой обладают широким спектром акарицидного действия и эффективны не только в отношении Sarcoptes scabiei - чесоточного клеща, паразитирующего на человеке, но и в отношении Sarcoptes canis и Demodex canis - паразитов собаки, Sarcoptes cati — паразита кошек [111, 112], Chorioptes bovis — паразита крупного рогатого скота.
Практическая значимость
Разработаны новые высокоэффективные препараты с серой на основе гелей карбомеров, обеспечивающие не только выраженное
акарицидное действие, но и восстановление функций поврежденной кожи. Препараты имеют ряд принципиальных преимуществ по сравнению с официнальной мазью серной простой, в особенности — отсутствие побочных эффектов, улучшение качества лечения и сокращение его сроков.
Разработана технология гелей с серой, которая пригодна как для изготовления их в условиях аптек, так и для промышленного производства; доказана её воспроизводимость. Технология препаратов экономична и экологична.
Проведена стандартизация препаратов. Установлен срок их годности в течение 3-х лет.
Доклиническими исследованиями на животных (мышах, крысах, морских свинках, собаках и кошках) показана безвредность препаратов при накожном применении.
Разработана нормативная документация на гели с серой: проект ФСП с пояснительной запиской, отчет по доклиническим исследованиям, лабораторный регламент.
Разработанные препараты перспективны для применения в ветеринарной практике при лечении заболеваний, вызываемых другими видами клещей. Получены положительные отзывы о проведении испытаний безвредности и эффективности 20% геля с серой в экспериментах на собаках и кошках, больных саркоптоидозами — клиники ООО «Энимал центр»' (г. Санкт-Петербург); акты производственных испытаний эффективности препарата при лечении коров, больных хориоптозом: государственное учреждение опытно-производственное хозяйство «Суйда» и сельскохозяйственный производственный кооператив «Кобраловский» (Ленинградская область, Гатчинский район).
Результаты работы внедрены в лекционный и практический курсы по паразитологии, проводимые со студентами очной и заочной форм
обучения на кафедре паразитологии им. В.Л. Якимова факультета ветеринарной медицины ФГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная академия ветеринарной медицины» (справка от 16.04.2008 № 10-384).
Благодарность
За предоставленную возможность выполнения диссертационного
исследования благодарю руководство Санкт-Петербургской
государственной химико-фармацевтической академии.
Выражаю благодарность научному руководителю доктору фармацевтических наук, профессору Бенюмену Лейбовичу Молдаверу за помощь в планировании и организации исследования, в формировании научного подхода при анализе и обсуждении полученных данных.
Благодарю научного консультанта кандидата биологических наук, ведущего научного сотрудника лаборатории фармакологических исследований Наталию Юрьевну Фролову за постоянно оказываемую помощь при выполнении диссертационной работы.
Выражаю особую признательность за помощь и поддержку заведующему кафедрой ТЛФ, кандидату фармацевтических наук профессору Л.Г. Марченко и всему коллективу кафедры.
Благодарю за помощь и содействие кандидата биологических наук, доцента кафедры микробиологии Т.С. Потехину; начальника аналитического центра СПХФА Л.Ф. Стрелкову; научных сотрудников лаборатории фармакологических исследований СПХФА, кандидата биологических наук Е.Л. Авенирову и кандидата медицинских наук Е.К. Вишневскую; главного дерматолога г. Санкт-Петербурга М.Е. Старченко; главного детского дерматовенеролога г. Санкт-Петербурга И.А. Горланова; заведующую кафедрой паразитологии СПбГАВМ, доктора ветеринарных наук М.В. Шустрову, доцента кафедры паразитологии СПбГАВМ, кандидата ветеринарных наук Н.А. Гаврилову.
Особую благодарность выражаю своим родителям и супругу за значительную моральную и материальную поддержку во время выполнения работы.
![Разработка и исследование препаратов для комплексного лечения чесотки [Электронный ресурс]](/i/i/4287/188801.png "Разработка и исследование препаратов для комплексного лечения чесотки [Электронный ресурс] Чижова Евгения Тимофеевна")
