Введение к работе
Актуальность темы. В современных условиях основными требованиями к лекарственным препаратам Всемирная Организация Здравоохранения определила эффективность, безопасность и доступность для населения, определяющих их целесообразность и возможность эффективного использования в медицинской практике.
Из 17 тыс. наименований лекарственных средств, зарегистрированных в Российской Федерации, основную массу составляют воспроизведенные препараты, так называемые дженерики, число которых продолжает увеличиваться как за счет отечественных, так и импортируемых препаратов. Доля импортных препаратов на Российском фармацевтическом рынке превалирует и составляет около 60% от общего числа зарегистрированных наименований лекарственных средств. В соответствии с письмом МЗ РФ от 20.03.2000г. № 291-22/32 и согласно отраслевому стандарту № 91500.05.001.- 00 отечественные фармацевтические предприятия активно участвуют в процессе разработки лекарственных средств и регистрации их на производителя. Это открывает новые возможности создания лекарств, а так же их внедрения в практику. Вместе с тем, рыночные механизмы оказывают свое влияние на сферу оборота лекарственных средств: существенно сокращается продолжительность жизненного цикла лекарственных препаратов, предъявляются более жесткие требования к качеству и повышается острота конкуренции на рынке лекарств. Данные аспекты не учитывались авторами ранее предложенных методологий (Кузякова Л.М., 2000; Бекетов Б.Н. 2001; Решетников В.И., 2005). Исходя из этого, вполне созрел и приобрел актуальность вопрос о разработке современных методологических подходов к созданию лекарственных препаратов, базирующихся на изучении необходимости их разработки, обеспечении качества лекарственных средств по комплексу характеристик, определяющих их эквивалентность по действию, доступность, а также конкурентоспособность на рынке лекарств. В качестве объектов исследования нами выбран ряд препаратов для коррекции некоторых патологий кровообращения, дефицита магния и фтора.
В последние годы заболеваемость, связанная с патологиями кровообращения, в мировой практике прочно занимает одну из лидирующих позиций, и, по прогнозам специалистов, в ближайшие годы переместится с шестого на четвертое место. В ряду названных патологий большое внимание по-прежнему уделяется артериальной гипертонии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС), а также нарушениям микроциркуляции. Среди препаратов, включенных в стандарты лечения АГ и ИБС, наше внимание привлекли амлодипин и ацетилсалициловая кислота (как Антиагрегантное средство). Для коррекции нарушений микроциркуляции к медицинскому применению рекомендован новый отечественный полифлавоноидный комплекс Диквертин, на основе которого ЗАО «Медисорб» начата разработка комбинированного препарата «Витаокс». Сотрудниками Волгоградского медицинского университета изучена фармакологическая активность нового оригинального производного ГАМК – гаммоксин, который обладает прессорным, а так же ноотропным действием.
В последние годы все большее внимание врачей разных специальностей уделяется нарушениям баланса макро- и микроэлементов. Среди них значительный интерес вызывают гипомагниемии, возникающие на ранних этапах развития многих заболеваний: сердечно-сосудистых, атеросклероза, аритмий, гипертонической болезни, желудочно-кишечного тракта и др. (Верткин А.Л., с соавт., 2005; Спасов А.А. с соавт., 2000; Рогова Л.Н., 2001). Одним из природных источников магния является полиминеральный комплекс Бишофит (основным компонентом является магния хлорид шестиводный). В настоящее время на основе бишофита разработан ряд препаратов для наружного применения при лечении заболеваний опорно-двигательной системы и в стоматологической практике: мази, гели, растворы. Исследованиями ряда отечественных ученых показано существенное влияние магния на репаративные процессы при эрозивно-язвенных повреждениях желудочно-кишечного тракта. Вместе с тем, выявленный при экспериментальных эрозивно-язвенных повреждениях дисбаланс магния в организме целенаправленно не корректируется ни одним из известных нам препаратов. Этот факт позволяет предположить целесообразность разработки лекарственных препаратов на основе бишофита для энтерального применения.
Эффективность применения фтора в качестве противокариозного средства подтверждена исследованиями отечественных и зарубежных ученых. Вместе с тем, удобных для местного применения отечественных лекарственных препаратов фтора в настоящее время не разработано.
Учитывая приведенные данные, разработка методологических подходов к созданию лекарственных препаратов и апробация их на примере выбранных объектов исследования является актуальной.
Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования является разработка методологических подходов к созданию лекарственных препаратов и апробация их при разработке лекарственных форм для коррекции некоторых патологий кровообращения, дефицита магния и фтора.
Выполнение поставленной цели потребовало решения следующих задач:
- разработать методологические подходы к созданию лекарственных препаратов на основе комплекса исследований: маркетинговых, технологических, биофармацевтических, экономических и апробировать их при разработке лекарственных форм выбранных объектов исследования
- провести маркетинговые исследования рынка отечественных и зарубежных препаратов аналогов, оценить степень заполнения рынка и выбрать стратегию разработки новых лекарственных препаратов;
- научно обосновать выбор составов и технологии лекарственных форм препаратов - объектов исследования;
исследовать влияние вспомогательных веществ и технологии на биофармацевтические свойства лекарственных форм объектов исследования с целью определения их оптимального состава и технологии;
провести оценку биоэквивалентности разработанных лекарственных препаратов в сравнении с субстанциями и имеющимися аналогами;
провести стандартизацию разработанных лекарственных препаратов и составить на них нормативную документацию (ФСП, технологические регламенты);
обосновать экономическую целесообразность производства разработанных лекарственных препаратов для конкретного предприятия и предложить методические подходы к оценке прогноза конкурентоспособности препаратов на этапе разработки их лекарственных форм.
Научная новизна. С учетом нормативной базы в фармации, современного фармацевтического рынка и положений биофармации разработаны методологические подходы к созданию лекарственных препаратов. Предлагаемые методологические подходы реализованы на примере выбранных объектов исследования для коррекции некоторых патологий кровообращения, дефицита магния и фтора.
Теоретически обоснована и экспериментально подтверждена совместимость рассола бишофита, имеющего свойства концентрированного раствора электролита, с высокомолекулярными веществами: натрийкарбоксиметилцеллюлозой (NаКМЦ), полиэтиленоксидом 1500 (ПЭО 1500), натрия альгинатом. Показано, что введение в состав NаКМЦ снижает гигроскопичность гранул бишофита; свойства ПЭО 1500 сохраняются при нагревании его с бишофитом при изготовлении суппозиториев; введение натрия альгината в состав пленок бишофита повышает их адгезивные свойства. С помощью композиций высокомолекулярных веществ показана возможность инкорпорирования высокого содержания природного полиминерального комплекса бишофит в твердые капсулы, заполненные гранулами, суппозитории и пленки, содержащие 50, 25 и 12% минерала соответственно.
Применение математического планирования для оптимизации составов разрабатываемых лекарственных форм позволило выявить зависимость между видом, количеством вспомогательных веществ, технологией и биофармацевтическими свойствами. Так, введение лактозы или микрокристаллической целлюлозы (МКЦ) в качестве наполнителя и вид связывающего вещества в составе таблеток амлодипина существенно влияют на показатели сыпучести, насыпной плотности, прочности на излом, практически не оказывая влияния на распадаемость и растворение. Введение NаКМЦ в качестве связывающего вещества в составе гранул бишофита существенно влияет на сыпучесть гранулята и гигроскопичность гранул, не оказывая существенного влияния на распадаемость и высвобождение. По результатам проведенных исследований установлено, что наполнители лудипресс и сорбит, в сочетании со стабилизаторами субстанции: натрия гидрокарбонатом, кальция карбонатом; 5 % крахмальным клейстером, 10 % раствором ПВП усиливают антигипертензивное действие таблеток амлодипина. Подтверждено полное высвобождение бишофита, натрия фторида, ацетилсалициловой кислоты, амлодипина из полимерных композиций. Подтверждена ранозаживляющая активность препаратов на основе бишофита как при локальном, так и при системном применении (пленки, гранулы, суппозитории). Экспериментально установлено, что разработанные пленки бишофита положительно воздействуют на восстановление скорости кровотока и снижение степени отечности тканей при повреждении слизистой оболочки полости рта у крыс. Действие пленок сопоставимо с действием раствора бишофита и полиминерола.
Предложено проводить оценку биологической эквивалентности разработанных препаратов по суммарному эффекту в сравнении с субстанциями, оригинальными препаратами и препаратами, выбранными на этапе маркетинговых исследований в качестве конкурентных аналогов по составу и действию.
Для оценки качества стоматологических гелей при выборе основы предложено использовать показатель «индекс течения», характеризующий способность гелей удерживаться на вертикальной поверхности, что является важным условием обеспечения их эффективности.
Методами «ускоренного и естественного старения» определены необходимые условия и сроки хранения разработанных лекарственных препаратов на основе бишофита: капсулы бишофита, требуют герметичной упаковки, предотвращающей их от воздействия влаги; пленки с бишофитом – защиты от потери влаги. Выявлена зависимость стабильности геля с натрия фторидом от вида основы: изготовление на основе ГЭЦ способствовало повышению стабильности препарата и сохранению исходных свойств в течение 3 лет хранения при комнатной температуре; гели, изготовленные на основе МЦ необходимо хранить при t не выше 10 С.
Расчет экономической целесообразности производства разработанных лекарственных препаратов для конкретного предприятия показал, что ожидаемые производственные затраты существенно зависят от составов для суппозиториев бишофита и геля натрия фторида; для таблеток амлодипина и ацетилсалициловой кислоты важной составляющей экономичности является технология производства.
Теоретическая и практическая значимость работы. Предложенные методологические подходы к разработке лекарственных препаратов для коррекции некоторых патологий кровообращения, дефицита магния и фтора позволяют учитывать влияние основных рыночных механизмов в процессе их создания. Применение алгоритмической схемы по выбору стратегии разработки новых препаратов, и методики интегрированной оценки прогноза конкурентоспособности позволяет разработчикам в более короткие сроки создавать эффективные и конкурентоспособные препараты.
Реализация предлагаемых методологических подходов позволила разработать лекарственные формы природного полиминерального комплекса бишофита (капсулы, суппозитории, пленки), природного полифлавоноидного комплекса диквертина (капсулы, таблетки), оригинального производного ГАМК - гаммоксина (таблетки, покрытые оболочкой), ряда воспроизведенных лекарственных средств: амлодипина (таблетки), ацетилсалициловой кислоты (таблетки с кишечно-растворимой оболочкой), натрия фторида (гель локального действия).
Предложенный для стоматологических гелей показатель «индекс течения» может быть рекомендован для оценки возможности гелей удерживаться на вертикальной поверхности, что является важным условием обеспечения их эффективности.
На основании проведенных исследований разработаны и внедрены в производство:
-состав и технологические параметры капсул бишофита (лабораторный регламент на производство ЗАО «Медисорб», акт апробации)
- состав и технологические параметры суппозиториев бишофита (методические указания по изготовлению, акты апробации)
- состав и технологические параметры пленок с бишофитом (лабораторный регламент на производство, акты апробации)
- состав и технология таблеток «гаммоксин 0,25», покрытых оболочкой (лабораторный регламент на производство ЗАО «Медисорб», акт апробации)
- состав и технология таблеток амлодипина 5мг и 10 мг (лабораторный регламент на производство ЗАО «Медисорб», акт апробации)
- состав и технология таблеток ацетилсалициловой кислоты «АСК-кардио 100 мг», покрытых кишечно-растворимой оболочкой; (промышленный регламент на производство ПР №24062052-094-06, согласован с ФГУ ЦХЛС-ВНИХФИ 21.09.06г.)
- состав и технология стоматологического геля с натрия фторидом (методические указания по изготовлению, акты апробации)
- разработаны и представлены в ФГУ «НЦЭСМП» Росздравнадзора с целью регистрации: ФСП «Витаокс» таблетки; ФСП «Витаокс» капсулы;
рекомендованы к медицинскому применению «АСК- кардио таблетки 100 мг с кишечно-растворимой оболочкой» (Рег. Уд. № ЛС-002367 от 15.12.2006г., ФСП 42-0306665905).
Отдельные фрагменты выполненной работы используются в учебном процессе Волгоградского медицинского университета и Пермской фармацевтической академии при изучении дисциплин фармацевтическая технология и управление и экономика фармации (акты внедрения).
Положения, выносимые на защиту:
- Методологические подходы к созданию лекарственных препаратов, базирующиеся на основе комплекса исследований: маркетинговых, технологических, биофармацевтических и экономических;
- Результаты маркетинговых исследований, позволяющие оценить конкурентную среду проектируемых к разработке препаратов, степень заполнения рынка и выбрать стратегию разработки лекарственных препаратов;
- Результаты научно-обоснованного подхода к выбору оптимального состава и рациональной технологии разработанных препаратов:
- Данные исследований влияния вспомогательных веществ и технологии на биофармацевтические свойства лекарственных форм объектов исследования и обоснование их оптимального состава и технологии;
Оценка биоэквивалентности разработанных лекарственных препаратов в сравнении с субстанциями и препаратами аналогами (оригинальными и воспроизведенными);
- Результаты оценки стабильности, экономической целесообразности производства и интегрированной оценки прогноза конкурентоспособности разработанных лекарственных препаратов на доклиническом этапе исследований.
Апробация работы. Основные положения работы доложены на Итоговых научных конференциях: Пятигорской (2000-2006г.г.), Пермской (2002 -2004г.г.), государственных фармацевтических академий, Волгоградского государственного медицинского университета (2000-2006г.г.), а так же международных научно-практических конференциях: «Здоровье и образование, Медико-социальные и экономические проблемы» 2-9 мая 2004г. (Париж), 29октября-5ноября 2005г. (Италия, Рим), 17-24 мая 2006г. (Греция, Салоники), конгрессе «Человек и лекарство» (2003-2006 г.г.).
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Волгоградского Государственного медицинского университета и соответствует проблеме «Фармацевтическая технология и биофармация» научного совета «Фармация» № 48 РАМН, номер государственной регистрации 01200314500.
Конкретное личное участие автора. Основная часть исследований (85% общего объема) выполнена лично автором диссертационной работы. Совместно с ЗАО «Медисорб» (инженер - технологом М.П.Чугуновой) под руководством профессора Г.П. Вдовиной по предложенным автором методологическим подходам проведены технологические исследования по таблеткам амлодипина и ацетилсалициловой кислоты (АСК- кардио). Разработка препаратов «Бишофит» пленки и «Натрия фторид» гель выполнены совместно с аспирантом Меркуловой Е.В. под руководством автора данной диссертации.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 48 работ, в том числе 8 статей в рецензируемых ВАК журналах.
Объем и структура диссертации.
![Разработка методических подходов к применению современных информационных технологий для оптимизации снабженческо-сбытовой деятельности фармацевтических организаций субъекта РФ [Электронный ресурс]](/i/i/4502/187023.png "Разработка методических подходов к применению современных информационных технологий для оптимизации снабженческо-сбытовой деятельности фармацевтических организаций субъекта РФ [Электронный ресурс] Хусаинова Галина Ильдусовна")