Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 ВОДА ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ЦЕЛЕЙ (обзор литературы) 12
1.1. Современные требования к качеству воды для фармацевтических целей 12
1.1.1. Вода очищенная 14
1.1.2. Вода для инъекций 18
1.1.3. Изменения в требованиях зарубежных фармакопеи к качеству воды для фармацевтических целей 22
1.2. Современные методы предварительной подготовки и получения воды для фармацевтических целей 27
1.2.1 Фильтрация 27
1.2.2. Умягчение 29
1.2.3. Ионный обмен 30
1.2.4. Электродеионизация 32
1.2.5. Обратный осмос 34
1.2.6. Ультрафильтрация 37
1.2.7. Микрофильтрация 38
1.2.8. Дистилляция 39
1.2.9. Ультрафиолетовое облучение и озонирование 41
ЭСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Глава 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 44
2.1. Объекты исследования 44
2.2. Методы исследования 46
2.2.1. Физико-химические методы исследования 46
2.2.2. Микробиологические методы исследования 48
2.2.3. Методы оценки уровня содержания бактериальных эндотоксинов 49
Выводы к главе 2 59
Глава 3. ИЗУЧЕНИЕ СОВРЕМЕННЫХ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ СХЕМ
ПОЛУЧЕНИЯ ВОДЫ ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ЦЕЛЕЙ 60
3.1. Получение воды для фармацевтических целей без предварительной водоподготовки. 61
3.1.1. Получение воды очищенной и воды для инъекций методом одноколоночной дистилляции (схема 1) 61
3.1.2. Получение воды очищенной и воды для инъекций методом двойной дистилляции (бидистилляции) (схема 2) 62
3.2. Получение воды для фармацевтических целей с предварительной водоподготовкой 63
3.2.1. Получение воды очищенной методом ионного обмена и воды для инъекций методом многоколоночной дистилляции воды очищенной (схема 3) 63
3.2.2. Получение воды очищенной методом одноступенчатого обратного осмоса и воды для инъекций методом многоколоночной дистилляции воды очищенной (схема 4) 66
3.2.3. Получение воды очищенной методом одноступенчатого обратного осмоса в комбинации с ионным обменом и высокоочищенной воды - с использованием установки «Super-Q» (Millipore) (схема 5) 68
3.2.4. Получение воды очищенной методом двухступенчатого обратного осмоса (схема 6) 69
3.2.5. Получение воды очищенной и воды для инъекций методом двухступенчатого обратного осмоса в комбинации со стерилизующей фильтрацией (схема 7) 71
3.2.6. Получение воды очищенной методом двухступенчатого обратного осмоса в комбинации с ионным обменом и воды для инъекций методом многоступенчатой дистилляции воды
очищенной (схема 8) 74
3.2.7. Получение воды очищенной методом двухступенчатого обратного осмоса в комбинации с ионным обменом и стерилизующей фильтрацией и воды для инъекций методом
многоколоночной дистилляции воды очищенной (схема 9) 76
Выводы к главе 3 79
Глава 4. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА КАЧЕСТВА ВОДЫ ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ЦЕЛЕЙ, ПОЛУЧЕННОЙ ПРИ ПОМОЩИ РАЗЛИЧНЫХ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ СХЕМ 80
4.1. Оценка качества воды по физико-химическим показателям 80
Выводы 114
4.2. Оценка качества воды по микробиологическим показателям 115
Выводы 129
4.3. Оценка качества воды по показателю "бактериальные
эндотоксины" 131
Выводы 142
Глава 5. ОБОСНОВАНИЕ И РАЗРАБОТКА РЕКОМЕНДАЦИЙ ПО ОЦЕНКЕ КАЧЕСТВА ВОДЫ ПО ПОКАЗАТЕЛЮ «УДЕЛЬНАЯ ЭЛЕКТРОПРОВОДНОСТЬ 144
5.1. Изучение и оценка методики определения удельной электропроводности по USP 26-е изд. 2003 г 145
5.2. Изучение и оценка методики определения удельной электропроводности по ЕР 4-ое изд. 2002 г 147
5.3. Экспериментальное исследование воды очищенной и воды для
инъекций по показателю "удельная электропроводность" 150
Выводы к главе 5 159
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ 161
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 163
ПРИЛОЖЕНИЯ 177
- Современные требования к качеству воды для фармацевтических целей
- Методы оценки уровня содержания бактериальных эндотоксинов
- Получение воды для фармацевтических целей без предварительной водоподготовки.
- Оценка качества воды по физико-химическим показателям
- Изучение и оценка методики определения удельной электропроводности по USP 26-е изд. 2003 г
Введение к работе
Актуальность темы.
Жизнедеятельность человека неразрывно связана с различными факторами окружающей среды, одним из которых является вода. От химического и микробиологического состава воды в значительной мере зависит здоровье человека.
Все жизненно важные процессы: обмен веществ, кроветворение, синтез тканей, пищеварение, поддержание теплового баланса и многие другие осуществляются в водных растворах или с участием воды.
Вода представляет собой устойчивое химическое соединение водорода с кислородом и легко вступает в реакцию со многими химическими веществами. В воде могут находиться многие элементы, которые при определенных условиях могут оказывать неблагоприятное воздействие на организм. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) 80 % заболеваний человека - следствие экологически грязной воды. Поэтому чистоте воды уделяется особое внимание
Нельзя недооценить роль и важность воды, используемой для производства и/или изготовления лекарственных препаратов (ЛП), которые необходимы для восстановления и поддержания нормальной жизнедеятельности человека.
Девять из десяти ЛП производятся и/или изготовляются с использованием воды, от качества которой во многом зависит качество конечного продукта (С.А. Валевко, 2000).
С целью обеспечения выпуска ЛП гарантированного качества и повышения их конкурентоспособности на мировом рынке в производственную практику отечественной фармацевтической промышленности с 1998 г. введены правила GMP (Good Manufacturing Practice) - Правила надлежащего производства (ОСТ 42-510-98). В основе правил лежит принципиально новый подход к обеспечению качества ЛП, при котором объектом контроля наряду с готовой продукцией становится сам процесс производства (СВ. Шилова, 1999).
Обеспечение надлежащего качества воды для фармацевтических целей представляет собой значительный интерес, поскольку ее подготовка и получение относятся к наиболее ответственным и сложным, так называемым критическим стадиям технологического процесса.
Системы водоподготовки требуют больших капитальных и эксплуатационных затрат, которые зависят от требований к воде и методам ее получения (А.Е.Федотов, 2001).
Требования к воде, используемой при производстве и/или изготовлении лекарственных средств, в России и за рубежом различны. Многообразие технологических схем, методов и оборудования для предварительной подготовки и получения воды свидетельствуют о необходимости и актуальности проведения сравнительных исследований с целью выбора оптимальных технологических решений.
За рубежом исследования в; данной области носят систематический характер. С каждым годом возрастает число публикаций. Среди них особый интерес представляют монография W. Colentro «Pharmaceutical Water: Design, Operation and Validation» (1999) и руководство ISPE «Baseline Pharmaceutical Engineering Guide for New Facilities, Vol. 4: Water and Steam Guide» (2000), затрагивающие широкий круг вопросов, связанных с подготовкой и получением воды.
В нашей стране имеется лишь незначительное число публикаций, посвященных изучению воды для фармацевтических целей. В большинстве из них рассматриваются главным образом испытания воды на пирогенность и определение уровня содержания бактериальных эндотоксинов (Л.Е. Щедрина и др., 1988, 2000; Г.В.Долгова и др., 1999; Н.П. Неугодова и др., 2000; О.Д. Зинкевич и др., 2001; Н.В. Глазова и др., 2003). До настоящего времени в литературе не обсуждались результаты экспериментальных исследований, касающихся других аспектов обеспечения качества воды, за исключением работы С. А. Листова, К.К. Гордеева (1995) по определению общего органического углерода в воде для инъекций аптечного изготовления. Поэтому
7 проведение комплекса экспериментально-теоретических исследований качества воды для фармацевтических целей с учетом международных требований и разработка нормативной документации, отвечающей международным требованиям, является одной из актуальных задач современной фармацевтической технологии.
Цель и основные задачи исследования.
Целью настоящего исследования являлась оптимизация технологии получения и оценки качества воды для фармацевтических целей.
Для реализации цели работы были поставлены следующие задачи: изучить применяемые на практике современные технологические схемы получения воды для фармацевтических целей; провести сравнительную оценку качества воды, полученной при помощи различных технологических схем, по физико-химическим, микробиологическим показателям и уровню содержания бактериальных эндотоксинов; теоретически и экспериментально обосновать возможность использования для контроля качества воды для фармацевтических целей показателя «Удельная электропроводность»; разработать рекомендации по выбору оптимальной технологии получения воды для фармацевтических целей и оценке ее качества (требования и методы) для включения в действующую нормативную документацию
Научная новизна исследований.
Впервые проведено комплексное изучение различных технологических систем получения воды очищенной и воды для инъекций, используемых в аптеках и на фармацевтических предприятиях.
Впервые проведены исследования по оценке качества воды после стадий предварительной подготовки, начиная с исходной (питьевой) и заканчивая водой очищенной и/или водой для инъекций по физико-химическим,
8 микробиологическим показателям и уровню содержания бактериальных эндотоксинов.
По результатам изучения различных технологических схем, применяемых для получения воды в настоящее время, и оценки влияния отдельных стадий на ее качество предложены оптимальные схемы получения воды очищенной и воды для инъекций, гарантирующие соответствие современным требованиям по физико-химическим, микробиологическим показателям, содержанию бактериальных эндотоксинов (для воды для инъекций).
На основании результатов экспериментальных исследований предложены LAL-тест (гель-тромб тест) для определения уровня содержания бактериальных эндотоксинов в воде для инъекций, новый (для отечественной фармации) показатель качества воды очищенной и воды для инъекций - «удельная электропроводность» и новое требование к микробиологической чистоте воды для инъекций (не более 10 КОЕ в 100 мл).
Разработаны современные технологические установки для обработки воды и для ионообменной очистки воды, качество которой отвечает требованиям национальной и международных фармакопеи.
Практическая значимость и уровень внедрения результатов исследования.
По результатам проведенных исследований:
Разработан (совместно с НИИ Фармации ММА им. И.М. Сеченова, ФГУ «НЦ ЭСМП» МЗ РФ) проект фармакопейной статьи «Вода очищенная» и представлен на согласование и утверждение в Фармакопейный комитет МЗ РФ (письмо вход. № 9521 от 21.11.2003 г.).
Разработан (совместно с НИИ Фармации ММА им. И.М. Сеченова, ФГУ «НЦ ЭСМП» МЗ РФ) проект фармакопейной статьи «Вода для инъекций» и представлен на согласование и утверждение в Фармакопейный комитет МЗ РФ (письмо вход. № 9522 от 21.11.2003 г.).
Предложен и внедрен (совместно с ФГУ «НЦ ЭСМП» МЗ РФ) LAL-тест (модификация гель-тромб тест) для определения пирогенных примесей в
9 воде для инъекций по уровню содержания бактериальных эндотоксинов, включенный в Изменение № 1 к ФС 42-2620-97 «Вода для инъекций», утвержденное 31.05.2000 г., и проект ФС «Вода для инъекций» (Акт ФГУ «НЦ ЭСМП» Минздрава РФ № 158-ИК от 09.12.2003 г.).
4. Разработан (совместно с НИИ Фармации ММА им. И.М. Сеченова) проект методических указаний «Правила изготовления стерильных растворов в аптеках», в котором нашли отражение современные требования к получению, хранению и распределению воды для фармацевтических целей. Проект представлен на согласование и утверждение в Минздрав РФ.
Разработана (совместно с ЗАО «НІЖ Медиана-Фильтр») установка для обработки воды (патент на полезную модель № 34528 от 10.12.2003 г.).
Разработана (совместно с ЗАО «НІЖ Медиана-Фильтр») установка для ионообменной очистки воды (патент на полезную модель № 34527 от 10.12.2003 г.).
Апробация результатов исследования.
Основные положения работы доложены на IV научно-практической конференции молодых ученых и специалистов, посвященной памяти М.Т. Алюшина «Современные проблемы фармации» (М., 1999 г.); Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов» (М., 2000 г.); X конференции АСИНКОМ (М., 2000 г.); конкурсе научных работ VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (М., 2001 г.); научно-практической конференции «Практика LAL-теста на фармацевтических предприятиях, в клинике и лаборатории» (М., 2001 г.); VII Всероссийской конференции «Аптечная сеть России» (М., 2002 г.); 5-ом международном конгрессе ЭКВАТЭК-2002 «Вода: экология и технология» (М., 2002 г.); обучающих семинарах «Современные требования к организации и деятельности контрольно-аналитических лабораторий отделов контроля качества фармацевтических предприятий» (М., 2002 г.); «Биологические методы контроля качества лекарственных средств. Правила GLP и некоторые
10 аспекты проведения доклинических испытаний» (М., 2002 г.); «Основы GMP» (М, 2003 г.); международном обучающем семинаре «Современные аспекты производства инфузионных растворов» (Хальмстад, Швеция, 2002 г.), XIV Международной конференции АСИНКОМ «Чистые помещения и Правила GMP» (М., 2003 г.).
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ. Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук.
Диссертационная работа выполнена в рамках НИР кафедры технологии лекарственных форм фармацевтического факультета ММА им И.М. Сеченова «Разработка технологии и способов оценки качества лекарственных форм, требующих асептических условий изготовления» (Гос. регистрационный № 01.200.118797).
На защиту выносятся следующие положения:
Результаты теоретических и экспериментальных исследований технологических схем и оценки эффективности современных методов предварительной подготовки и получения воды для фармацевтических целей.
Результаты физико-химических, микробиологических исследований, определения уровня содержания бактериальных эндотоксинов в образцах воды, полученных на различных стадиях водоподготовки.
Обоснование введения новых показателей качества воды в нормативную документацию (проекты фармакопейных статей «Вода очищенная», «Вода для инъекций»),
Теоретические и экспериментальные данные по определению показателя «удельная электропроводность» в воде очищенной и воде для инъекций.
Объем и структура диссертации.
Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), четырех глав экспериментальных исследований (глава 2, 3, 4, 5), выводов по
Современные требования к качеству воды для фармацевтических целей
Отечественной нормативной документацией, регламентирующей требования к воде для фармацевтических целей ангро ("Water in bulk"), являются ФС 42-2619-97 «Вода очищенная» и ФС 42-2620-97 «Вода для инъекций».
Также имеются фармакопейные статьи на воду как готовую продукцию: ФС 42-213-96 «Вода для инъекций в ампулах» и ФС 42-2998-99 «Вода для инъекций во флаконах».
В большинстве стран мира для оценки качества воды для фармацевтических целей наряду с национальными фармакопеями руководствуются Европейской (ЕР), Американской (USP), Британской (ВР) и Японской (Л ) фармакопеями [6, 41, 44, 96, 107, 139], в которых наиболее
Вода очищенная (ВО) используется для производства и/или изготовления нестерильных ЛС, а также для получения пара, санитарной обработки, мытья тары и укупорки (за исключением финишного ополаскивания при производстве и/или изготовлении стерильных ЛС), в лабораторной практике [4, 5, 7]. На фармацевтическом производстве она является исходной при получении воды для инъекций [34, 41].
Требования по физико-химическим показателям и микробиологической чистоте, предъявляемые к ВО различными фармакопеями, приведены в табл.2.
Согласно ФС 42-2619-97 «Вода очищенная» она может быть получена методами дистилляции, ионного обмена, обратного осмоса или другими подходящими методами.
Однако следует отметить, что дистилляция редко используется для получения ВО, т.к. существуют более экономичные методы (ионный обмен, обратный осмос и др.) [3, 6,7, 34, 41, 68, 69].
Для оценки качества ВО проводятся испытания на содержание восстанавливающих веществ, диоксида углерода, хлоридов, сульфатов, аммиака, кальция, нитритов и нитратов, тяжелых металлов; определяются сухой остаток и рН воды и микробиологическая чистота.
В ЕР 4-ое изд. 2002 г. требования к ВО регламентируются ФС 07/2002:0008 «Вода очищенная» («Purified water») [141].
Согласно ЕР ВО может быть получена дистилляцией, ионным обменом или другими подходящими методами. В качестве исходной служит вода, соответствующая требованиям на воду питьевую.
Методы оценки уровня содержания бактериальных эндотоксинов
При производстве и/или изготовлении ЛС для парентерального применения используется ВДИ, к которой предъявляются достаточно жесткие требования. Одно из них - отсутствие пирогенных веществ.
Требование апирогенности ВДИ связано с возможностью возникновения пирогенной реакции, которая выражается повышением температуры тела, ознобом и другими симптомами. Причиной такой реакции часто являются эндотоксины граммотрицательных бактерий, которые при внутривенном введении обладают значительно большей активностью, чем при подкожном или внутримышечном введении. В связи с этим особенно опасны инфузионные растворы, загрязненные БЭ, т.к. они вводятся человеку в больших объемах [15, 16,17,19,25,48,61,94].
Согласно ГФ XI изд. тест на пирогенность проводится биологическим методом на кроликах, основанным на измерении температуры тела животных после внутривенного введения испытуемого препарата [34, 60]. Использование млекопитающих, вида, близкого к человеку, позволяет установить влияние испытуемого препарата на целый организм. С помощью испытания на животных возможно определять действие обоих классов пирогенов - «экзо» и «эндо» - токсинов, а также пирогенов небактериальной природы [44].
Однако, фармакологический тест определения пирогенности на кроликах является качественным, т.е. запрещающим или разрешающим [11], достаточно длителен (4-5 часов), дает значительную вариабельность результатов,, связанную с индивидуальной чувствительностью, сезонностью [32]. Используемые в эксперименте животные, должны содержаться в строго определенных условиях. Чувствительность животных в 3-4 раза ниже, чем у человека. Кроме того, многие лекарственные вещества в дозах, близких к терапевтическим, могут вызвать токсические реакции и даже гибель животных [15, 16,19].
Одним из широко используемых в настоящее время методов контроля пирогенности лекарственных препаратов, который вошел в фармакопеи многих стран, в том числе и России, является LAL-тест [33, 34, 39, 47]. В основе метода лежит способность лизата амебоцитов (клеток крови) мечехвоста Limulus polyphemus специфически реагировать с эндотоксинами граммотрицательных бактерий [19, 28,40]. В результате реакции происходит помутнение прозрачной реакционной смеси и увеличение ее вязкости вплоть до формирования плотного геля, что и служит индикатором наличия в пробе БЭ [11,15].
class3 ИЗУЧЕНИЕ СОВРЕМЕННЫХ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ СХЕМ
ПОЛУЧЕНИЯ ВОДЫ ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ЦЕЛЕЙ class3
Получение воды для фармацевтических целей без предварительной водоподготовки
В ходе исследований установлено, что в группе больничных аптек имеются аптеки (объекты 1 и 2), использующие для получения одновременно ВО и ВДИ метод одноколоночной дистилляции без предварительной подготовки воды (схема 1).
Технологическая схема получения воды очищенной и воды для инъекций методом одноколоночной дистилляции без предварительной водоподготовки
Согласно схеме 1 водопроводная вода питьевого качества из городской сети сразу поступает на дистилляционныи аппарат отечественного производства.
Для проведения анализа осуществлен отбор проб питьевой воды и воды после дистилляционной установки. схеме 2 водопроводная вода питьевого качества без предварительной подготовки поступает на бидистилляционную установку, представляющую последовательно соединенные между собой 2 дистилляционных аппарата (производства Германии).
Для проведения анализа осуществлен отбор проб исходной питьевой воды и воды после бидистилляции.
Преимуществом данных технологических схем, несомненно, является простота в эксплуатации и высокая микробиологическая чистота воды (получение воды с температурой 85-95С).
Их основным недостатком- повышенная нагрузка на дистилляторы из-за высокого содержания в исходной воде солей, наличия аммиака, соединений кальция и магния, взвешенных частиц и др. Это приводит к нежелательному воздействию на основные узлы установок (отложение солей жесткости, коррозия металла, проскоки ионов аммония и др.), необходимости частого проведения санитарной обработки, быстрому выходу из строя компонентов системы. Дистилляционные установки не позволяют постоянно получать воду требуемого качества во время сезонных колебаний качества питьевой воды.При производстве и/или изготовлении ЛС для парентерального применения используется ВДИ, к которой предъявляются достаточно жесткие требования. Одно из них - отсутствие пирогенных веществ.
Требование апирогенности ВДИ связано с возможностью возникновения пирогенной реакции, которая выражается повышением температуры тела, ознобом и другими симптомами. Причиной такой реакции часто являются эндотоксины граммотрицательных бактерий, которые при внутривенном введении обладают значительно большей активностью, чем при подкожном или внутримышечном введении. В связи с этим особенно опасны инфузионные растворы, загрязненные БЭ, т.к. они вводятся человеку в больших объемах [15, 16,17,19,25,48,61,94].
Согласно ГФ XI изд. тест на пирогенность проводится биологическим методом на кроликах, основанным на измерении температуры тела животных после внутривенного введения испытуемого препарата [34, 60]. Использование млекопитающих, вида, близкого к человеку, позволяет установить влияние испытуемого препарата на целый организм. С помощью испытания на животных возможно определять действие обоих классов пирогенов - «экзо» и «эндо» - токсинов, а также пирогенов небактериальной природы [44].
Однако, фармакологический тест определения пирогенности на кроликах является качественным, т.е. запрещающим или разрешающим [11], достаточно длителен (4-5 часов), дает значительную вариабельность результатов,, связанную с индивидуальной чувствительностью, сезонностью [32]. Используемые в эксперименте животные, должны содержаться в строго определенных условиях. Чувствительность животных в 3-4 раза ниже, чем у человека. Кроме того, многие лекарственные вещества в дозах, близких к терапевтическим, могут вызвать токсические реакции и даже гибель животных [15, 16,19].
Одним из широко используемых в настоящее время методов контроля пирогенности лекарственных препаратов, который вошел в фармакопеи многих стран, в том числе и России, является LAL-тест [33, 34, 39, 47]. В основе метода лежит способность лизата амебоцитов (клеток крови) мечехвоста Limulus polyphemus специфически реагировать с эндотоксинами граммотрицательных бактерий [19, 28,40]. В результате реакции происходит помутнение прозрачной реакционной смеси и увеличение ее вязкости вплоть до формирования плотного геля, что и служит индикатором наличия в пробе БЭ [11,15].
Оценка качества воды по физико-химическим показателям
В данной технологической схеме первая ступень обратного осмоса является предварительной стадией получения ВО. Основная ее роль заключается в максимально возможном снижении примесей в получаемой воде и обеспечении минимальной солевой нагрузки на последующие стадии водоподготовки,
Поэтому первая ступень обратного осмоса является ключевой стадией технологического процесса предподготовки, поскольку с ее помощью вода освобождается от большинства нормируемых ФС примесей, а незначительные колебания ионного состава в воде после первой ступени обратного осмоса не являются критичными.
Поскольку после первой ступени обратного осмоса для получения ВО в данной технологической системе предусмотрена вторая ступень и блок ионного обмена, то качество получаемой ВО ни в одном из случаев не подвергалось сомнению.
Как и в предыдущих случаях, использование предварительной водоподготовки и многоколоночной дистилляции как конечного этапа получения ВДИ, обеспечивало максимальное физико-химическое качество и постоянство химического состава воды.
Таким образом, схема 9, с точки зрения обеспечения качества воды по физико-химическим показателям, включает в себя все существующие в настоящее время методы, применяемые для получения воды высокой степени чистоты: двухступенчатый обратный осмос, ионный обмен и дистилляцию.
Полученные результаты позволяют утверждать, что применение данной схемы для получения ВО и ВДИ обеспечивает полное соответствие качества воды требованиям как национальных так и международных стандартов.
Выводы:
1. В воде для фармацевтических целей, получаемой с помощью метода дистилляции и бидистилляции без предварительной: подготовки воды, содержание аммиака превышало допустимые значения, установленные ФС 42-2619-97 «Вода очищенная».
2. Метод двухступенчатого обратного осмоса, используемый как предварительный этап для получения воды для инъекций, как метод получения воды очищенной или как метод получения воды для инъекций позволяет получать воду, соответствующую по физико-химическим показателям ФС 42-2619-97 «Вода очищенная».
3. Качество воды, получаемой комбинацией методов обратного осмоса и ионного обмена, по ионному составу в большинстве случаев было выше, чем качество воды после дистилляции, что позволяет рекомендовать данную технологию в качестве оптимальной для получения воды очищенной.
4. Использование многоступенчатой системы предварительной подготовки воды и многоколоночной дистилляции на конечной стадии получения воды для инъекций, обеспечивает гарантированное качество получаемого продукта.
5. При использовании многоступенчатой водоподготовки многоколоночная дистилляция для получения воды для инъекций является «полирующей» стадией, окончательно доводящей качество воды до необходимого
115 уровня согласно нормативной документации и обеспечивающей постоянное качество получаемой воды. 6. Результаты проведенных исследований технологических схем с предварительной водоподготовкой показали необходимость проведения периодических анализов проб воды на промежуточных стадиях для контроля за работой оборудования.
Изучение и оценка методики определения удельной электропроводности по USP 26-е изд. 2003 г
Для оценки качества воды очищенной и воды для инъекций USP, ЕР и ВР вместо таких показателей как «сульфаты», «кальций», «хлориды», «аммиак», «диоксид углерода» используют определение удельной электропроводности (УЭ). Данный показатель позволяет количественно характеризовать качество получаемой воды.
Показатель «удельная электропроводность» был впервые официально утвержден для оценки качества ВО и ВДИ ангро в конце 1996 г. в USP 23-е: изд. (5 дополнение), а в ЕР - в 2000 г.
Поскольку получаемая ВО и ВДИ не являлись конечной продукцией, USP и ЕР было принято решение использовать интегральный показатель качества, которым и является УЭ, дающая косвенную оценку химического состава воды.
Метод определения УЭ обладает высокой чувствительностью, позволяет постоянно контролировать процесс получения и текущее состояние качества воды, своевременно принимать необходимые меры при отклонении данного показателя от нормы, значительно экономить время по сравнению с проведением физико-химических исследований, может быть полностью автоматизирован.
В связи с этим было необходимо:
- изучить и оценить методики определения УЭ по USP 26-ое изд. 2003 г. и по 4-ое изд. 2002 г.;
- провести экспериментальные исследования воды очищенной и воды для инъекций по показателю "удельная электропроводность";
- обосновать возможность использования для контроля качества воды для фармацевтических целей показателя «удельная электропроводность».
Изучение и оценка методики определения удельной электропроводности по USP 26-ое изд. 2003 г
Определение УЭ по USP 26-ое изд. 2003 г. проводится согласно ФС 645 «Удельная электропроводность воды».
Методика может применяться для определения УЭ как в линии, так и в лабораторных условиях с помощью приборов без температурной компенсации.
Определение УЭ проводится в три последовательных этапа.
Первый этап позволяет определять показатель в линии (использовать встроенные приборы). Этап не требует лабораторных измерений, хотя они тоже допустимы. Получаемое значение УЭ без температурной компенсации должно быть не более соответствующего требования Фармакопейной статьи (табл. 49). Если значение не удовлетворяет требованиям, то переходят ко второму этапу.
В случае использования приборов, установленных в линии, значение УЭ должно отражать качество используемой воды.
![Разработка методических подходов к применению современных информационных технологий для оптимизации снабженческо-сбытовой деятельности фармацевтических организаций субъекта РФ [Электронный ресурс]](/i/i/4502/187023.png "Разработка методических подходов к применению современных информационных технологий для оптимизации снабженческо-сбытовой деятельности фармацевтических организаций субъекта РФ [Электронный ресурс] Хусаинова Галина Ильдусовна")
