Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы. 12
1.1 Биологически активные добавки к пище. Основные параметры и характеристики. 12
1.1.2 Понятие пищевые добавки, БАД. Их отличия. 13
1.1.3 История развития и современный рынок БАД. 16
1.2 Характеристика экстракционных фитопрепаратов. 26
1.2.1 Теоретические аспекты экстрагирования ЛРС. 26
1.2.3 Сушка фитопрепаратов . 30
1.3 Капсулированные препараты. 34
1.3.1. Капсулы - характеристика лекарственной формы. 34
1.3.2. Основные технологии получения капсул и капсулирования лекарственных средств. 36
Глава 2. Материалы и методы. 41
2.1 Материалы исследования. 41
2.1.1 Фиточай «Секрет молодости» и отдельные компоненты. 41
2.1.2 Вода очищенная. 42
2.1.3 Спирт этиловый. 43
2.1.4 Микрокристаллическая целлюлоза 43
2.1.5 Кальция гидрогенфосфат 44
2.1.6 Лактоза 45
2.2 Методы исследования. 45
2.2.1 Методики определения качественных и количественных характеристик ЛРС, фиточая
«Секрет молодости» и образцов экстрактов. 45
2.2.2 Методики определения технологических характеристик ЛРС, фиточая «Секрет молодости», образцов экстрактов и капсул. 57
2.3 Математические методы. 61
2.3.1 Статистическая обработка результатов. 61
Глава 3. Разработка технологии получения и оценка качества сухого экстракта «Секрет молодости». 62
3.1 Исследование ЛРС и фиточая «Секрет молодости» 62
3.2 Разработка технологии получения сухого экстракта из фиточая «Секрет молодости». 67
3.2.1 Обоснование выбора экстрагента. 68
3.2.2 Обоснование выбора оптимального способа получения сухого экстракта. 68
3.3 Оценка эффективности технологического процесса получения сухого экстракта «Секрет молодости». 70
3.4 Оценка качества сухого экстракта «Секрет молодости», полученного в лабораторных условиях 76
3.5 Разработка технологии промышленного получения сухого экстракта «Секрет молодости». 82
3.6 Оценка качества сухого экстракта «Секрет молодости», полученного в промышленных условиях. 89
3.7 Промышленная наработка образцов сухих экстрактов. 103
Глава 4. Разработка состава и технологии получения препарата «Секрет молодости», капсулы на основе сухого экстракта 113
4.1 Обоснование лекарственной формы и расчет дозы сухого экстракта 113
4.2 Разработка состава и технологии получения
препарата «Секрет молодости», капсулы и их исследование. 115
4.3 Оценка качества препарата «Секрет молодости», капсулы. 120
Общие выводы. 129
- Сушка фитопрепаратов
- Методики определения технологических характеристик ЛРС, фиточая «Секрет молодости», образцов экстрактов и капсул.
- Исследование ЛРС и фиточая «Секрет молодости»
Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Среди широкого спектра лекарственных средств, применяемых в гериатрической практике, особое место занимают препараты на основе ЛРС. Их отличие от синтетических заключается в том, что они представляют собой комплекс нативных, сбалансированных, имеющих сродство к организму человека БАВ и, как следствие, их действие оказывается более мягким, всесторонним; при их применении практически отсутствуют, побочные эффекты, часто отсутствуют противопоказания. Помимо терапевтического эффекта основных действующих компонентов, лекарственные средства растительного происхождения несут в себе комплекс витаминов, микро- и макроэлементов, которые крайне необходимы гериатрическим пациентам. Кроме того, лекарственные средства растительного происхождения воздействуют, в отличие от синтетических аналогов, не на определенные органы или системы, а оказывают комплексное положительное влияние на все органы и ткани организма. За счет незначительного количества побочных эффектов и противопоказаний часто лекарственные фитопрепараты можно принимать неограниченное количество курсов, делая необходимые перерывы между ними.
На российском фармацевтическом рынке подобные средства растительного происхождения представлены, в основном препаратами, входящими в класс биологически активных добавок (БАД). Но у них часто крайне слабо изучены вопросы, касающиеся химического состава и, как следствие - низкий уровень нормирования качества (подлинность, количественное содержание БАВ, сопутствующих соединений). Уровень требований к оценке качества БАД часто ограничивается только нормированием содержания тяжелых металлов, пестицидов и микробиологической чистотой. Однако, в последние годы центр Госсанэпиднадзора при регистрации БАД требует включения в нормативные
документы характеристики качественного и количественного состава биологически активных веществ.
Одним из самых заметных препаратов для пожилых людей, обладающих широким спектром действия, на российском рынке БАД является фиточай «Секрет молодости». Препарат представляет собой смесь ЛРС, в которую входят измельченные плоды боярышника, трава пустырника, цветки календулы, слоевища ламинарии, корни солодки, трава душицы. Сбалансированное сочетание основных химических веществ, содержащихся в этих растениях, обеспечивает фиточаю «Секрет молодости» гипотензивное, кардиотоническое, антисклеротическое, седативное, противовоспалительное, спазмолитическое и иммуностимулирующее действие. В связи с этим, применение его необходимо людям, страдающим ишемической болезнью сердца и мозга, гипертонической и гипотонической болезнями, сопутствующими заболеваниями бронхолегочной, мочеполовой систем и желудочно-кишечного тракта, а также женщинам в период менопаузы. Все эти заболевания характерны для людей пожилого возраста, благодаря чему потребность в фиточае «Секрет молодости» постоянно растет.
Однако фиточай «Секрет молодости» недостаточно удобен в использовании, требует долгого ожидания перед приемом (настаивание), неудобен при транспортировке (относительно большой размер, как пачки, так и фильтр-пакета) и хранении, ненадежность упаковки (возможность намачивания, разрыва фильтр-пакета) и т.д.
Актуальным представляется исследование, направленное на разработку готовых форм препарата «Секрет молодости» (капсулы, гранулы в однодозовых упаковках) на основе сухих экстрактов, полученных из ЛРС и современное нормирование качества новых готовых лекарственных форм.
Готовые формы из ЛРС, по сравнению с галеновыми препаратами, имеют ряд преимуществ, так как позволяют производить стандартизованную продукцию, стабильную при хранении, обеспечивают повышение срока годности и высокую точность дозирования, удобство применения,
возможность использования современных оптимальных технологий в производстве готовых лекарственных средств, увеличение производительности.
Исходя из вышеперечисленного, научные исследования, направленные на разработку технологии получения и стандартизации комплексного фитопрепарата в готовых формах, предназначенных для коррекции обменных процессов и улучшения общего функционального состояния геронтологических пациентов, являются актуальными, своевременными, имеющими как теоретическое, так и практическое значение для медицинской практики.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЙ: Разработать технологию получения сухого экстракта из ЛРС, входящего в состав фиточая «Секрет молодости» и готовых средств на его основе обосновать методики и нормы для стандартизации новых препаратов.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ: на основании анализа научной литературы и собственных экспериментов
обосновать рациональную технологию получения сухого экстракта из ЛРС, входящего в состав препарата «Секрет молодости»;
определить оптимальные параметры технологического процесса получения сухого экстракта «Секрет молодости»;
- разработать (модифицировать) методики определения подлинности и
количественного содержания основных БАВ сухого экстракта;
- изучить состав основных БАВ в сухом экстракте «Секрет молодости»;
установить показатели и нормы, характеризующие качество сухого экстракта «Секрет молодости»;
обосновать выбор готовой формы, разработать технологическую схему получения, показатели качества и нормативы для стандартизации нового фитопрепарата;
разработать проекты нормативной документации на созданный фитопрепарат «Секрет молодости», капсулы.
Научная новизна исследования заключается в том, что на основании проведенных комплексных исследований разработана рациональная технология получения сухого полиэкстракта «Секрет молодости», установлены основные параметры технологических процессов экстрагирования смеси ЛРС и сушки полученного извлечения, предложены модифицированные методики для стандартизации сухого полиэкстракта «Секрет молодости». Теоретически обоснованы и экспериментально установлены доза сухого экстракта «Секрет молодости»; компонентный состав вспомогательных веществ и технология получения препарата «Секрет молодости», капсулы; установлены условия и сроки хранения сухого экстракта «Секрет молодости» и препарата «Секрет молодости», капсулы.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.
На основании проведенных исследований разработаны и внедрены:
- технология получения сухого экстракта «Секрет молодости»;
методики определения подлинности и количественного содержания действующих веществ в сухом экстракте «Секрет молодости»;
обоснована оптимальная готовая форма для сухого экстракта «Секрет молодости», капсулы;
- оптимально сбалансирован состав и количественное содержание
вспомогательных веществ для препарата сухой экстракт «Секрет
молодости», капсулы;
установлены показатели и нормы, характеризующие качество сухого полиэкстракта и нового препарата «Секрет молодости», капсулы;
разработаны проекты нормативной документации (ТУ и ТИ), на получение сухого экстракта «Секрет молодости» и препарата «Секрет молодости», капсулы, на его основе.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.
Основные положения диссертации доложены на научно-методических конференциях кафедры фармацевтической технологии ММА им. Сеченова. (2003, 2004, 2005), научно-практических семинарах научно-производственного предприятия «Здоровье нации», медико-фармацевтическом форуме «Аптека 2002», «Аптека 2003» (2002, 2003 г.г.), медико-фармацевтическом конгрессе «Человек и лекарство» (2002, 2003, 2004, 2005 г.г.).
ПУБЛИКАЦИИ
По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.
СВЯЗЬ ЗАДАЧ ИССЛЕДОВАНИЯ С ПРОБЛЕМНЫМ ПЛАНОМ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ НАУК.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с федеральной целевой программой «Развитие медицинской промышленности в 1998 - 2000 годах и на период до 2005 года», утвержденной постановлением правительства РФ от 24 июня 1998 г. №650, а также в соответствии с планом научно-исследовательских работ кафедры общей фармацевтической и биомедицинской технологии ММА им. И.М. Сеченова по проблеме «Исследование кинетики физико-химических и биотехнологических процессов получения биологических активных соединений и готовых лекарственных средств и разработка технологии их получения» (номер Госрегистрации 01.1970007167).
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.
- результаты изучения содержания основных БАВ в лекарственном растительном сырье, фиточае «Секрет молодости», сухом экстракте «Секрет молодости» и препарате «Секрет молодости», капсулы;
- результаты разработки рациональной технологии получения и оценки
качества сухого полиэкстракта из фиточая «Секрет молодости»;
результаты разработки состава и технологии получения готовой, стандартизованной формы препарата «Секрет молодости», в форме капсул.
показатели качества, методики и приборы для оценки качества и стандартизации сухого экстракта «Секрет молодости» и препарата «Секрет молодости», капсулы.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.
Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, трех глав
собственных экспериментальных исследований, выводов,
библиографического списка, который включает 159 источников, из них 26 на иностранных языках, и 6 приложений. Работа изложена на 192 страницах текста, включая 14 рисунков и 34 таблицы.
Сушка фитопрепаратов
Сушка, как правило, является конечной технологической стадией производства большинства полупродуктов и готовой продукции. Сушка, как завершающий этап производства существенным образом сказывается на качестве выпускаемой продукции [21, 25, 34, 67]. В технологии фармацевтических препаратов - сухих экстрактов, новогаленовых и других фитопрепаратов, органопрепаратов и др. - сушке уделяется особое внимание, что объясняется требованиями фармакопейной чистоты выпускаемой продукции, недопустимости ее бактериального обсеменения и др. Сушка также является одним из технологических факторов, влияющих на биодоступность лекарств [16].
Сушка представляет собой процесс удаления влаги из твердых, сыпучих жидких или сгущенных пастообразных материалов, с использованием тепловой энергии, путем испарения и отвода образующихся паров влаги [94].
Сушка является тепловым, диффузионным и массообменным процессом.
Для проведения процесса сушки необходимо, чтобы горячий теплоноситель передавал тепло высушиваемому материалу, то есть должна быть разница температур (A t). В процессе сушки идет перемещение (диффузия) влаги в толще высушиваемого материала, из внутренних его слоев к периферии, а затем к поверхности испарения. Этот вид диффузии влаги внутри материала называется внутренней диффузией. Помимо внутренней диффузии проходит еще и внешняя диффузия, то есть испарение влаги с поверхности высушиваемого материала. Процесс сушки подчиняется законам массопередачи.
Основным условием для осуществления процесса сушки является разность парциальных давлений пара над материалом и в окружающей воздушной среде. Если парциальное давление водяных паров над высушиваемым материалом больше, чем парциальное давление водяных паров в воздухе (окружающей среде), то процесс испарения влаги идет, то есть материал сохнет.
Движущей силой процесса сушки является паровой напор (АР) АР=РМ-РП , где Рм -парциальное давление водяных паров над материалом Рп - парциальное давление водяных паров в окружающей среде При сушке в течение определенного времени влажность материала приближается к некоторому пределу, соответствующему равенству: Рм = Рп . когда достигается это равенство, наступает равновесие в процессе обмена влагой между материалом и средой. Этому состоянию соответствует некоторая устойчивая влажность материала, называемая равновесной. Если Рм станет меньше, чем Рп, будет происходить обратный процесс, то есть будет происходить увлажнение материала (влажность материала будет возрастать за счет сорбционных процессов). Существует множество различных видов сушки. Их можно разделить по способу подвода тепла: конвективные, контактные и специальные [94].
При конвективном виде сушки сушильный агент нагревается в калорифере, а затем соприкасается с материалом и высушивает его. При контактном способе сушки тепло передается от теплоносителя к материалу через разделяющую их стенку. Контактные сушилки также делятся на сушилки периодического действия и непрерывного действия [25].
Распылительная сушка - одна из разновидностей конвективных сушилок непрерывного действия. Классификация распылительных сушек, основана на различиях в приспособлениях для распыления высушиваемой жидкости. Из основных видов распылительных устройств в сушилках (распыление механическими и пневматическими форсунками и центробежными дисками) наиболее эффективными являются распылители с центробежными дисками. Они имеют ряд преимуществ: равномерный распыл, надежность работы, возможность распылять вязкие растворы [34, 127].
Принцип работы данного вида сушилок состоит в том, что исходный раствор поступает из сборника в сушильную камеру на распылительный диск (форсунку), вращающийся с большой скоростью при этом жидкость распыляется на мельчайшие капли. Горячий воздух, нагретый в калорифере, при помощи вентилятора подается в сушильную камеру. Распыленные капельки жидкости почти мгновенно (0,01 - 0,04 с) высыхают и оседают на дно камеры, откуда попадают на шнек и передаются в сборник высушенного продукта.
Возможность задавать определенные параметры процесса распылительной сушки - регулировать и изменять качественные показатели: объемный вес продукта, его растворимость, конечную влажность и т.п. является одним из уникальных преимуществ перед другими видами сушек [16]. Распылительные сушилки обладают высокой производительностью: до 2- 8 тонн/час испаренной влаги при малых затратах труда, большим диапазоном рабочих температур от 80 до 800 С. Используя распылительную сушку, можно получать продукт в стерильных условиях [25]. Можно также отметить высокую скорость процесса, за счет того, что размер капли составляет 10 - 100 мкм, температура теплоносителя 150 - 200 С. Благодаря подобной скорости высушивания, можно использовать его для сушки термолабильных материалов [34, 127].
В то же время, применение распылительной сушки имеет и ряд недостатков. Так, аппараты для распылительной сушки имеют большие габариты, высокую стоимость, сложны в эксплуатации, требуют большого расхода электроэнергии.
На фармацевтических производствах к распылительной сушке предъявляются дополнительные требования. Это минимальные потери продукта, отсутствие отложения сухого продукта внутри сушильной камеры, чистота процесса сушки и выгрузки готового продукта..
Методики определения технологических характеристик ЛРС, фиточая «Секрет молодости», образцов экстрактов и капсул
Технологические характеристики ЛРС позволяют определить и спрогнозировать технологические параметры процесса экстрагирования, в частности, количество экстрагента, необходимое для экстракции, объем, который будет занимать ЛРС в экстракторе и т.д.
Для определения коэффициента поглощения сырья, коэффициента образования внутреннего сока и коэффициента увеличения объема при растворении экстрактивных веществ брали около 100 г ЛРС, с известными влажностью и содержанием экстрактивных веществ, измельченного до частиц размером 7 мм и помещали в предварительно взвешенный с пробкой и кранами диффузор с уложенным на дно ватным тампоном. Сырье уплотняли, укладывали на его поверхность решетку, закрывали диффузор пробкой и взвешивали. Снимали пробку при закрытом кране, сырье заливали экстрагентом до образования слоя жидкости над поверхностью сырья высотой 5 см. При открытом кране диффузор плотно закрывали пробкой, прижимали решетку к поверхности сырья, после чего закрывали кран и взвешивали. Сырье настаивали 72 часа, перемешивая жидкую фазу не менее 6 раз в сутки. После настаивания сливали извлечение, открыв краны, в предварительно взвешенный цилиндр. Извлечению давали стекать 0,5 часа, проводили первую продувку воздуха через слой сырья для удаления остатков жидкости. Вторую продувку проводили через 20 минут после первой. Продолжительность каждой продувки составляла 1 мин., давление составляло 0,1 атм. Объем собранного извлечения фиксировали, цилиндр с извлечением взвешивали. Извлечение фильтровали через бумажный фильтр, 25 мл фильтрата помещали в бюкс и упаривали на кипящей водяной бане досуха, высушивали при температуре 100 С в течение 3 часов. Бюкс охлаждали в эксикаторе 30 мин. и взвешивали.
Коэффициент поглощения сырья рассчитывали по формуле:
Kn= V=a
G , где
Кп- коэффициент поглощения сырья (см /г); V - объем экстрагента (см ); а - объем слитого извлечения(см3); G - масса сырья (г).
Коэффициент образования внутреннего сока рассчитывали по формуле:
Кв.с. = ari00(f- n + G(x+Byi
lOOxdxG , где
а - объем слитого извлечения, см ; f - масса экстрагента, взятого для экстракции, г; d - масса слитого извлечения, г; х - содержание экстрактивных веществ, %; В - влажность сырья, %; G - масса сырья, г. Коэффициент увеличения объема при растворении экстрактивных веществ рассчитывали по формуле:
Z = Vxp-c + b
bxpj , где
Z - коэффициент увеличения объема при растворении экстрактивных веществ, см /г;
V - объем экстрагента, см ;
р - плотность экстрагента, г/см3;
с - масса извлечения, взятого на анализ, г;
b - привес бюкса, г;
Pi - плотность растворителя, г/см3.
Методика определения сыпучести образцов экстрактов
В воронку, закрытую снизу крышкой, высыпали навеску порошка, взятую в количестве 50,00 г, взвешенную с точностью до 0,01 г, включали вибратор на 30 секунд. После выключали вибратор и открывали крышку, при этом замеряли время высыпания порошка из воронки.
Величину сыпучести определяли по формуле:
Vc=_m
t ,где
Vc- сыпучесть; m - масса образца, г; t - полное время вытекания навески, с. Определение средней массы капсул и их содержимого
Проводили в соответствии с требованиями общей фармакопейной статьи «капсулы», ГФ XI изд. Т.2, с. 143., 20 невскрытых капсул взвешивали вместе и определяли среднюю массу. Затем взвешивали каждую капсулу отдельно и сравнивали со средней массой. Отклонение в массе каждой капсулы не должно превышать 10%. Затем те же 20 капсул осторожно вскрывали, удаляли как можно полнее содержимое и взвешивали каждую оболочку. Определяли среднюю массу капсул и массу содержимого каждой капсулы. Отклонение от среднего не должно превышать 10%, за исключением двух капсул, в которых допускается отклонение до 25%.
Определение распадаемости капсул
Испытание проводили на лабораторном идентификаторе процесса распадаемости («качающаяся корзинка»). Для проведения испытания отбирали 18 образцов, помещали шесть из них по одному в каждую трубку, прикрепляли к верхнему диску сетку из нержавеющей стали, с размером отверстий 2 мм и помещали в сосуд с водой при температуре 37 С. Включали прибор и корзинка совершала возвратно-поступательные движения в вертикальной плоскости с частотой 28-32 цикла в минуту и на расстоянии 50-60 мм. Все капсулы должны распадаться не более, чем за 20 минут. Если 1 или 2 образца не распались, то повторяли определение на оставшихся 12 образцах. Не менее 16 из 18 капсул должны распадаться за время, не превышающее 20 минут.
Исследование ЛРС и фиточая «Секрет молодости»
С целью выбора сырьевых источников и обоснования рациональной технологии получения сухого экстракта каждый компонент ЛРС, входящий в фиточай «Секрет молодости», фиточай в виде недозировашюй смеси ЛРС и дозированной формы в однодозовых фильтр-пакетах, исследовали по ряду физико-химических характеристик.
Среди показателей определяли: внешний вид, влагосодержание, золу общую и золу не растворимую в 10% растворе хлористоводородной кислоты, содержание экстрактивных веществ. Полученные результаты сравнивали с нормативными величинами.
Анализ полученных результатов, представленных в таблице 7, свидетельствует о том, что влагосодержание смеси и отдельных видов ЛРС, содержание золы общей и золы не растворимой в 10% растворе хлористоводородной кислоты для всех образцов соответствует НД. Считаем необходимым отметить, что для некоторых видов ЛРС, последний показатель не регламентируется.
Исходя из результатов количественного содержания экстрактивных веществ, определенных по методике ГФ XI изд. и инструкции по применению фиточая, можно сделать вывод о том, что методика, предложенная в инструкции по применению фиточая, не обеспечивает максимальное истощение сырья. Фармакопейная методика отличается от методики рекомендуемой для потребителя большим временем настаивания (разница составляет 1,5 часа) и температурным режимом (по фармакопейной методике 100 - 105 С в течение 2 часов, а по инструкции предложенной производителем - кипяток и последующее настаивание); в качестве экстрагента по ГФ XI изд. используют воду очищенную, а в инструкции по применению воду кипяченую. Различия в методиках по нашим результатам эксперимента и по результатам исследований ряда авторов [50], позволяют сделать вывод о том, что методика приготовления фиточая, рекомендуемая потребителям, не позволяет получить полноценный препарат, а используемое ЛРС истощается лишь частично.
Обнаруженное различие в содержании экстрактивных веществ, в фиточаях, производимых в фильтр-пакетах н в пачках, можно объяснить также и тем, что материал фильтр-пакета препятствует высвобождению экстрактивных веществ в экстрагент и эффективному протеканию массообменных процессов. Таким образом, фиточай, получаемый из препарата «Секрет молодости» в фильтр-пакетах, содержит не весь комплекс БАВ, который может экстрагироваться из фиточая.
Полученные результаты позволяют также утверждать, что существующие формы фиточая «Секрет молодости» предусматривают не рациональное использование ЛРС, что влечет за собой как экономические, так и экологические потери.
Таким образом, размер частиц фиточая «Секрет молодости» оптимально подходит для проведения процесса экстрагирования [40]. Однако фиточай «Секрет молодости» содержит довольно большое количество частиц размером от 2 мм и ниже, что может обогатить извлечение высокомолекулярными сопутствующими и балластными веществами растительного сырья, что в свою очередь может затруднить диффузию в экстрагент активных компонентов.
Для разработки оптимальных технологических параметров процесса экстрагирования ЛРС необходимо знать технологические характеристики фиточая. Нами были определены коэффициенты поглощения сырья, образования внутреннего сока и увеличения объема при растворении экстрактивных веществ. Результаты исследований представлены в таблице 9.
Наименование коэффициента № образца Результатиспытания,см /г Среднее значение
Полученные результаты позволяют прогнозировать условия процесса экстрагирования ЛРС, количество экстрагента и осуществлять подбор необходимых производственных мощностей [85, 87].
Фиточай «Секрет молодости» подвергли испытаниям на содержание тяжелых металлов, пестицидов и радионуклеидов. Он, по данным показателям соответствовал требованиям ГФ XI изд., т.1, с. 165, а также требованиям, перечисленным в таблице 1.
