Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Литературный обзор 8
1.1. Подход к расчету стабильных конформаций олигопептидов и гормонов . 8
1.2. Классификация пептидных структур . 21
1.3; Метод теоретического конформационного анализа 26
1.4. Невалентные взаимодействия . 29
1.5. Торсионные потенциалы . 31
1.6; Электростатические взаимодействия . 31
1.7 Водородные связи . 34
1.8. Методика расчета 36
1.9. Задачи исследований 38
ГЛАВА II. Анализ гееггапштидного фрагмента молекулы глюкагона 42
2.1; Молекула глюкагона 42
2.2; Трипептиды His1 - Gin5 И Thr5 - Thr7 46
2.3. Пентапептид His1 - Тіц^ . 54
2АІ Гептапептид His1 - Thr7 ; 61
ГЛАВА III. Ковформационный анализ додекапштвдного фрагмента his1 - lys12 молекулы глюкагона 68
3.1.. Тетрапептид Thr7; - Туг10 . 68
3.2; Декапептид His1 - Туг10 . 74
3.3; Три- и тетрапептиды туг10 - bys12 и
Asp9 - Іуд12. 81
3.4. Додекапептид His1 - Ъуа12 86
ГЛАВА ІV. Конформащонный анализ гептадеесапеепщного фрагмента HIS1 -ARG17 97
4.1. Тетрапептид. icsrs12- Asp1 97
4.2. Трипептид Asp15 - Arg17 101
4.3. Гексапептид l 414. Гептадекапептид Нів1 - Arg17 108 Основные выводы 122 Список опубликованных статей по теме диссертации 123 Литература 125 Введение к работе Общая характеристика работы. Диссертационная работа посвящена исследованию пространственного строения н -концевого гепта-декапептидного фрагмента His1-Arg'1^ молекулы глюкагона. Поставленная задача решена применением метода теоретического конформа-ционного анализа. Потенциальная энергия фрагмента представлена в виде суммы слагаемых энергию взаимодействий валентно несвязанных атомов» электростатических, торсионных взаимодействий и водородной связи. Для поиска минимума потенциальной энергии применялся ; метод сопряженных градиентов. В расчетах была использована разработанная в проблемной лаборатории "Молекулярной биофизики" Азербайджанского Государственного университета им. С.М.Кирова универсальная программа -, написанная на алгоритмическом языке " ФОРТРАН". Расчеты проводились на электронно-вычислительных машинах EC-I033 и БЭСМ-6. Актуальность темы* Многие биологические процессы осуществляются при непременном участии белков и гормонов. Реализация многочисленных функций белков и гормонов неразрывно связана со спецификой их пространственной организации и динамическими кон-формационными свойствами. Поэтому решение многих биологических проблем сталкивается с необходимостью изучения пространственной структуры биомолекул. Установление связи между аминокислотной последовательностью молекулы и её пространственной структурой является наиболее актуальной проблемой молекулярной биофизики. Проблема изучения пространственной организации и конформационных возможностей сложных молекул является необходимым этапом для выяснения молекулярных оенов механизма их функционирования и, в конечном итоге, для понимания физиологических процессов, проте- кащих в живой клетке и организме. Надежным и пока практически единственным экспериментальным методом установления пространственной структуры белков и гормонов является рентгеноструктурный анализ. Однако, результаты рентгеноструктурного анализа касаются лишь статического состояния молекул и почти не содержат информации о её динамических характеристиках. Но для понимания механизма функционирования белков и гормонов на молекулярном уровне требуется знание не только нативной структуры, но и её потенциальной возможности к изменению, что требует теоретического подхода. Дель работы. Диссертация посвящена изучению пространственного строения и конформационннх возможностей N -концевого гепта-декапептида His1 - Arg1^ молекулы глюкагона. Расчет информационных возможностей фрагмента His1 - Arg1? был необходим для изучения трехмерной структуры всей молекулы глюкагона. Не менее важной целью данного исследования является изучение некоторых общих вопросов, касающихся принципов пространственной организации пептидных молекул: выяснение роли внутри- и межостаточных взаимодействий в укладке полипептидной цепи в на-тивную структуру. Научная новизна. Методом теоретического конформационного анализа проведен расчет пространственного строения N -концевого гептадекапептида His1 - Arg1? молекулы глюкагона. Полученные из расчета конформационные параметры основной и боковых цепей всех аминокислотных остатков фрагмента His1 - Arg1" молекулы глюкагона сопоставлены с экспериментальными данными и находятся с ними в хорошем соответствии* Практическая ценность» Проведенный расчет ещё раз показал возможность предсказания геометрии и конформациошшх возможностей болыпих участков белковых молекул и гормонов с помощью метода полуэмпирического конформационного анализа. Полученные результаты необходимы для дальнейшего расчета пространственного строения всей молекулы глюкагона, что поможет выяснить возможности теории и метода для предсказания трехмерной структуры белков и гормонов на основе аминокислотной последовательности. Результаты представляются необходимыми для изучения биологической активности и механизма функционирования глюкагона. Основные положения, выносимые на защиту; Расчет пространственной структуры н -концевого гептаде-капептида глюкагона и изучение конформационных возможностей его остатков исходя из аминокислотной последовательности* Подтверждение наличия в нативной конформации белков и гормонов согласованности между ближними, средними и дальними взаимодействиями, Доказательство перспективности метода полуэмпирического конформационного анализа к предсказанию пространственного строения сложных пептидных фрагментов и гормонов и их упаковки в глобулу. Апробация работы. Результаты работы докладывались на УІ Всесоюзном симпозиуме по межмолекулярному взаимодействию и кон-формациям молекул ( Вильнюс, 1982 г, ), на I Всесоюзном биофизическом съезде ( Москва, 1982 г. ), на Республиканской конференции молодых ученых по физико-химической биологии ( Баку, 1981 г, ), а также на семинарах кафедры оптики и молекулярной физики и проблемной лаборатории "Молекулярной биофизики". Публикация. Основное содержание диссертации изложено в шести публикациях. Структура и объем диссертации. Диссертационная работа из- ложена на 133 страницах машинописного текста, состоит из введения, пяти глав и выводов, содержит 14 рисунков, 34 таблицы и список цитированной литературы, включающий 70 наименований. Расчет равновесных конформаций и установление связи между ними и свойствами молекулы составляет предмет теоретического кон-формационного анализа. Эта задача четко формулируется на языке квантовой механики. Рассматривая молекулу как систему электронов и ядер и решая для нее нерелятивисткое уравнение Шредингера, можно в принципе получить о ней все сведения, в том числе и геометрию. Однако, в виду математических трудностей, возникающих при решении уравнения Шредингера, реальный на сегодня путь - это путь полуэмпирических расчетов. Был разработан подход, основанный на представлении молекулы как механической системы. Возможность рассмотрения валентно несвязанных атомов в виде точечных масс идейно базируется на приближении Борна-Оппенгеймера, согласно которому энергия молекулы с достаточно хорошей точностью может быть представлена как непрерывная функция координат ядер. Действительно, как утверждает теорема Борна-Оппенгеймера, разделение электронного и ядерного движений возможно с точностью до ( m/м ) 2 для волновых функций и до .( га/м ) для энергий ( ш - масса электрона, м - масса ядра ). На основе этого приближения строится вся квантовая химия, поскольку уравнение Шредингера можно решать отдельно для электронов при фиксированных положениях ядер, а затем отдельно для ядер. Итак, если считать, что энергия молекулы зависит только от ядерной конфигурации ( при каждом смещении ядер электроны успевают под него подстраиваться, так как они движутся во много раз быстрее ядер ), то можно попытаться подобрать L потенциальные функции, зависящие только от координат ядер и использовать их для предсказания геометрии и свойств молекул» В этом и состоит суть эмпирического подхода [57]. Это направление впервые начало разрабатываться в работах Хилла, Вестгеймера и Китайгородского [58]. По идее авторов, конформация реальной молекулы устанавливается в результате компромисса между отталкиванием валентно несвязанных атомов и растяжениями валентных углов и валентный связей, т.е. отвечает условию минимума энергии натяжений. Взаимодействия между валентно несвязанными атомами описываются по потенциалу Леннарда-Джонса или Букингема, а упругость валентных углов и длин связей - по закону Гука. В механической модели молекулы Китайгородского растяжения валентных связей не учитываются, а деформации валентных углов отсчитываются от идеальных значений, соответствующих чистым гибридным состояниям ( ер5, sp , sp ) [59І. Такие проблемы, как предсказание структуры и свойств кристаллов, адсорбция, поведение реального газа, могут рассматриваться с тех же позиций, что и вычисление оптимальных конформа-ций органических молекул, поскольку в обоих случаях решающую роль играют невалентные взаимодействия [60]. Предполагается, что выполняется принцип переносимости, суть которого заключается в том, что атом-атомные функции, силовые постоянные и величины барьеров, определенные для нескольких представителей какого-либо класса молекул ( например, углеводородов ), остаются теми же при расчете свойств других представителей этого класса. Другими словами атом-атомные функции, силовые постоянные, барьеры внутреннего вращения определенных сортов атомов для их валентных состояний считаются одинаковыми, в какой бы молекуле данного класса веществ эти атомы не встретились. Это преположение позволяет построить силовое поле и для других молекул данного класса [61]. Учитывая специфику пептидных соединений, механическую мо дель необходимо дополнить некоторыми видами взаимодействий, выраженных в классической форме. Прежде всего к ним относятся водородные связи и электростатические взаимодействия. Таким образом, потенциальную энергию полипептида можно представить в виде суммы нескольких слагаемых, а именно: Е = Е +Е + Е +Е а невал. лторс. эл. в.с.» где Еневал - энергия взаимодействия валентно несвязанных атомов, ETODC " торсионная энергия, Еэл - энергия электростатических взаимодействий, EL п - энергия водородной связи. Jb» о. Остановимся отдельно на каждой из указанных составлящих. Потенциалы взаимодействия валентно несвязанных атомов на основе экспериментальных данных наиболее надежно определены только для инертных газов. Поэтому функции, описывающие взаимодействия между интересующими нас атомами, приходится выводить из некоторых общих теоретических соображений и единственным критерием их разумности является совпадение априорных расчетов и результатов опыта. Конформационные возможности трипептидного фрагмента His1 --. Ser - Gln изучены на основе стабильных конформапии метиламидов N -ацетил-Ь гистидина [18], ь -серина [II] и ь -глутамина [14]. Для боковой цепи Нів учитывались все состояния со значениями jCj = 60 и 180, при которых она ориентирована в сторону фрагмента. При j j = -60 боковая цепь направлена от фрагмента и с ним эффективно взаимодействовать не может. Значения двугранных углов основной и боковых цепей соответствуют номенклатуре [69] Для Gin5 рассматривались положения боковой цепи Ji\ = 60 и -60, Т.к. при X з = бковая п-епь глутамина направлена от фрагмента и эффективных контактов образовывать с ним не может, такое положение не рассматривалось. Результаты миншлизации энергии при вариации всех соответствующих углов ф , ф , сО и С в виде энергетических распределений даны в таблице I, величины энергетических составляющих некоторых предпочтительных форм представлены в таблице 3. Шейпы основной цепи трипептидного фрагмента показаны на рисунке 8. Относительные энергии всех рассчитанных конформапии His1 - Gin5 распределяются от 0 до 12.4 ккал/моль. При аддитивном формировании структуры этого трипептида, т.е. при отсутствии взаимодействии между остатками, конформационная энергия должна была бы находится в интервале 0-4.0 ккал/моль. Наблюдающаяся значительная дифференциация конформапии по энергии обусловлена дополнительной стабилизацией за счет взаимодействий между остат ками, а в некоторых случаях - образования неблагоприятных контактов. Из весьма представительного набора структурных вариантов, сформированных только из самых низкоэнергетических монопептидных состояний, в интервал 0-3.0 ккал/моль попадают лишь конформации шейпов ее и ef , а в интервал 0-5,0 ккал/моль -конформации всех возможных четырех шейпов. Для низкоэнергетических конформации развернутого шейпа трипептида ее. (рисунок 8) характерно появление новых по сравнению со свободными монопептидами взаимодействий боковых цепей первого, второго и третьего остатков с противоположными элементами основной цепи ("Ь -в лЪ, - .e2-» N вз 24 ъ3 l а также межлУ собой ( :«ц -- в- ) Для последовательности His - Ser?- Gin реализуются все вышеуказанные взаимодействия и поэтому в энергетический интервал 0-4.0 ккал/моль попадают 19 конформации. Этот шейп и энтропийно и энтальпийно выгоднее, чем другие. Глобальной является кон-формация фрагмента %зв12в131# в этой конформации взаимодействия His с Ser -3.4 ккал/моль, Ser с Gltr -2.8 ккал/моль, His с Glnr -4.3 ккал/моль (таблица 3) вносят стабилизирующий вклад и делают её самой предпочтительной структурой фрагмента. Относительные энергии конформации %з%2%31 и %3%2%ЗІ соот"" ветственно 0.2 и 0.3 ккал/моль; Они отличаются от глобальной лишь по углу $2 серина. Как ожидалось заранее, изменения положения боковой цепи серина не приводят к существенному изменению энергии фрагмента В конформациях с полусвернутыми формами основной цепи шейпа ef (рисунок 8) характерны взаимодействия "Ц-а2 , s , - Ъ2 , s - ъ, , s2 - s, ив данном шейпе есть возможность для эффективной реализации этих взаимодействий, поэтому конформации шейпа ef также являются низкоэнергетическими. В энергетический интервал 0-4.0 ккал/моль попадают 15 конформаций трипептида; Глобальной конформацией шейпа ef является 21 12 131 отнсительная энергия которой равна 0.3 ккал/моль. В этой конформаций взаимодействия His"1 с Ser2 -3 4 ккал/моль, Ser2 с Gin5 -3.9 ккал/моль, His1 с Gin5: -4.0 ккал/моль. вносят стабилизирувдий вклад и делают её низкоэнергетичной; В конформациях со свернутыми формами основной цепи тейпа ff (рисунок 8) характерны взаимодействия между атомами основной цепи (ъ1 -ъ2 г ъ2 -ъ5 и ц ъ» ) и между соседними боковыми цепями ( в -.-.«2 и з2 - е-т ), которые не очень существенны для последовательности His - Ser - Gin-7. Поэтому относительная энергия конформаций шейпа выше 4.0 ккал/моль. Самой стабильной является конформация %з 22%33» относительная энергия которой равна 4.2 ккал/моль. Как видно из таблицы 3, взаимодействия между His и Ser2; на 1.2..ккал/моль, His1 и Gin5 на 3.6 ккал/ моль хуже, чем в глобальной конформаций. Для полусвернутого шейпа fе характерны взаимодействия.ъ -ъ2, 1 » S1 "" s2 и s2 "" 3 К0ТРые не так велики для данной последовательности, поэтому относительная энергия конформаций этого шейпа выше 3.0 ккал/моль (таблица I).1 Несмотря на наблюдающуюся дифференциацию конформаций по энергии, для дальнейшего расчета взяты представители всех возможных четырех шейпов. Знание конформационных возможностей гептапептида His 1 -- Thr и тетрапептида Thrr - Туг „ в их свободном состоянии делает вполне реальным структурное исследование декапептидного фраг 1 ю мента His - Туг " молекулы глюкагона. На основе этих данных был j «і ; ил составлен набор структур фрагмента His - Туг " для минимизации энергии при вариации его двугранных углов. Он включает около 80 вариантов конформации декапептида, которые распадаются на 34 шей-па основной цепи. Расчет проведен по шейпам, поэтому в зависимости от шейпа рассчитано разное количество вариантов, В таблице 13 приведены шейпы и величины относительной энергии рассчитанных конформации. Некоторые конформации оказались стерически невыгодными и не указаны в таблице 13. Энергия внутри- и межостаточных взаимодействий некоторых низкоэнергетических конформации фрагмен 1 10 та His - Туг показана в таблицах 14 - 15. Результаты расчета показывают, что в энергетический интервал 0-4.0 ккал/моль попадают конформации шести шейпов, а в 0 - 6.0 ккал/моль - конформации шестнадцати шейпов. Как видно, с увеличением границы интервала резко увеличивается число шейпов, попадающих в этот интервал, В энергетический интервал 0 - 4.0 ккал/моль попадают конформации следующих шейпов: efeeffffe , efeeftf , effeffffe , effefffff , efeeefffe и efeeeffff. Эти шейпы образованы из трех низкоэнергетических шейпов фрагмента His1 - Thr? и двух низкоэнергетических шейпов фрагмента Thr?. - Туг10 , Относительные энергии конформации этих трех низкоэнергетических шей-пов фрагмента His - ТЬгіниже 4,0 ккал/моль, а двух низкоэнергетических шейпов фрагмента ТЬг? - туг10 - ниже 2.тетрапептидного фрагментов Thr? - Туг10 комплементарны друг Другу» помимо этого дополнительно возникает дисперсионное притяжение между трипептидом Ser8 - Asp - Туг10 и N -концевым геп-талептидом. У глобальной конформации фрагмента His1 - Туг10 2 31 32 1 энеРгии взаимодействий Ser8 -туг10 с His1: равны -3.5 ккал/моль, с.Ser2; :-0,2 ккал/моль, с Gln -1.0 ккал/моль, с Gly4 -0,9 ккал/моль, с Thr -2,3 ккал/моль, с phe6 -4.7 ккал/моль ( их суммарный эффект составляет -12,6 ккал/моль). Относительная энергия конформации шейпа efeefffff равна 0.7 ккал/моль. Эта конформация отличается от глобальной только положением десятого остатка тирозина. Поэтому вклады стабилизирующих взаимодействий у нее приблизительно как у глобальной конформации фрагмента. Конформация 1 12 31 12 1 31 3 1 шейпа efeeefffe имеет относительную энергию 1.3 ккал/моль. В этой конформации суммарный эффект взаимодействий трипептида Ser - Туг с N -концевым гептапептидом His1 - Туг10 составляет -13;1 ккал/моль (таблица 14). Это на 0.5 ккал/моль выше глобальной конформации, но здесь и внутренняя энергия гептапептида His - Туг выше, чем у глобальной. То же самое можно сказать о конформации B2IBI2 3IL 32EIK3I B3BI шейпа ef f eff f f е , относительная энергия которой равна 1.6 ккал/моль. Здесь суммарная энергия взаимодействий между N -концевым гептапептидом и о -концевым трипептидом равна -12.5 ккал/моль. Формы пептидного скелета этих трех шейпов показаны на рисунке II. Если энергетический интервал расширить на 2.0 ккал/моль, то конформации ещё 10 шейпов войдут в этот интервал. Это означает, что во фрагменте His - Туг10 не возникает сильной энергетической дифференциации, то есть нельзя ограничиться некоторым малым количеством шейпов при наращивании пептидной цепи. Конформационный анализ трипептидного фрагмента Туг - Ser -Lys выполнен на основе стабильных конформаций свобод ных монопептидов ь -тирозина [9J, L -серина [II] и L лизина [16]. Для Туг10 принимались во внимание состояния боковой цепи со значением 4?JQ = 60 и 180« Боковая цепь серина относительно мала, поэтому взята только в одном положении ( jCji = 180 и jCjj = 180), Для простоты расчета углы боковой цепи лизина х12 и t\z вэятн только в положениях 180, Х12 = 60 н -60, а Cj2 во всех возможных положениях: 60, 180 и -60, Результаты минимизации энергии при вариации всех двутранных углов в виде энергетических распределений даны в таблице 16, величины энерге тических составлящих самых низкоэнергетических конформаций всех шейпов представлены в таблице 17. Относительные энергии всех 10 12 рассчитанных конформаций Туг - leys распределяются в энергетическом интервале 0 - 7.Ю ккал/моль. В энергетический интервал 0-3.0 ккал/моль попадают конформаций всех четырех возможных шейпов. Проведенный расчет выявил предпочтительные ориентации боковых цепей тирозина и лизина относительно друг друга и основной цепи. Конформационные возможности тетрапептидного фрагмента Asp9 - Туг10- Ser r iys12 изучены на основе низкоэнергетических кон формаций метиламида N-ацетил- ь-аспарагиновой кислоты [12] и трипептида а?уг10 - Бег 11- іув 12. Расчет проводился по шейпай. По этому в зависимости от формы пептидного скелета рассчитано разное количество вариантов. Для данной последовательности очень сущест венны взаимодействия между противоположно заряженными боковыми цепями аспарагиновой кислоты и лизина. Конформационный анализ тетрапептидного фрагмента.Lys - а?уг -. Ъеи %- Asp15-выполнен на основе стабильных конформаций метиламидов Н-ацетил- ь-лизина [16], ь-тирозина [ 9] _ ь-лейци на [15].и Ь-аспарагиновой кислоты [12]. Для данной последова тельности очень существенны взаимодействия между противоположно заряженными боковыми цепями лизина и аспарагиновой кислоты. Рас чет проводился по шейпам. Поэтому в зависимости от формы пептид ного скелета рассчитано разное количество вариантов. Для просто ты расчета углы боковой цепи лизина 3( и % 12 взяты только в положении 180. В конформациях, способствующих возникновению сильного взаимодействия между боковыми цепями лизина и аспараги новой кислоты, были рассмотрены и другие торсионные минимумы во круг двугранных углов Xj2 ж XJZ лизина» Во всех случаях положения )Сх2 и Xi2 Равные 180, оказались стабильнее, чем остальные. Таким образом, было рассчитано около ста десяти конформаций тетрапептида. В таблице 24 дано энергетическое распределение 1 ч конформаций исследуемого тетрапептида Lys - Asp -7 по шейпам. Величины энергетических составляющих нескольких низкоэнергетических конформаций каждого шейпа представлены в таблице 25. Относительные энергии всех рассчитанных конформаций тетрапептидно 12 1S го фрагмента Lys - Asp распределяются в энергетическом ин-тервале 0 - II.7 ккал/моль. Результаты расчета Lys - Asp свидетельствуют о резкой энергетической дифференциации конформаций. Из весьма представительного набора структурных вариантов, сформированных только из самых низкоэнергетических монопептидных состояний, в интервал энергии 0 - 3.0 ккал/моль попадают 10 конформаций трех шейпов: , eff и вее, а в широкий интервал 0-6.0 ккал/моль - конформаций пяти тейпов. Конформаций шейпов fee , ffe. и е являются высокоэнергетическими. Предпочтительность глобальной конформаций 22%%А с0 дернутой формой основной цепи шейпа обусловлена дисперсионными и элект ростатическими взаимодействиями между остатками Lys и Asp суммарный эффект которых составляет -13,2 ккал/моль. Энергия конформаций %222 Г%2% шеЙ11а е выше глобальной на 2.6 ккал/ моль, здесь вышеуказанные взаимодействия составляют -10.9 ккал/ моль. Только в этих шейпах пространственно сближенными оказываются противоположно заряженные боковые цепи лизина и аспарагино-вой кислоты. Многие конформаций шейпа еее являются низкоэнерге 12 1S тичными. В этом шейпе вклад взаимодействий Lys ; и Asp. в об щую энергию приблизительно вдвое меньше, зато ди- и трипептидные взаимодействия намного сильнее, чем в предыдущих шейпах. Конформационные возможности трипептидного фрагмента Asp -- Ser -Arg1 изучены на основе низкоэдергетических конформаци-онных состояний свободных монопептидов ь-аспарагиновой кислоты [12], ь-серина [її] и ь- аргинина [17]. Для боковой цепи Asp1 учитывались все состояния со значением 3 15 = 60 и 180» ПРИ которых она ориентирована в сторону фрагмента. Для Arg1 рас-сматривались положения боковой цепи X17 = 0 и -60. При у -180 боковая цепь аргинина удалена от фрагмента и с ним эффективно взаимодействовать не может, поэтому такое положение не принималось во внимание. Для простоты расчета вначале углы боковой цепи аргинина -fijrp и ч j7 взяты только в положении 180, В конформациях, способствущих возникновению сильного взаимодействия между боковыми цепями аспарагиновой кислоты и аргинина, были рассмотрены и друтие торсионные минимумы вокруг двугранных углов jy и jj7 Во всех c 3 положения -j и -/ равные 180 оказались стабильнее остальных. Таким образом, для определения конформационных возможностей трипептидного фрагмента Asp -Ser16 -Arg рассчитано около 60 конформаций. Энергетическое распределение конформаций по шейпам дано в таблице 26. Величины энергетических составляющих нескольких низкоэнергетических конформаций каждого шейпа представлены в таблице 27. Относительные энергии всех рассчитанных конформаций трипеп 15 ; 17 тидного фрагмента Asp - - Arg распределяются в энергетическом интервале 0 - 14.6 ккал/молъ. Для данной последовательности очень существенны взаимодействия между отрицательно заряженной боковой цепью аспарагиновой кислоты и положительно заряженной боковой цепью аргинина.Метод теоретического конформационного анализа
Трипептиды His1 - Gin5 И Thr5 - Thr7
Декапептид His1 - Туг10
Гексапептид l
Похожие диссертации на Теоретический конформационный анализ фрагмента HIS\1- ARG молекулы глюкагона