Содержание к диссертации
Введение
1. Обзор литературы.
1.1. Заболеваемость злокачественными новообразованиями кожи челюстно-лицевой области и шеи.
1.2 Общая характеристика злокачественных эпителиальных новообразований кожи.
1.3 Основные принципы лечения злокачественных опухолей кожи челюстно-лицевой области и шеи .
1.4 Общая характеристика инфекционно-воспалительных осложнений оперативного лечения у онкологических больных.
1.5 Методы профилактики послеоперационных инфекционно-воспалительных осложнений.
1.6 Структурные и функциональные особенности кожи у женщин пожилого и старческого возраста на фоне гипоэстрогенемии.
1.7 Эффективность и безопасность применения гормонотерапии эстрогенами у женщин.
Глава 2. Экспериментальное обоснование применения эстрогензаместительной терапии как метода профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области .
2.1 Материалы и методы экспериментального исследования.
2.1.1 Экспериментальная модель гипоэстрогенемии.
2.1.2 Экспериментальная модель для определения роли гипоэстрогенемии в развитии инфекционно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области у белых крыс .
2.1.3 Экспериментальная модель применения- низкодозовой локальной эстрогензаместительной терапии как метода профилактики возникновения инфекционно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области у белых крыс.
2.1.4 Оценка результатов экспериментального раздела работы.
2.2 Результаты экспериментального исследования.
2.2.1 Динамическое наблюдение за животными с 1 по 90 сутки после оперативного вмешательства.
2.2.2 Динамическое наблюдение за животными с 91 суток после первого оперативного вмешательства - овариоэктомии и лапаротомии (с 1 суток после прокола ветви нижней челюсти).
2.2.3 Результаты оценки площади деструкции костной ткани
нижней челюсти белых крыс по данным фотометрии.
Глава 3. Клиническое исследование применения эстрогензаместительнои терапии как метода профилактики инфекционно-воспалительных осложнений оперативного лечения злокачественных опухолей кожи челюстно-лицевой области и шеи .
3.1 Материалы и методы клинического исследования.
3.1.1 Общая характеристика пациенток, включенных в клиническое исследование.
3.1.2 Методы обследования пациенток, включенных в исследование .
3.1.3 Определение тактики лечения пациенток, включенных в исследование.
3.1.4 Методика проведения верификации опухолевого процесса.
3.1.5 Методика применения локальной низкодозовой эстрогензаместительнои терапии как метода профилактики инфекционно-воспалительных осложнений хирургического лечения злокачественных опухолей челюстно-лицевой области и шеи.
3.1.6 Методы оценки безопасности и эффективности мероприятий, проводимых с целью профилактики возникновения инфекционно-воспалительных осложнений оперативного лечения злокачественных новообразований кожи челюстно-лицевой области и шеи. 3.1.7 Методы статистической оценки полученных результатов. 3.2 Результаты клинического исследования.
3.2.1 Лечение пациенток, рандомизированных в I группу.
3.2.2 Лечение пациенток, рандомизированных во II группу.
3.2.3 Количественная оценка микробной обсемененности послеоперационной раны у пациенток I и II групп.
3.2.4 Динамика микробной обсемененности послеоперационной раны у пациенток I и II групп.
3.2.5 Сравнительная оценка сроков наступления 2-й фазы раневого процесса у пациенток I и II групп .
3.2.6 Динамика показателей периферической крови у пациенток I и II групп.
3.2.7 Сравнительная оценка средней продолжительности
послеоперационного периода у пациенток I и II групп.
Обсуждение.
Выводы.
Практические рекомендации.
Список литературы.
- Основные принципы лечения злокачественных опухолей кожи челюстно-лицевой области и шеи
- Экспериментальная модель для определения роли гипоэстрогенемии в развитии инфекционно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области у белых крыс
- Методы обследования пациенток, включенных в исследование
- Сравнительная оценка сроков наступления 2-й фазы раневого процесса у пациенток I и II групп
Введение к работе
Актуальность исследования
В последние десятилетия в мире наблюдается значительный рост заболеваемости злокачественными новообразованиями кожи и, как отмечают многие авторы (Снарская Е.С. с соавт., 2003, L.J. et al., 2005, H., 2005), она приобретает эпидемический характер.
По Санкт-Петербургу к 2007 доля пациенток с впервые зарегистрированным злокачественным новообразованием кожи составила 836 случаев, что составило 7,9 % от всех новообразований и определило для данной патологии 3-е место в структуре нозологий (Мерабишвили В.М., 2008).
Учитывая все возрастающие показатели заболеваемости злокачественным новообразованиями кожи челюстно-лицевой области и шеи, повышение обращаемости пациенток с данной патологией за стационарной помощью, становится очевидным актуальность разработки путей оптимизации лечения данной категории пациентов.
В настоящее время хирургический метод лечения злокачественных опухолей кожи является одним из ведущих, особенно при наличии распространенной опухоли или опухоли, имеющей метастазы в регионарные лимфатические узлы (Громов Г.Б., 1999). При начальных стадиях развития опухолевого процесса, хирургический метод лечения является одним из методов выбора, позволяющий произвести радикальное излечение новообразования.
Микробная контаминация операционной раны является неизбежной, даже при идеальном соблюдении правил асептики и антисептики. К концу операции в 80-90% случаев раны обсеменены различной микрофлорой (Кузин М.И., 1990; Culberstone W.R., et al., 1961; Hove C.W., et al., 1962). Таким образом, микробный фактор играет важную роль в развитии послеоперационных инфекционно-воспалительных осложнений у пациентов, получающих хирургическое лечение по поводу злокачественных образований кожи лица и шеи.
Кроме того, риск развития послеоперационных осложнений выше у больных пожилого и старческого возраста, страдающих нарушением кровообращения, что создает идеальные условия для перехода асептического воспаления в септическое в зоне операции (Стручков Ю.В., Горбачева И.Н., 2007).
На современном этапе все профилактические мероприятия, направленные на предупреждение послеоперационных инфекционных осложнений, можно разделить на специфические и неспецифические (Кузин М.И.с с оавт., 1986; Баев О.Р. с соавт., 1997).
К основным методам специфической профилактики инфекционно-воспалительных осложнений хирургического лечения относится превентивное назначение антибактериальных препаратов (Гертовой Б.Л. с соавт., 1996; Mangioni С. et al., 1991; Sevin B.V. et al., 1991; Tanos V. et al., 1994; Hemsell D.L. et al., 1995).
В качестве неспецифических методов борьбы с возникновением инфекционно-воспалительных осложнений используют щадящую хирургическую технику, минимальную продолжительность и травматичность оперативного вмешательства, применение оптимального шовного материала, повышение защитных сил организма и другие (Баев О.Р. с соавт., 1997; Pothinam S. et al., 1992; Hochuli E., 1993).
Анализ литературы позволяет предположить, что процессы, происходящие в коже женщин пожилого и старческого возраста, развивающиеся на фоне гипоэстрогенемии (Клибсон С.К., 2001; Грищенко О.В., Сторчак А.В., 2005; Phillips TJ, Demircay Z, Sahu M., 2006), и как частный случай – процессы заживления послеоперационных ран, возможно пытаться нормализовать или корригировать с использованием заместительной гормонотерапии эстрогенами.
Однако на сегодняшний момент нет единых стандартов профилактических мероприятий, как в клинике общей хирургии, так и в челюстно-лицевой онкологической хирургии, что создает предпосылки для поиска новых эффективных путей решения этой проблемы.
Таким образом, создание современных схем профилактики возникновения инфекционно-воспалительных осложнений оперативного лечения злокачественных новообразований кожи челюстно-лицевой области и шеи у женщин старших возрастных групп является чрезвычайно актуальной проблемой в настоящее время
Цель исследования
Повысить эффективность профилактики инфекционно-воспалительных осложнений хирургического лечения злокачественных опухолей кожи челюстно-лицевой области и шеи у женщин пожилого и старческого возраста путем введения в комплекс профилактических мероприятий метода локального введения низкой дозы эстрогензаместительной терапии.
Задачи исследования
1. Изучить в эксперименте роль эстрогенов в развитии инфекционно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области у белых крыс.
2. Изучить в эксперименте возможность и эффективность применения низкодозовой эстрогензаместительной терапии как метода профилактики и лечения инфекционно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области у белых крыс.
3. Разработать и внедрить в клиническую практику метод профилактики инфекционно-воспалительных осложнений хирургического лечения злокачественных опухолей кожи челюстно-лицевой области и шеи путем включения в комплекс профилактических мероприятий низкодозовой эстрогензаместительной терапии у женщин старших возрастных групп.
Практическая ценность исследования
На основании результатов проведенного клинико-экспериментального исследования разработан и внедрен в клинику метод использования локальной низкодозовой эстрогензаместительной терапии эстрогенсодержащим трансдермальным пластырем “КЛИМАРА” (Schering, изготовлено 3М Фарасьютикалз, США для Шеринг АО, Германия) в качестве компонента профилактических мероприятий для предотвращения возникновения инфекционно-воспалительных осложнений хирургического лечения злокачественных опухолей кожи челюстно-лицевой области и шеи.
Предлагаемый метод профилактики позволяет снизить частоту возникновения инфекционно-воспалительных осложнений хирургического лечения злокачественных новообразований кожи челюстно-лицевой области и шеи у пациенток, находящихся в состоянии менопаузы, сократить продолжительность послеоперационного периода и время общего пребывания пациенток данной категории на стационарном лечении.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Гипоэстрогенемия, возникающая у женщин старших возрастных групп в период перименопаузы или после хирургической кастрации, увеличивает частоту возникновения инфекционно-воспалительных осложнений хирургического лечения злокачественных новообразований кожи челюстно-лицевой области и шеи.
-
Введение в комплекс профилактических мероприятий низкодозовой локальной эстрогензаместительной терапии позволяет уменьшить частоту инфекционно-воспалительных осложнений и повысить эффективность лечения.
Личный вклад автора в проведенное исследование
Автор самостоятельно произвел аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, составил программу исследования, разработал учетные формы, провел сбор и обработку данных экспериментального и клинического исследования. Выполнение эксперимента и лечение больных выполнено автором. Изучение морфологического материала проводилось с личным участием автора. Промежуточные результаты исследования периодически проверялись научными руководителями. Анализ, интерпретация, изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций выполнены автором. Доля участия автора в планировании и проведении эксперимента – до 100%, в клинической части исследования – до 100%, в анализе лабораторных и морфологических данных – до 80%, в статистической обработке полученных результатов – до 100%, в обобщении и анализе материала – 100%.
Апробация работы
Основные положения диссертационной работы доложены на хирургической секции научного Общества стоматологов Санкт-Петербурга; на Межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Санкт-Петербургские научные чтения – 2001», Санкт-Петербург, 30 – 31 января 2001 год; на 62-й научно-практической конференции студентов и молодых ученых, Санкт-Петербург, 2001 год; на студенческой научно-практической конференции СПбГМУ им. Акад. И.П. Павлова, 05 апреля 2001 года; на Межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Санкт-Петербургские научные чтения - 2002», 30 января 2002 года; на Всероссийской научно-практической конференции «Геронтологические проблемы в стоматологии»; 03 февраля 2006, Великий Новгород).
Внедрения
Метод профилактики инфекционно-воспалительных осложнений хирургического лечения злокачественных новообразований кожи челюстно-лицевой области и шеи у пациенток, находящихся в состоянии гипоэстрогенемии, с использованием локальной низкодозовой эстрогензаместительной терапии эстрогенсодержащим трансдермальным пластырем “КЛИМАРА” (Schering, изготовлено 3М Фарасьютикалз, США для Шеринг АО, Германия) внедрен в клинике челюстно-лицевой и пластической хирургии Санкт-Петербургского Государственного медицинского Университета им. акад. И.П. Павлова и 7 онкологическом (челюстно-лицевой и пластической хирургии и стоматологии) отделении Санкт-Петербургского Городского Учреждения Здравоохранения «Городской клинический онкологический диспансер».
Публикации
По теме диссертационной работы опубликовано 14 печатных работ.
Объем и структура диссертации
Основные принципы лечения злокачественных опухолей кожи челюстно-лицевой области и шеи
Плоскоклеточный рак кожи встречается реже, чем базально-клеточный, и регистрируется примерно в 18 — 25 % случаев. Плоскоклеточный рак кожи — наиболее злокачественная эпителиальная опухоль кожи. По определению ВОЗ, Женева, 1995, плоскоклеточный рак кожи определяется как злокачественная инвазивная опухоль с наличием плоскоклеточной дифференцировки.
По данным Г.А. Галил-Оглы частота возникновения плоскоклеточного рака кожи в России у мужчин составляет 12, у женщин 6 случаев на 100 тысяч населения в год. Ежегодно регистрируется до 100 тысяч новых случаев выявления данной патологии. Средний возраст больных плоскоклеточным раком кожи относится к группе старческого и составляет 70,3 года. С 1990 по 2000 годы в Российской Федерации заболеваемость раком кожи возросла на 30%. Увеличилась и смертность от плоскоклеточного рака кожи: с 1995 по 1999 года стандартизованный показатель вырос на 62,2% (Наволокин Н.А., 2008).
Почти в каждом зарегистрированном случае плоскоклеточный рак кожи возникает на фоне предшествовавших патологических изменений кожи: предраковых дерматозов, внутриэпидермального рака, очагов рубцовой атрофии и др. Важное значение в развитии плоскоклеточного рака кожи имеет совокупность различных факторов внешней среды: ультрафиолетовое излучение, ионизирующая радиация, канцерогены; обсуждается также роль в индукции плоскоклеточного рака кожи вируса папилломы человека.
Значительно реже плоскоклеточный рак кожи возникает de novo, в отличие от базально-клеточного рака кожи, который обычно развивается на неизмененной коже.
Клинически выделяют опухолевый и язвенный типы плоскоклеточного рака кожи, которые чаще бывают солитарными и реже множественными. Опухолевый тип характеризуется наличием узловой или бляшкообразной опухоли, красновато-розового цвета или, в редких случаях, цвета неизмененный кожи. Как правило, поверхность образования покрыта корками, роговыми массами или бородавчатыми разрастаниями.
Плоскоклеточный рак кожи распространяется обычно неравномерно во всех направлениях, как поверхностно, так и в глубину. Параллельно с ростом опухоли обычно протекают некротические процессы с образованием язв, достигающих в запущенных случаев огромных размеров.
Микроскопически различают ороговевающий и неороговевающий плоскоклеточный рак. Ороговевающий рак в свою очередь может быть высоко- и низкодифференцированным. Неороговевающий плоскоклеточный рак микроскопически характеризуется комплексами, состоящими из резко полиморфных клеток с выраженной митотической активностью, причем митозы обычно атипичные. При микроскопическом исследовании для высокодифференцированных форм плоскоклеточного ороговевающего рака кожи характерно наличие пластов из атипичных эпителиальных клеток и формированием «раковых жемчужин». В низкодифференцированных формах атипия и полиморфизм раковых эпителиоцитов выражена ярче. Патоморфологическая картина позволяет подразделить плоскоклеточный рак кожи на веретеноклеточную, светлоклеточную и метатипичную формы.
Гистологически при низко дифференцированном ороговевающем плоскоклеточной раке опухолевая ткань представляет собой различной величины и формы эпителиальные комплексы, состоящие из атипичных шиповатых клеток, с формированием «раковых жемчужин» и выраженным дискератозом.
В отличие от базальноклеточного рака, плоскоклеточный рак кожи относится к метастазирующим опухолям. Причем метастазы могут появляться даже при небольших размерах первичного очага, но чаще они наблюдаются при распространенных или рецидивирующих формах заболевания (Трапезников Н.Н., Шайн А.А., Малаев С.Г., 1984, Пачес А.И., 2000). Так, при ограниченных формах заболевания (размер первичной опухоли соответствует значению ТІ или Т2 Клинической классификации TNM) метастазы регистрируются в 1 — 3 % случаев. Однако, при распространенных, инфильтративных или рецидивных формах этот показатель возрастает до 14 - 20 %, а при IV стадии заболевания может превышать 40 % (Исмаилов З.Д., 1987).
Чаще всего регистрируются регионарные метастазы в околоушных и шейных группах лимфатических узлов. Отдаленные метастазы в легкие, кости, печень наблюдаются реже, и более характерны для рака из придатков кожи или метастазирующего типа базальноклеточного рака кожи. 1.2.3 Метатипичный рак кожи.
Под понятием метатипичного рака кожи подразумеваются такие формы злокачественных новообразований кожи, в которых наряду с базальноклеточным компонентом содержаться участки плоскоклеточного рака (Ястребов В.В., 1999, Пачес А.И., 2000). Некоторые авторы рассматривают метатипичный рак кожи как один из вариантов базальноклеточного рака кожи (Пустынский И.Н. с соавт, 2002).
В международной гистологической классификации ВОЗ (1980) эта опухоль впервые выделена наряду с базальноклеточным и плоскоклеточным раком в самостоятельную нозологическую форму под названием метатипичный (или метатипический) рак кожи. Данная опухоль может быть как первичной, то есть развиваться на неизмененной коже, так и возникать как рецидив существовавшей ранее базалиомы, на месте ее лечения. Метатипичный рак склонен к инвазивности, рецидивированию и метастазированию. Клинически метатипичный рак сложно, а нередко и невозможно отличить от язвенного типа базальноклеточного рака кожи или очага плоскоклеточного рака кожи (Ястребов В.В., 1999).
Патогистологически опухоль имеет много общего с базальноклеточным раком: опухоль во всех своих вариантах - солидный, морфеаподобный или смешанный — состоит из клеток, напоминающих базалоидные, но несколько больших размеров и с более выраженным ободком эозинофильной цитоплазмы. В то же время, встречаются кератотические очаги, напоминающие «жемчужины» при плоскоклеточном раке.
Экспериментальная модель для определения роли гипоэстрогенемии в развитии инфекционно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области у белых крыс
Для разработки адекватных методов профилактики инфекционно-воспалительных осложнений, возникающих в раннем послеоперационном периоде, необходимо помнить о структурных и функциональных перестройках, происходящих в коже женщин в период естественного старения организма и снижения функции половых желез.
Кожа является уникальным органом, имеющим хорошо развитую систему кровоснабжения и самое большое количество лимфатических сосудов в подкожно-жировой клетчатке по сравнению с другими органами и тканями. Сложная морфологическая организация кожи определяет ее многофункциональность и важность в поддержании гомеостаза и гомеокинеза (Арданесов А.В. с соавт., 2004).
С возрастом нарастает атрофия кожи, снижается ее эластичность, нарастает сухость, что в свою очередь, вызывает плохое заживление ран на коже. Клинически выявляется генерализованное истончение кожи, сухость и образование морщин, а так же быстрое появление чешуек и гематом. Данные изменения как правило связаны с тем, что кератоциты постепенно уменьшаются в высоту и утрачивают свои адгезивные свойства с одновременным увеличением их количества на поверхности кожи. Кроме того, происходит разрушение клеточной архитектоники кератоцитов. Эти изменения частично объясняют повышение хрупкости и частое образование гематом на стареющей коже.
Особое внимание следует уделить коже женщин пожилого и старческого возраста, организм которых находится в состоянии гипоэстрогенемии, возникшей в период менопаузы.
Кожа является органом-мишенью для эстрадиола, так. как плазматические мембраны и лизосомы фибробластов кожи имеют места специфического связывания с эстрадиолом - Касс ФБ = 8,40 нМ"1 и Касс Лс = 2,4 нМ"1 (Ухина Т.В, 2004).
В дерме и эпидермисе кожи установлена возможность специфического связывания эстрогенов с мембраной фибробластов и их лизосом, а также дозо- и видозависимая регуляция этими стероидными гормонами активности лизосомальных ферментов, мембранного спектра липидов и их перекисного окисления.
Лизосомальный аппарат кожи, выполняющий специализированные функции (кератинизация, пигментация, рост волос, кожная секреция и др.) вероятно, может принимать участие, как в возникновении ее заболеваний, так и в развитии побочных реакций при применении стероидных гормонов. Известно, что активность лизосом изменяется при таких дерматозах как атопический дерматит, экзема, а также при старении кожи (Мушет Г.В., 1987; Diment S. et al., 1995). Однако подобные сведения отрывочны и противоречивы.
Проблема чувствительности клеток к гормонам тесно связана с концепцией «узнающих систем» и\или рецепторов, согласно которой без взаимодействия с ними вещество не может действовать на клеточные структуры. Известно, что стероидные гормоны тропны к лизосомам (Сергеев П.В. с соавт., 1980 - 1990; Ухина Т.В., 1980), а также действуют на фибробласты, в том числе кожи (Hammami М.М., Siiteri Р.С., 1991; Радостина Н.Ю. с соавт., 1993).
В эксперименте Т.В. Ухина показала, что овариоэктомия вызывала изменение активности лизосомальных ферментов: снижение гликозидаз (в среднем в 1,5 раза), снижение высвобождения из лизосом эпидермиса катепсина Д (приблизительно на 15 — 20 %), р-глюкозидазы (на 19 %) и кислой фосфатазы (на 10 %) на фоне увеличения выхода из мембран лизосом р-галактозидазы. Кроме того, овариоэктомия повышает интенсивность процессов перекисного окисления липидов. При заместительной терапии эстрадиолом (5 мг/кг) все значения активностей ферментов возвращались к исходным цифрам (Ухина Т.В., 2004).
Кроме того, в ряде других работ также были показаны результаты исследований, посвященных влиянию эстрогенов на кожу. Так, например, в ядрах базальных кератоцитов овариоэктомированных мышей были обнаружены включения эстрадиола, применяемого с лечебной целью. Рецепторы к эстрогенам были изолированы также из кожи человека (Phillips TJ, Demircay Z, Sahu M., 2006). Ранние исследования грызунов показали истончение эпидермиса после введения эстрогенов. В дальнейшем обнаружено изначальное уплотнение эпидермиса с последующим его истончением. У женщин исследование биоптатов эпидермиса с помощью планиметрии показало, что чем больше период после кастрации, тем тоньше становится эпидермис. Различия в толщине эпидермиса были статистически значимы уже через 7 месяцев после овариоэктомии. Через 3 месяца лечения эстриола сукцинатом или эстрадиола валератом отмечено возрастание толщины эпидермиса и митотической активности эпидермальных клеток. Однако, у некоторых пациентов, получающих эстрадиола валерат, отмечалось истончение эпидермиса через 6 месяцев от начала лечения. При высокой концентрации эстрон снижает митотическую активность человеческого эпидермиса in vitro. Другой важный структурный компонент кожи - дерма, соединительная ткань, формирующая объем кожи. Самым большим ее компонентом является коллаген, из которого волокна дермы состоят на 97,5%, в то время, как эластические волокна коллагена не содержат. Скорость синтеза дермального коллагена снижается с возрастом, приводя к атрофии дермы и способствуя плохому заживлению ран. Структура дермальных коллагеновых волокон остается стабильной и не испытывает связанных с возрастом морфологических изменений. В противоположность этому, после 30 лет в эластических волокнах начинаются и прогрессируют дегенеративные изменения их структуры и функции. Снижение секреции сальных желез также способствует сухости кожи.
О.В. Грищенко и А.В. Сторчак также доказали, что дефицит эстрогенов оказывает влияние на кожу и ее придатки, так как в них находятся эстрогенчувствительные рецепторы, поэтому часто возникают и формируются хронические дерматозы, заболевания сальных желез и андрогенетическая алопеция. Наиболее существенные количественные и качественные изменения, связанные с гипоэстрогенным состоянием, происходят с коллагеном кожи. Дегенерация коллагена приводит к дряблости кожи, потере эластичности и блеска, образованию морщин. Изменения процессов самоочищения кожи за счет нарушения процесса кератинизации, изменение состава липидной пленки, влажности и кислотности кожной поверхности объясняют повышение кожных инфекционных заболеваний в постменопаузальный период (Грищенко О.В., Сторчак А.В., 2005).
С.К. Клибсон в своей работе «Кожа и гормоны» говорит о влиянии стероидных гормонов на структурные компоненты кожи: положительное действие эстрогенов на кожу женщин состоит в подавление деятельности сальных желез и ингибировании митозов клеток эпидермиса, что в свою очередь приводит к уменьшению длительности жизни этих клеток и толщины эпидермиса, а также снижение коллагена в дерме и снижение ее толщины, что обеспечивает основные отличия кожи женщин от кожи мужчин, основное влияние в организме которых осуществляется посредством действия андрогенов (Клибсон С.К., 2001).
Анализ литературы позволяет предположить, что процессы, происходящие в коже женщин пожилого и старческого возраста, развивающиеся на фоне гипоэстрогенемии, и как частный случай — процессы заживления послеоперационных ран, возможно пытаться нормализовать или корригировать с использованием заместительной гормонотерапии эстрогенами.
Методы обследования пациенток, включенных в исследование
В данное клиническое исследование было включено 200 пациенток среднего, пожилого и старческого возраста, поступивших в 7 онкологическое (челюстно-лицевой и пластической хирургии и стоматологии) отделение СПб ГУЗ «Городской клинический онкологический диспансер» в период с 2005 по 2007 год.
Критерии включения пациенток в исследование: 1. Пациентки должны дать добровольное информированное согласие в письменной форме на свое участие в данном клиническом исследовании. 2. Возраст пациенток должен соответствовать следующим критериям (согласно рекомендациям ВОЗ, Доклад Научной группы ВОЗ по эпидемиологии старения, Женева, 1986): 60-74 года - пожилой возраст, 75-89 - старческий и 90 и старше - долгожители. 3. Пациентки средней возрастной группы (45 — 59 лет, согласно рекомендациям ВОЗ, 1986) могут быть включены в исследовании при условии наличия у них менопаузы в течение не менее 2-х лет или состояния после хирургической кастрации (операции тотальной гистерэктомии в анамнезе). 4. Пациентки поступали в клинику в плановом порядке с диагнозом: злокачественное новообразование кожи челюстно-лицевой области и шеи (базальноклеточный рак, метатипический рак кожи, плоскоклеточный рак кожи). 5. Пациентки должны иметь только локальное поражение на коже челюстно-лицевой области или шеи (по системе TNM: индекс Т (tumor) может быть любым — 1, 2, 3 или 4, индексы N (nodulus) и М (metastasis) должны быть равны 0) 6. Всем пациенткам показано хирургическое лечение злокачественного новообразования кожи челюстно-лицевой области и шеи с закрытием дефекта местными тканями или свободным кожным трансплантатом. 7. Все пациентки должны быть гинекологически здоровы — пациентки должны быть осмотрены гинекологом не позднее, чем за 1 год до включения в исследование. 8. У пациенток не должно быть в анамнезе других злокачественных новообразований (особое внимание акцентировалось на отсутствии злокачественных новообразований яичников, маточных труб или матки, а также отсутствии злокачественных новообразований молочных желез). 9. Пациентки должны находиться в стойкой менопаузе или в состоянии после хирургической кастрации.
Все пациентки (п — 200) были разделены на 2 группы по 100 человек в каждой. Для процедуры рандомизации был выбран фиксированный простой метод рандомизации, осуществлявшийся открытым способом. При применении данного метода рандомизации пациент распределяется в ту или иную группу на основании случайных чисел, сгенерированных с помощью компьютерной программы STATISTICA, версия 6.0. Простая методика рандомизации предполагает равновероятное распределение испытуемых в группы, то есть вероятность попадания в группу лечения равна вероятности попадания в группу контроля и равна 50%. Применение процедуры рандомизации, в целом, обеспечивает более надежную статистическую основу количественной оценки различий между исследуемыми группами пациентов и способствует более равномерному распределению прогностических факторов (известных и неизвестных). I группа - Пациенткам первой (I) группы планировалось применение локальной низкодозовои эстрогензаместительнои терапии как метода профилактики инфекционно-воспалительных осложнений хирургического лечения злокачественного новообразования кожи челюстно-лицевой области или шеи. II группа (контрольная) — Пациенткам второй (II) группы проведение профилактических мероприятий с использованием локальной низкодозовои эстрогензаместительнои терапии не планировалось. Распределение пациенток по возрасту представлено в таблице 3. Таблица 3 Распределение больных по возрасту Возраст \. пациенток \. Группа пациенток I группа (п = 100) II группа(контрольная)(п = 100) 45 - 65 лет 56 49 66 - 74 года 23 28 75 - 89 лет 15 19 90 лет и старше 6 4 В I группу было включено 56 пациенток среднего возраста (45 — 65 лет), 23 пациентки пожилого возраста (66 - 74 года), 15 пациенток старческого возраста (75 — 89 лет) и 6 пациенток — долгожителей (90 лет и старше). Во II (контрольную) группу было включено соответственно 49 пациенток среднего возраста, 28 — пожилого, 19 — старческого возраста и 4 долгожительницы. Все пациентки (п =200) имели злокачественные новообразования кожи челюстно-лицевой области или шеи. Распределение больных по нозологическим формам (гистологическим формам) заболеваний представлено в таблице 4.
У, 63 пациенток I группы при гистологическом исследовании операционного материала был верифицирован базально-клеточный рак кожи, у 21 пациентки — плоскоклеточный ороговевающий рак кожи, у 14 пациенток - плоскоклеточный неороговевающий рак кожи и у 2 пациенток — метатипический рак кожи.
При исследовании операционного материала пациенток II группы были получены следующие результаты: у 67 верифицирован базально-клеточный рак кожи, у 26 - плоскоклеточный неороговевающий рак кожи, у 6 -плоскоклеточный ороговевающий рак кожи и у 1 пациентки — метатипический рак кожи.
При анализе локализации опухолевого процесса у пациенток исследуемых групп были получены следующие результаты. У 17 пациенток I группы опухолевый процесс локализовался на коже лобной области, у 19 пациенток - на коже височной области, у 15 пациенток -на коже щечной области, у 14 пациенток опухоль располагалась на крыле или спинке носа, у 12 пациенток — в области внутреннего угла глаза, у 10 пациенток - на коже нижней губы и у 13 пациенток — на коже верхней губы.
У 18 пациенток II группы опухолевый процесс локализовался на коже лобной области, у 21 пациентки — на коже височной области, у 14 пациенток — на коже щечной области, у 10 пациенток — на коже крыла или спинки носа, у 15 пациенток - на коже внутреннего угла глаза, у 11 пациенток - на коже верней губы и у 11 пациенток — на коже нижней губы.
Все пациентки имели уровень эстрадиола крови (Е2) ниже 73 пмоль\л и находились в стойкой менопаузе.
Методы обследования пациенток включенных е исследование. Всем пациенткам, включенным в клиническое исследование, на этапе визита исходной оценки проводилось комплексное обследование в следующем объеме. 1. Оценка соответствия пациентки критериям включения в исследование. 2. Сбор анамнестических данных. 3. Исследование цельной крови для определения гемоглобина, числа эритроцитов, числа тромбоцитов, числа лейкоцитов, лейкоцитарной формулы с подсчетом нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов, базофилов, эозинофилов, произведено определение скорости оседания эритроцитов - клинический анализ крови. Исследование проведено на многопрофильном анализаторе фирмы "Abbott Diagnostic", США: Cell-Dyn 3700 SL.
Сравнительная оценка сроков наступления 2-й фазы раневого процесса у пациенток I и II групп
Используя описанный выше способ оценки микробной обсемененности раневой поверхности и анализируя результаты, полученные при исследовании мазков-отпечатков с поверхности послеоперационных ран у пациенток I и II групп мы смогли получить предварительную информацию о характере микрофлоры раневой поверхности и осуществить предварительный выбор антибактериального препарата при наличии соответствующих показаний. Все полученные результаты были впоследствии подтверждены заключением бактериологического отдела клинико-диагностической лаборатории СПб ГУЗ «Городской клинический онкологический диспансер».
Количественная оценка микробной обсемененности раневой поверхности послеоперационной раны у пациенток I группы (п = 100).
У 67 пациенток из 100 (67 %) при исследовании мазка-отпечатка на раневой поверхности были обнаружены представители резидентной микрофлоры кожи - Staphylococcus spp. При бактериологическом исследовании стандартными методиками в клинико-диагностической лаборатории полученные данные конкретизированы: у 41 пациентки обнаружен Staphylococcus aureus, у 26 - Staphylococcus epidermides.
У 30 пациенток I группы (30 %) анализ мазков-отпечатков показал наличие на поверхности послеоперационной раны Грамм-(-)-палочек (Escherichia Coli, Klebsiellae spp, Enterobacter spp.) - представителей транзиторной микрофлоры кожи.
На раневой поверхности послеоперационной раны у 2-х пациенток данной группы (2 %) обнаружены представители группы Streptococcuss spp, также относящихся к категории транзиторной микрофлоры.
Лишь у 1 (1 %) пациентки при анализе мазка-отпечатка, с последующим подтверждением результатами бактериологического исследования, на поверхности послеоперационной раны обнаружена микробная ассоциация, состоящая из Staphylococcus spp. и Streptococcuss spp., что можно рассматривать как патогенное сочетание микроорганизмов. 6)11 группа пациенток.
Анализ количественных показателей микробной обсемененности поверхности послеоперационной раны у пациенток II группы, не получавших низкодозовую эстрогензаместительную терапию, представлен на рисунке 15.
Количественная оценка микробной обсемененности раневой поверхности послеоперационной раны у пациенток II группы (п = 100).
Анализ полученных данных показал, что представители резидентной микрофлоры кожи - Staphylococcus spp. - были обнаружены при исследовании мазка-отпечатка с раневой поверхности у 49 пациенток (49 %) II группы. При бактериологическом исследовании раневого материала у 34 пациенток обнаружен Staphylococcus aureus, у 15 - Staphylococcus epidermides.
Грамм-(-)-палочки (Escherichia Col і, Klebsiellae spp, Enterobacter spp.) -представителей транзиторной микрофлоры кожи — обнаружены на поверхности послеоперационной раны у 26 пациенток (26 %).
У 11-ти пациенток II группы в мазках-отпечатках зарегистрированы представители Streptococcus spp. Патогенная микробная ассоциация Staphylococcus spp. и Streptococcus spp. отмечалась в полученных мазках-отпечатках 14-ти пациенток данной группы.
Анализируя полученные результаты, становится очевидным, что практически в 58 % случаев микрофлора раневой поверхности послеоперационной раны представлена резидентными представителями микрофлоры кожи - Staphylococcus spp.
В 34,5 % образцов мазков-отпечатков обнаружены представители транзиторной микрофлоры кожи - Грамм-(-)-палочки (Escherichia Coli, Klebsiellae spp, Enterobacter spp.) и Streptococcus spp.
Представители патогенной микробной ассоциации Staphylococcus spp. и Streptococcus spp. выявлены в 7,5 % случаев.
Количество микробных тел на поверхности послеоперационной раны у пациенток I группы составляет 2,1 + 0,6, у пациенток II группы - 2,12 + 0,7, что свидетельствует об отсутствии статистически достоверных различий между исследуемыми показателями и доказывает однородность исследуемых групп пациенток.
К 3-м суткам послеоперационного периода микробная обсемененность раневой поверхности у пациенток II группы, не получавших профилактически низкодозовую эстрогензаместительную терапию, возросла до 9,8 + 0,6, что в свою очередь, коррелирует с развитием клинической картины воспаления в области послеоперационной раны. У пациенток же I группы, получавших профилактическую терапию, количество микробных тел на поверхности послеоперационной раны составило 3,4 + 0,5 и статистически достоверно (р 0,05) отличалось от данного показателя у пациенток И группы. Кроме того, микробная обсемененность раневой поверхности у пациенток II группы на 3-й сутки послеоперационного периода статистически достоверно (р 0,05) отличалась от микробной обсемененности раневой поверхности у данной группы больных в 1-е сутки после операции. Статистически достоверной разницы в количестве микробных тел на поверхности послеоперационной у пациенток I группы в 1-е и 3-й сутки также не выявлено. Следует повторить, что при развитии инфекционно-воспалительных осложнений в области послеоперационной раны при наличии показаний назначалась антибактериальная терапия с обязательным учетом данных, полученных при исследовании спектра микрофлоры раневой поверхности, определенной при анализе мазков-отпечатков.
На 5-е сутки послеоперационного периода микробная обсемененность раневой поверхности у пациенток I группы осталась на прежнем уровне, статистически достоверно не отличалась от данного показателя на 1-е и 3-й сутки и составила 3,2 + 0,6. Количество микробных тел на поверхности раны у пациенток II группы также снизилось и составило 7,4 + 0,8, однако сохранилась статистически достоверная разница (р 0,05) соответствующим показателем в I группе. Снижение микробной обсемененности раневой поверхности соответствовала клинической картине стихания явлений воспаления.
На 7-е сутки послеоперационного периода анализ микробной обсемененности раневой поверхности у пациенток I группы не выявил каких-либо достоверных различий с предыдущими сутками послеоперационного периода у этих пациенток. Микробная обсемененность раневой поверхности у I группы пациенток составила 2,9 + 0,4. Что касается количества микробных тел на поверхности послеоперационной раны у пациенток II группы, то отчетливо прослеживается тенденция к снижению их количества до 5,3 + 0,5.
Практически все пациентки I группы на 7-е сутки послеоперационного периода завершили свое лечение в стационаре и были выписаны под амбулаторное динамическое наблюдение районного онколога.
Среднее пребывание на стационарной койке пациенток II группы составляло 10+1 койко-дней, в связи с чем, у пациенток данной группы был проведен анализ мазков-отпечатков с раневой поверхности на 10-е сутки послеоперационного периода при завершающем осмотре раны и снятии швов. Микробная обсемененность раневой поверхности составила 1,9 + 0,3 и статистически достоверно не отличалась от данного показателя в 1-е сутки послеоперационного периода у пациенток обеих групп. Клинически отмечалось заживление послеоперационной раны и полное отсутствие клинических признаков инфекционно-воспалительных явлений.
Таким образом, метод профилактики инфекционно-воспалительных осложнений оперативного лечения злокачественных новообразований кожи челюстно-лицевой области и шеи с применением низкодозовой эстрогензаместительнои терапии позволяет свести к минимуму риск развития инфекционно-воспалительных осложнений в области послеоперационной раны, что достоверно подтверждается проведенным анализом динамики микробной обсемененности раневой поверхности с использованием методики анализа мазков-отпечатков.
