Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 11-27
1.1. Эпидемиология, этиология и патогенез БП 11-12
1.2. Когнитивные нарушения при БП
1.2.1. Патогенетические (нейромедиаторные) механизмы развития когнитивных нарушений при БП 15-16
1.2.2. Подтипы умеренных когнитивных нарушений при БП 16-17
1.3. Когнитивная реабилитация. Задачи когнитивной реабилитации при БП 17-20
1.4. Методы когнитивного тренинга. Эффективность когнитивной реаби литации 20-27
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 28-43
2.1. Материал исследования 28-30
2.2. Методы исследования 30
2.2.1. Клинико-неврологическое исследование 30
2.2.2. Исследование когнитивных функций 30-33
2.2.3. Исследование аффективных расстройств 34-35
2.2.4. Оценка качества жизни и повседневной активности 35-36
2.2.5,Оценка эффективности когнитивной реабилитации 36
2.2.6. Критерии включения и невключения в исследование 36-37
2.2.7. Этапы и дизайн исследования 37- 2.3. Когнитивный тренинг с помощью компьютеризированных программ 39-43
2.4. Статистический анализ 43
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 44-83
3.1. Структура когнитивных нарушений у обследованных больных БП...44-47
3.2. Сравнение подтипов УКН у обследованных больных БП 47-51
З.З.Динамика когнитивных нарушений у обследованных больных БП на фоне реабилитации 51-68
3.4. Влияние когнитивной реабилитации на аффективные нарушения...68-74
3.5. Влияние когнитивной реабилитации на повседневную активность и качество жизни 74-78
3.6. Эффективность когнитивной реабилитации 78-84
ГЛАВА Заключение 85-91
Выводы 92-93
Практические рекомендации 93
Список литературы
- Подтипы умеренных когнитивных нарушений при БП
- Клинико-неврологическое исследование
- Сравнение подтипов УКН у обследованных больных БП
- Влияние когнитивной реабилитации на повседневную активность и качество жизни
Подтипы умеренных когнитивных нарушений при БП
Патофизиологические механизмы развития когнитивных нарушений при БП не всегда понятны и включают сочетание нейромедиаторных изменений с нейро-дегенерацией и нейропатологическими включениями [116,152,154]. Нейровизуа-лизационные исследования у пациентов с деменцией при БП показали нарушения функционирования фронтостриарных кругов и атрофию коры, прежде всего в ви 16 сочной и теменной областях головного мозга [117,132,203,205-209]. Нейромедиа-торные изменения при деменции связывают с дофаминергическим и холинерги-ческим дефицитом. При деменции патоморфологические исследования выявили внутриклеточные тельца Леви в коре, отложение амилоида и другие «альцгейме-ровские» изменения, которые связаны с выраженностью корковой атрофии [149,157,206].
Неоднородность профиля когнитивных нарушений при БП связана с гетерогенностью морфологических и нейрохимических нарушений, лежащих в их основе. Причиной более легких когнитивных нарушений при БП может являться дисфункция фронтостриарных кругов, замыкающихся через хвостатое ядро и пре-фронтальную кору [167,186,191]. Дисфункция префронтальной коры может быть вызвана не только недостаточностью нигростриарной системы, но также дисфункцией мезокортикальной дофаминергической системы, связанной с дегенерацией нейронов вентральной покрышки, и с дисфункцией норадренергической, се-ротонинергической и особенно холинергическои систем [2,108,123].
Роль холинергического дефицита в развитии деменции при БП подтверждается значительным уменьшением количества клеток в базальном ядре Мейнерта и соответствующим снижением активности в коре и гиппокампе холинацети-лтрансферазы [38,108].
Таким образом, при БП в различных структурно-функциональных «отделах» головного мозга складывается разнонаправленный дисбаланс между дофаминергической и холинергическои системами: в базальных ганглиях холинергическая система преобладает над «ослабленной» дофаминергической, а в лимбической системе и коре более сохранная дофаминергическая система преобладает над «пораженной» холинергическои системой, что является предпосылкой для развития психотических и поведенческих нарушений [5,18,54,60,61]. Согласно последним зарубежным исследованиям [180] и критериям DSM -V выделяют следующие подтипы УКН в зависимости от степени и профиля нарушения когнитивных (мнестических, нейродинамических, управляющих когнитив 17 ных, вербальной активности и зрительно-пространственных) функций [112,121,140,170,178]: 1. Амнестический монофункциональный вариант (с превалированием мнестиче-ских нарушений) встречается у 19,4 - 32,3% пациентов с УКН при БП, 2. Амнестический мультифункциональный вариант (мнестические нарушения в сочетании с нарушением в одной и более других когнитивных функций) - у 10,8 -45,2% пациентов с УКН при БП, 3. Неамнестический монофункциональный вариант (нарушение одной когнитивной функции, не касающееся памяти) - у 34,0 - 62,2 % пациентов с УКН при БП, 4. Неамнестический мультифункциональный вариант (нарушения более чем в одной неамнестической сфере) - у 2,7 - 22,0% пациентов с УКН при БП.
Особенностью когнитивного профиля УКН при БП является преобладание не-амнестического дефицита и снижение в одной когнитивной сфере. Из неамнести-ческих когнитивных функций в первую очередь страдают нейродинамические, управляющие когнитивные и зрительно-пространственные. В свою очередь, высокий уровень зрительно-пространственных нарушений может сигнализировать о выраженных нарушениях в задне-корковых отделах, которые по данным некоторых исследований повышают риск деменции [127].
Подтипы УКН при БП различаются по выраженности двигательных и аксиальных симптомов, а также степени выраженности изменения походки в дополнение к когнитивному фенотипу [131]. При мультинеамнестическом подтипе УКН у пациентов с БП имеется прямая корреляционная связь с аксиальными симптомами и нарушением походки. Амнестический и неамнестический мульти-функциональные подтипы УКН при БП имеют более выраженные двигательные нарушения, чем монофункциональные УКН подтипы
Понятие реабилитации включает в себя комплексное применение различных методов воздействия, направленных на восстановление нарушенных функций. Применительно к когнитивной реабилитации важную роль играет социальный фактор. Еще А. Р. Лурия писал, что «социальное не просто взаимодействует с биологическим; оно образует новые функциональные системы, используя биологические механизмы, обеспечивая их новые формы работы, и именно в формировании таких «функциональных новообразований» и лежит факт появления высших форм сознательной деятельности, которые появляются на границе естественного и общественного...» [57].
В настоящее время в мире используется определение, данное в 2008г. D.I. Katz, согласно которому «когнитивная реабилитация - это систематически применяемый комплекс лечебных воздействий, направленный на улучшение когнитивных функций и повышение возможности участия пациента в деятельности, ограниченной из-за расстройств в одной или более когнитивных сферах».
Морфологически в основе эффективности реабилитации лежит свойство нервной ткани - нейропластичность - непрерывный процесс ремоделирования и формирования новых нейрональных связей с помощью структурных и функциональных механизмов в ответ на внешнее воздействие или изменение условий функционирования. Такими механизмами при нейродегенеративных заболеваниях являются: синаптогенез, неирогенез, неирональныи спрутинг, увеличение синтеза нейромедиаторов и трофических факторов (изменяющих чувствительность рецепторов).
Клинико-неврологическое исследование
Зрительная память (тест «карта»)
1) количество ошибок на фоне основной программы когнитивной реабилитации в основной группе достоверно уменьшилось с 5,5±0,37 до 3,17±0,26 (р 0,01) в сравнении с недостоверным увеличением в контрольной группе с 5,5±0,29 до 5,75±0,38. На фоне домашней программы в основной группе достоверно сохранялся положительный эффект с тенденцией к снижению через 6 (р 0,01) и 9 мес. (р 0,05) в сравнении с достоверным постепенным увеличением количества ошибок в контрольной группе через 6 (р 0,05) и 9 мес. (р 0,05);
2) среднее время выполнения одного задания на фоне основной программы в основной группе достоверно уменьшилось с 9,28±0,13 до 8,35±0,17 сек. (р 0,01) в сравнении с недостоверным увеличением в контрольной группе с 8,95±0,44 до 9,60±0,48 сек.. На фоне «домашней» программы в основной группе сохранялась положительная достоверная, с тенденцией к снижению через 6 (р 0,05) и недостоверная через 9 мес. динамика, в то время как в контрольной группе отмечалась недостоверное снижение скорости обработки задания по сравнению с исходом, и достоверное снижение по сравнению с показателями возрастной нормы (р 0,01) (табл. 14).
Возрастная норма До реабилитации На фоне основной программы На фоне «домашней» программы При исходной оценке тестов на нейродинамические функции у наблюдаемых больных было выявлено достоверное превышение по сравнению с возрастной нормой времени выполнения теста на «цифровую последовательность» в 1,48 раза, что характерно для больных болезнью Паркинсона [Левин О.С., Захаров В.В.].
В процессе применения комплексной когнитивной реабилитации было отмечено восстановление всех изучаемых показателей нейродинамических функций до референтных значений с сохранением их в течение всего периода наблюдения в основной группе: - по данным теста «повтор цифр в обратном порядке»: на фоне основной программы балл увеличился с 3,82±0,25 до 4,61±0,24 (р 0,05), с достоверным сохранением эффекта через 6 (р 0,05) и 9 мес. (р 0,05); - по данным теста «на цифровую последовательность»: на фоне основной программы время выполнения теста достоверно уменьшилось с 110,18±6,13 до 94,25±3,53 сек. (p 0,01) с достоверным через 6 (р 0,01) и 9 мес. (р 0,05) сохранением положительного эффекта;
- по данным теста «обратный счет от 30 до 0» и теста «называние месяцев года в обратном порядке»: также отмечалась недостоверная положительная динамика в основной группе с сохранением эффективности в период наблюдения.
В контрольной группе отмечалось ухудшение выполнения практически всех тестов, оценивающих нейродинамические функции, особенно через 9 мес: в тесте на «цифровую последовательность» увеличилась скорость выполнения с 105,25±5,1 до 141,7±7,2 сек. (р 0,01) к 9 мес, а в тесте «повтор цифр в обратном порядке» балл снизился с 3,75±0,21 по 3,16±0,18 (р 0,05). В тестах «обратный счет от 30 до 0» и «называние месяцев года в обратном порядке» также отмечалась отрицательная динамика, однако она оказалась статистически не достоверной (табл.15). Таблица 15. Динамика показателей тестов на нейродинамические функции у па циентов с БП на фоне когнитивной реабилитации
При оценке вербальной активности у наблюдаемых больных было выявлено, что практически все изучаемые показатели не имели достоверных различий с возрастной нормой. Лишь показатель балла вербальной активности по Scopa-cog (животные, балл) был достоверно снижен.
На фоне применения основной программы все изучаемые показатели соответствовали значениям нормы и сохранялись и на фоне домашней программы через 9 месяцев. В основной группе количество слов на: . свободные ассоциации (существительные) на фоне основной программы увеличилось с 28,46±1,4 до 30,96±2,1 (р 0,05) в сравнении со снижением в контрольной группе с 30,58±1,5 до 27,75±1,5 (р 0,05). На фоне «домашней» программы в основной группе сохранялась достоверная положительная динамика через 6 (р 0,05) и 9 мес. (р 0,05) с тенденцией к снижению, но не достигая исходного уровня, в сравнении достоверным прогрессирующим снижением в контрольной группе через 6 (р 0,05) и 9 мес. (р 0,01); грамматически опосредованные ассоциации (глаголы): на фоне основной программы количество слов достоверно увеличилось с 20,14±1,4 до 22,82±1,8 (р 0,05) сохранением результата через 6 (р 0,05) и 9 мес. (р 0,05) на уровне показателей возрастной нормы в сравнении с постепенным достоверным снижением в контрольной группе через 3 (р 0,05), 6 (р 0,01) и 9 мес. (р 0,01). семантически опосредованные ассоциации (растения, животные): - «растения»: на фоне основной программы в основной группе достоверно увеличилось количество названных слов с 22,07±0,9 до 23,67±1,2 (р 0,05) с сохранением достоверной эффективности, но тенденцией к снижению через 6 (р 0,05) и 9 мес. (р 0,05) в сравнении с достоверным постепенным снижением в контрольной группе через 3 (р 0,05), 6 (р 0,05) и 9 мес. (р 0,01). - «животные»: на основной программы отмечалась недостоверная положительная динамика с тенденцией к снижению на фоне «домашней» программы в сравнении с отрицательной достоверной динамикой в контрольной группе через 3 (р 0,05), 6 (р 0,05), и через 9 мес. (р 0,01).
Сравнение подтипов УКН у обследованных больных БП
Таким образом, длительный компьютеризированный когнитивный тренинг позволяет уменьшить среднее время реакции за счет увеличения скорости обработки информации и принятия решения (т.е. за счет улучшения нейродинамических и управляющих функций) с тенденцией к сохранению эффективности в течение длительного времени (при условии продолжения тренинга в «домашних» условиях).
Изменения среднего моторного времени были не так показательны в связи с тем, что данный вид тренинга не влияет на выраженность гипокинезии (моторный компонент реакции), что более выраженно проявляется при выполнении сложных задач. Таблица 19. Динамика показателей сложных психомоторных реакций у больных
Таким образом, длительный компьютеризированный когнитивный тренинг позволяет уменьшить среднее время реакции за счет увеличения скорости обработки информации и принятия решения (т.е. за счет улучшения нейродинамиче-ских и управляющих функций) с тенденцией к сохранению эффективности в течение длительного времени (при условии продолжения тренинга в «домашних» условиях).
Изменения среднего моторного времени были не так показательны в связи с тем, что данный вид тренинга не влияет на выраженность гипокинезии (моторный компонент реакции), что более выраженно проявляется при выполнении сложных задач.
Важное значение в нарушении когнитивных функций имеют аффективные расстройства, проявляющиеся симптомами депрессии, тревоги и астении.
По данным шкалы Бека у 55 (57,9 %) пациентов группы исследования выявлены симптомы депрессии, не выходящие за рамки умеренных. При изучении симптомов депрессии по шкале Бека у больных, включенных в исследование, были выявлены достоверные изменения показателей тоски, тревоги, апатии и соматиза-ции, лишь нарушение сна соответствовало значениям возрастной нормы
Уровень ситуационной тревожности по шкале Спилбергера был повышен у 93 (97,8 %) пациентов; личностной тревожности - у 88 (92,6 %) пациентов.
Выраженность симптомов депрессии (общий балл) по шкале Бека коррелировала с уровнем образования (R=-0,47, р 0,05), суточной дозой леводопы (R=0,41, р 0,05), выраженностью двигательных нарушений - общим баллом по шкале UP-DRS - III часть (R=0,97, р 0,05), устойчивостью по шкале Тинетти (R=-0,36, р 0,05), выраженностью когнитивных нарушений - общим баллом по шкале Sco-pa-cog (R=-0,35, р 0,05), с уровнем вербальной активности (R=-0,40, р 0,05); нарушением памяти - отсроченным воспроизведением (R=-0,37, р 0,05); с качеством жизни - общим баллом по шкале-опроснику PDQ-39 (R=0,76, р 0,05): особенно - мобильностью (R=-0,71, р 0,05), снижением коммуникативности (R=0,48, р 0,05); процентной оценкой по визуально-аналоговой шкале опросника EQ-5D (R=-0,69, р 0,05).
Выраженность ситуационной тревожности по шкале Спилбергера коррелировала с уровнем образования (R=-0,32; р 0,03); нарушением качества жизни - общим баллом по шкале - опроснику PDQ-39 (R=0,48, р 0,001), процентной оценкой по визуально-аналоговой шкале опросника EQ-5D (R=-0,44, р 0,003); уровнем вербальной активности - свободные ассоциации (существительные) (R=-0,36, р 0,02).
Выраженность личностной тревожности по шкале Спилбергера коррелировала с суточной дозой леводопы (R=0,39, р 0,01), с выраженностью когнитивных нарушений общим баллом по шкале Scopa-cog (R=-0,33, р 0,03), особенно с нарушением непосредственного (R=-0,46, р 0,002) и отсроченного воспроизведения (R=-0,39, р 0,01), вербальной активностью (R=-0,32, р 0,04); нарушением качества жизни - общим баллом по шкале PDQ-39 (R=0,6, р 0,001).
На фоне проведения основного этапа реабилитации уже через 3 мес. была получена высоко достоверная положительная динамика всех показателей, а значения таких показателей как тревога, нарушения сна и соматизация приблизились к референтным значениям. Так по данным шкалы Бека в основной группе на фоне базовой программы общий балл снизился с 16,32±0,8 до 9,07±1,6 (р 0,05) в сравнении с недостоверным увеличением с 15,5±1,1 до 16,41±1,3 в контрольной группе. На фоне «домашней» программы в основной группе сохранялась достоверная положительная динамика через 6 (р 0,05) и 9 мес. (р 0,05) с тенденций к снижению, но достигая исходного уровня в сравнении с достоверной отрицательной динамикой через 6 (р 0,05) и 9 мес. (р 0,05) в контрольной группе.
Уменьшение балла в основной группе по шкале Бека было обусловлено достоверным снижением симптомов: - тоски на фоне базовой программы (р 0,05), с сохранением эффективности через 6 (р 0,05) и 9 мес. (р 0,05) - тревоги на фоне базовой программы через 3 мес. (р 0,03), с сохранением эф фективности через 6 (р 0,03) и 9 мес. (р 0,04) - уменьшением соматизации на фоне базовой программы через 3 мес. (р 0,03), с сохранением эффективности через 6 (р 0,05) и 9 мес. (р 0,05) - уменьшением апатии на фоне базовой программы через 3 мес. (р 0,04), с сохранением эффективности через 6 (р 0,05) и 9 мес. (р 0,05)
Влияние когнитивной реабилитации на повседневную активность и качество жизни
Наибольшая положительная динамика в основной группе по показателям вербальной активности отмечена в увеличении фонетически (р 0,05) и семантически опосредованных ассоциаций (р 0,05) на фоне основной программы с сохранением эффективности через 6 и 9 мес. с тенденцией к снижению, но не достигая исходного уровня в сравнении достоверным прогрессирующим снижением в контрольной группе (р 0,05).
Достоверная положительная динамика на фоне реабилитации отмечена и в улучшении выполнении тестов на психомоторные функции: достоверно уменьшилось среднее время простой и сложной визуо- и аудиомоторной реакций без достоверной положительной динамики среднего моторного времени непосредственно связанного с гипокинезией. В контрольной группе в большей степени достоверно ухудшалось среднее время, как простой, так и сложной визуомоторной и аудимоторной реакций.
Положительный эффект, но с более выраженным истощением к 9 мес. отмечался при выполнении тестов на управляющие, нейродинамические и зрительно-пространственные функции. На фоне основной программы достоверно улучшились показатели тестов, оценивающих нейродинамические функции: по данным выполнения теста «повтор цифр в обратном порядке» (р 0,05) с достоверным сохранением эффективности через 6 мес. (р 0,05) и недостоверной тенденцией к снижению через 9 мес. в сравнении с достоверным снижением через 9 мес. (р 0,05) в контрольной группе. Схожая динамика отмечалась в тесте «на цифровую последовательность»: в основной группе на фоне базовой программы время выполнения достоверно уменьшилось (р 0,05) с сохранением эффективности через 6 (р 0,05) и недостоверным через 9 мес. на фоне достоверного замедления в контрольной группе через 6 и 9 мес. (р 0,05).
В основной группе отмечалась достоверная положительная динамика выполнения только некоторых тестов, оценивающих зрительно-пространственные функции: теста «рисование часов» и теста на «зашумленные фигуры» (уменьшение числа ошибок и времени выполнения) с сохранением эффективности к 9 месяцу исследования в сравнении с контрольной группой, где достоверно ухудшилось выполнение всех тестов на зрительно-пространственные функции: теста «конструирования геометрических фигур», теста «слепые часы», теста «рисование часов» и теста на «зашумленные фигуры» (число ошибок и время выполнения).
На фоне реабилитации отмечалось улучшение управляющих когнитивных функций в основной группе в сравнении с достоверным ухудшением выполнения тестов на управляющие функции в контрольной группе. Достоверная положительная динамика в основном группе отмечалась при выполнения тестов «кулак-ребро-ладонь» и «рисования часов» через 3 месяца и сохранялась к 9 месяцу, тогда как достоверное улучшение выполнения теста «запоминания последовательности и копирования кубов» было выявлено отсрочено через 9 месяцев
На фоне реабилитации в основной группе достоверно отмечалась положительная динамика в виде уменьшения симптомов депрессии по шкале Бека за счет снижения тоски, тревоги, и в меньшей степени уменьшения соматизации; по шкале Спилбергера - за счет личностной тревожности; по шкале астении (MFI-20) - за счет повышения мотивации. В контрольной группе достоверно повышались все показатели симптомов депрессии.
Положительная, но недостоверная динамика в основной группе отмечалась и по краткой гериатрической шкале депрессии (GDS-15) на фоне постепенного достоверного увеличения через 6 (р 0,05) и через 9 мес. (р 0,05) в контрольной группе.
Положительная динамика реабилитации показала влияние и на качество жизни по шкале PDQ-39: достоверно отмечалось уменьшение общего балла (р 0,05) с сохранением эффективности на фоне домашней программы и тенденцией к снижению через 6 (р 0,05) и через 9 мес. (р 0,05). Положительная динамика отмечалось за счет увеличения мобильности и уменьшения эмоционального неблагополучия. В контрольной группе отмечалась достоверная отрицательная динамика.
Достоверно уменьшилось влияние недвигательных и двигательных нарушений на повседневную активность пациентов (I и II части UPDRS) в основной группе в сравнении с увеличением в контрольной группе.
Положительная динамика была отмечена и при субъективной оценке самочувствия пациентом - визуально-аналоговой шкале EQ-5D: в основной группе на фоне базовой программы отмечалось достоверное повышения %-й субъективной оценки пациентом (р 0,05) с сохранением достоверной эффективности через 9 мес. (р 0,05) в сравнении с достоверным ухудшением к 9 мес. (р 0,05) в контрольной группе.
На фоне основной программы, на основании совокупной оценки регресса клинической симптоматики и динамики данных нейропсихологического тестирования, выявлена высокая терапевтическая эффективность применения разработанной комплексной когнитивной реабилитации (хороший эффект был отмечен в 42,1 % случаев, умеренный эффект в 50,6% случаев, и лишь у 7,3% пациентов не было получено значимого терапевтического эффекта). Высокие непосредственные результаты когнитивной реабилитации подтверждались результатами долгосрочной эффективности когнитивного тренинга в виде сохранения достигнутого положительного эффекта после основной программы, свидетельствующего о том, что результаты сохранялись в 78,44% случаев. У 11,36% больных долгосрочный когнитивный тренинг не приводил к сохранению полученных результатов. У 10,2% больных отмечалось некоторое ухудшение нейродинамических и управляющих функций, однако они не достигали исходного уровня. Вместе с тем, следует указать, что при неуклонно прогрессирующем характере заболевания и отсутствии отрицательной динамики показателей когнитивных функций у пациентов следует рассматривать как положительный результат.
Достоверно доказано, что улучшение выполнения тестов на вербальную активность, память, зрительно-пространственные, психомоторные функции сохранялось через 9 месяцев, и было наиболее выраженным. Результаты выполнения тестов на нейродинамические функции были краткосрочными и отмечались только после основного этапа реабилитации.
Говоря об эффективности реабилитационных методик у пациентов с разными УКН, необходимо отметить: 1) высокую эффективность в группе с мононеамнестическим вариантом, 2) низкую эффективность в группе с амнестическим вариантом, особенно при моноамнестических гиппокампальных нарушениях памяти. Таким образом, когнитивный тренинг может быть эффективным методом профилактики когнитивных нарушений. Разработанная программа когнитивной реабилитации у больных болезнью Паркинсона является высоко эффективной и может быть рекомендована для применения в лечебно-профилактических учреждениях, в то время, как на фоне применения стандартной противопаркинсониче-ской терапии не только не сохранялся исходный когнитивный уровень в течение времени наблюдения (через 9 месяцев), но даже ухудшился, что свидетельствует о прогрессировании когнитивных нарушений у больных болезнью Паркинсона.
