Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 16-54
1.1. Механизмы раннего и позднего постинфарктного ремоделирования сердца 16-19
1.2. Нейрогормональные изменения в раннем постинфарктном периоде 20-23
1.3. Рецепторы ангиотензина II 24-2S
1.4. Маркёры воспаления при инфаркте миокарда 26-33
1.5. Ингибиторы АПФ в лечении ишемической болезни сердца 34-39
1.5.1. Влияние ингибиторов АПФ на нейрогормональные изменении 39
1.5.2. Применение ингибиторов АПФ для лечения и профилактики сердечной недостаточности после ИМ и их влияние на прогноз 40-44
1.6. Антагонист рецепторов ангиотензина II - Лозартан 45-46
1.6.1. Антагонисты рецепторов ангиотензина II после инфаркта миокарда 47
1.6.2. Антагонисты рецепторов ангиотензина II при сердечной недостаточности (Гемодинамические исследования и переносимость)...48-49
1.6.3. Первые клинические исследования лозартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью 50-52
1.7. Заключение по литературному обзору 53-54
Глава 2. Материалы и методы исследования 55-83
2.1. Клиническая характеристика больных 55-57
2.2. Методологические аспекты медикаментозного вмешательства 58-60
2.2.1. Фармакодинамика ингибиторов АПФ и АРА 11 - лозартана 61 -66
2.3. Методы исследования 67-83
2.3.1. ЭХОКГ- метод исследования 67-70
2.3.2. Тредмил-тест 71-74
2.3.3. Иммунохимический метод исследования острофазовых белков 75-76
2.3.4. Биохимическое тестирование сердечных тропанинов Т и 1 77-83
Глава 3. Клинические результаты 84-94
3.1. Анализ развития хронической сердечной недостаточности в группах больных зрелого возраста 84-86
3.2. Анализ развития хронической сердечной недостаточности в группах больных пожилого возраста 87-89
3.3. Полугодовые результаты в исследуемых группах больных зрелого возраста 90
3.4. Полугодовые результаты в исследуемых группах больных пожилого возраста 91-92
3.5. Полугодовые результаты с нагрузочными пробами в исследуемых группах 93-94
Глава 4. Результаты ЭХОКГ 95-110
4.1. Результаты ЭХОКГ у больных зрелого возраста, получавших ингибиторы АПФ или АРА II 95-102
4 2. Результаты ЭХОКГ у больных пожилого возраста, получавших ингибиторы АПФ или АРА II 103-110
Глава 5. Результаты лабораторных исследований 111-117
5.1. Острофазовый ответ у больных зрелого возраста, получавших ингибиторы АПФ или АРА II 111-113
5.2. Острофазовый ответ у больных пожилого возраста, получавших ингибиторы АПФ или АРА II 114-116
5.3. Результаты сердечного тропонина І в исследуемых группах 117
Глава б. Корреляционный анализ 118-121
6.1. Взаимосвязи между белками острой фазы и сердечным тропонином І в группах больных зрелого возраста 118
6.2. Взаимосвязи между белками острой фазы и сердечным тропонином 1 в группах больных пожилого возраста 118
6.3. Взаимосвязи между белками острой фазы и ЭХОКГ -параметрами через 6 месяцев наблюдения в группах больных зрелого возраста 119-120
6.4. Взаимосвязи между белками острой фазы и ЭХОКГ -параметрами через 6 месяцев наблюдения в группах больных пожилого возраста 120-121
Глава 7. Обсуждение полученных результатов 122-142
Выводы... 143-144
Практические рекомендации 145
Список литературы 146-189
- Применение ингибиторов АПФ для лечения и профилактики сердечной недостаточности после ИМ и их влияние на прогноз
- Фармакодинамика ингибиторов АПФ и АРА 11 - лозартана
- Полугодовые результаты в исследуемых группах больных зрелого возраста
- Взаимосвязи между белками острой фазы и сердечным тропонином І в группах больных зрелого возраста
Введение к работе
Инфаркт миокарда является заболеванием, часто вызывающим развитие сердечной недостаточности (СН). За последние десятилетия отмечается увеличение распространенности СН. Течение инфаркта, повторяющиеся ишемии вызывают утрату части функционирующего миокарда, что сопровождается комплексом структурных изменений, включающих как поврежденные, так и неповрежденные участки миокарда [255,450]. Эти изменения в структуре и геометрии камер сердца, именуемые "ремоделированием сердца", часто предшествуют клиническому проявлению сердечной недостаточности и отрицательно влияют на качество жизни и выживаемость больных [444, 448]. В случае возникновения повторного инфаркта миокарда (ИМ), вероятность развития сердечной недостаточности резко возрастает [382,388].
Процесс ремоделирования сердца включает, в первую очередь, прогрессирующее увеличение массы миокарда и дилатацию полостей [42]. Данный процесс может завершиться развитием сердечной недостаточности в течение нескольких месяцев или лет [42].
Под ремоделированием миокарда понимают комплекс геометрических, структурных и функциональных изменений сердца и периферических сосудов, возникающих в результате патологического процесса [382, 383, 451]. Процесс ремоделирования четко очерчен во времени, начинаясь непосредственно со дня острого инфаркта миокарда [127].
Процессы ремоделирования происходят и в непораженном, отдаленном от зоны некроза миокарде [442, 451]. Миокард, отдаленный от зоны инфаркта, подвергнут увеличению диастолического миокардиального стресса [357, 451]. Выраженный миокардиальный стресс в непораженном участке миокарда служит стимулом к развитию гипертрофии и ремоделированию камеры в хронической фазе после инфаркта. Гипертрофия непораженной сердечной мышцы является ранним физиологическим ответом на повреждение миокарда [442, 444] и развивается вследствие перегрузки объемом, снижения коронарного и капиллярного кровотока, нарушения соотношения коллаген/эластин в сторону увеличения коллагена и развития соединительной ткани [ 155,448].
Прогноз при ИМ неразрывно связан с размерами зоны некроза, репаративными процессами в миокарде, воспалением [65].
Исследования последних лет показали, что тяжесть клинического течения и исход ИМ во многом определяются особенностями формирования и заживления зоны некроза [227,425].
Ранние изменения в миокарде при ИМ характеризуются интерстициальным отёком, набуханием мышечных волокон, нарушением их тинкториальных свойств [227,425].
Эндотелиальные клетки усиливают пиноцитозную активность. Коагуляционный некроз проявляется через 24 часа. К этому моменту отмечается массивная лейкоцитарная инфильтрация, как в центре зоны, так и по периферии очага некроза. В этом периоде наибольшей по объёму популяцией клеток являются полиморфно-ядерные лейкоциты. Через 3 суток в инфарктной и околоинфарктной зоне появляются фибробласты, и увеличивается число макрофагов. Полная элиминация кардиомиоцитов идёт там, где больше макрофагов, а там, где больше полиморфно-ядерных лейкоцитов - элиминация задерживается. В течение 3-5 суток лейкоцитарная и гистоцитарная инфильтрация с макрофагальной и фибробластической реакцией образуют грануляционную ткань. Клиническую картину ИМ, при прочих равных условиях, могут определять не только величина и локализация инфаркта (с осложнениями), но и изменения структуры мышцы сердца, развивающиеся в зоне инфаркта [460].
Необратимые изменения ткани сердечной мышцы являются пусковым механизмом в возникновении сложного комплекса биохимических. гемодинамических и структурных сдвигов, вовлекающим в патологический процесс различные органы и системы.
Поступление в кровоток продуктов аутолиза и денатурации белков, повышение проницаемости клеточных мембран, в результате чего происходит потеря ферментов, электролитов, нуклеотидов приводит к развитию общебиологических реакций, получивших название "ответ острой фазы" (ООФ), в частности воспаления с его признаками [27, 29, 30, 40, 45, 220]. Увеличение при этом содержания в сыворотке крови ряда протеинов и появление межорганных белков может быть связано с рядом причин: тканевой дезинтеграцией миокарда, а также гипоксией и нарушением метаболизма, как в самом органе-мишени, так и в других органах, особенно в печени, ответственной за синтез многих протеинов [ 16, 18].
Процессы некротизации протекают параллельно с воспалительной реакцией, которая направлена на очищение инфарктного очага от некротических масс и является адаптационной реакцией организма [425]. Воспалительная реакция адекватна типу и силе раздражения, направлена на его нейтрализацию и создание механизмов защиты от последующего воздействия [16, 18, 65]. Регуляционные процессы происходят на местном и системном уровнях. Системная модуляция проявляется в развитии лихорадки, боли, лейкоцитоза, стимуляции костного мозга, увеличении аутокоидов (кинины, компоненты комплемента, простогландины, интерферон и т.д.), белков острой фазы, антител, изменении концентрации гнетам и на [6, 7, 16. 18]. Модуляция охватывает гуморальные механизмы местного и общего действия, нервные и иммунные процессы [60, 81,459,460,462].
Считают, что на ранних стадиях воспалительной реакции происходит локальное выделение интерлейкина І (ИЛ-1) и интерлейкина 6 (ИЛ-6) клетками содинительной ткани, что приводит к стимуляции выработки белка в сосудистом эндотелии и увеличению адгезивных свойств циркулирующих лейкоцитов [45, 106, 235]. ИЛ-1, и особенно ИЛ-6, являются медиаторами синтеза белков острой фазы (БОФ) и стимулируют гепатоциты и их продукцию [211]. Однако способность ИЛ-1 индуцировать синтез белков этой группы требует гормонов и других факторов, в то же время повреждение ткани также активирует гипофизарно-надпочечниковую систему и влияет тем самым на синтез (БОФ). БОФ являются ингибиторами и дезактиваторами тех ферментов, которые освобождаются при деструкции
Щ\ * $ клеток и могут приводить к вторичному повреждению ткани [6,7,16,18,21, 22,27-30,37,40,45,60].
Особенностям течения острофазового ответа при ОИМ посвящены единичные исследования. Тем не менее, они позволили выявить существенные закономерности.
Развитие ИМ влечет за собой возникновение ряда системных и локальной воспалительных реакций, активации острофазовых белков, в частности, компонентов системы комплемента, С-реактивного белка, орозомукоида, а 1-антитрипсина, калликреина, кининов [65, 66, 117, 118, 178,363,435,439]. Системная модуляция проявляется в развитии лихорадки, боли, лейкоцитоза, стимуляции костного мозга, появлении простагландинов, интерферона, БОФ, антител [45,46].
Немаловажное значение в этом имеет активация местной (тканевой) РАС [355].
Недавние исследования показали долговременную роль эндогенной сердечной РАС. Так, гипертрофию и гиперплазию сосудов вызывает действие АТ2 локальной РАС [223, 227]. В сердце АТ2 оказывает прямой эффект на сократимость, метаболизм и развитие аритмий во время ишемии. Также сердечная РАС может действовать как медиатор воспалительного ответа, влияя на концентрацию брадикинина и взаимодействие макрофагов и фибробластов.
С середины 80-х годов проявляется повышенный интерес к новой группе лекарственных препаратов - ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) с уникальными фармакологическими свойствами. Связано это с позитивным воздействием препаратов на процессы ремоделирования миокарда и улучшением прогноза. В настоящее время антиремоделирующие механизмы иАПФ прочно связываются с влиянием на локальную (тканевую) РАС [115. 183, 254, 427-429, 436]. Доказано, что блокада активности тканевого АПФ приводит к нарушению синтеза ангиотензина II в кардиомиоцитах [250]. С одной стороны, ангиотензнн II стимулирует протоонкогены, вызывающие пролиферацию и гипертрофию кардиомиоцитов, с друюй активизирует локальный синтез катехоламинов, также усиливающий гипертрофию миокарда, а затем и дилатацию сердца. Прерывание этих двух цепочек при применении иАПФ оказывает благоприятное воздействие на ремоделирование ЛЖ.
Несмотря на значительное число исследований, посвященных развитию постинфарктной недостаточности кровообращения, постинфарктному прогнозу вообще [180, 199], многие стороны этого процесса, в частности патофизиологические механизмы, еще недостаточно ясны. Неоднозначны имеющиеся данные о частоте и развитии, клинических формах и возможности коррекции лекарственными препаратами этого заболевания [244,254,416,417,427-429,436] Ингибиторы АПФ относятся к числу наиболее эффективных средств лечения сердечной недостаточное! и (СН) после ИМ [241].
Прогностическая эффективность иАПФ обусловлена их влиянием на ремоделирование и определяющее его воспаление [12, 36, 42, 57, 316]. Это связано, с их способностью блокировать чрезмерную активацию РАС и влиять на калликреин-кининовую систсі г [283, 295].
Результаты последних исследований показали, что иАПФ не могут осуществлять 100% контроль над активностью основных эффекторов РАС, что связано с наличием дополнительных путей образования ангиотензина II - основного эффектора РАС [115]. Кроме того, действие иАПФ на ангиотензиновые рецепторы не является специфическим. Учитывая, что все известные сердечно-сосудистые и нейроэндокринные эффекты ангиотензина II опосредуются ATl-ангиотензиновыми рецепторами, предложен новый класс препаратов - антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II).
АРА II, имея сходный механизм действия с иАПФ в способности подавлять чрезмерную активацию РАС, по-видимому, также могут влиять на процессы ремоделирования левого желудочка у больных с ОИМ. Однако АРА II не влияют на метаболизм брадикинина, с которым связывают многие положительные эффекты иАПФ и, в частности, органопротекторное [32]. Хотя предполагается, что, возможно, через стимуляцию АТ2-рецепторов АРА II способны обеспечить дополнительные терапевтические эффекты, в том числе органопротекторное. В последние годы стало известно, что АТ2-рецспторы экспрессируют лишь при повреждении, например при ОИМ и ХСН [200, 204, 271]. Экспериментально установлено, что при блокаде AT (рецепторов действие ангиотензина II на интактные АТ2-рецепторы усиливается, поскольку его продукция при блокаде ATI-рецепторов возрастает компенсаторно. Возможно, при применении АРА II через АТ2- рецепторы происходит активация репаративных процессов в тканях и угнетение ремоделирования с патологической пролиферацией соединительнотканных структур [269,271 ].
Для изучения не только гемодинамического влияния ча ремоделирование, каким обладают иАПФ, но и воздействия на метаболические процессы, определяющие последствия ремоделирования, целесообразно оценить эти воздействия иАПФ и сопоставить их с действием антагониста рецепторов ангиотензина II (лозартаном).
Маркерами, определяющими течение деструкции и репарации в остром периоде ИМ, служат показатели острофазового ответа.
Целью нашего исследования явилось изучение механизмов прогностического влияния ингибиторов АПФ: периндоприла, каптоприла, эналаприла, фозиноприла и антагониста рецепторов ангиотензина II -лозартана в остром периоде инфаркта миокарда в разных возрастных группах (зрелого и пожилого) на процесс воспаления и ремоделирование левого желудочка и оценка вклада воспаления в процессы постинфарктной перестройки.
Задачи исследования:
Сопоставить влияние ингибиторов АПФ: периндоприла, каптоприла, эналаприла и фозиноприла на течение инфаркта миокарда в остром периоде и через 6 месяцев у больных зрелого и пожилого возраста.
Сопоставить влияние АРА II - лозартана и ингибиторов АПФ: периндоприла, каптоприла, эналаприла, фозиноприла «а течение инфаркта миокарда в остром периоде и через 6 месяцев у больных разных возрастных групп.
Изучить влияние АРА II - лозартана на показатели острофазового ответа у больных с крупноочаговым инфарктом миокарда в остром периоде и сопоставить с аналогичными данными при применении ингибиторов АПФ: периндоприла, каптоприла, эналаприла, фоэиноприла у больных разных возрастных групп.
Изучить процессы ремоделирования у больных с инфарктом миокарда в остром периоде и через 6 месяцев под влиянием АРА II - лозартана и ингибиторов АПФ: периндоприла, каптоприла, эналаприла, фозиноприла у больных разных возрастных групп.
Изучить взаимосвязь между уровнем сердечного тропонина I и острофазовыми маркёрами.
Оценить взаимосвязь острофазового ответа в остром периоде инфаркта миокарда с особенностями развития НК в течение полугода и показателями ремоделирования левого желудочка в постинфарктном периоде и через 6 месяцев на фоне приема АРА II лозартана и ингибиторов АПФ: периндоприла, каптоприла, эналаприла, фозиноприла у больных зрелого и пожилого возраста.
Объективно оценить и сопоставить эффективность ингибиторов АПФ: периндоприла, каптоприла, эналаприла, фозиноприла и АРА II - лозартана с помощью тредмил - теста через 6 месяцев.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
1. Впервые определены механизмы прогностического влияния ингибиторов АПФ и АРА II - лозартана с оценкой вклада воспаления в развитие ремоделирования миокарда, которое предшествует клиническим проявлениям ХСН, что указывает на их регулирующую роль в процессе воспаления, как составной части ремоделирования.
Впервые сопоставлена клиническая эффективность ингибиторов АПФ различных поколений и АРА II в разных возрастных группах и выявлено: в группах больных пожилого возраста, получающих каптоприл или лозартан реже развивалась СН к концу госпитального периода и через 6 месяцев, что говорит о лучшем прогностическом влиянии этих препаратов в данной возрастной группе. В группах больных зрелого возраста выявлено сходное прогностическое влияние, что позволяет с одинаковым успехом назначать любой из них.
Впервые выявлено, что АРА II - лозартан, как и ингибиторы АПФ уменьшают гипертрофию ЛЖ, оказывают коррегирующее действие на толщину стенок ЛЖ в зависимости от их исходного состояния, улучшают сократительную функцию ЛЖ через 6 месяцев лечения. Более того, получены данные, свидетельствующие о более благоприятном влиянии АРА II по сравнению с ингибиторами АПФ на диастоличесую функцию ЛЖ.
Исследование сердечного тропонина І у больных разных возрастных групп выявило достоверно большее значение данного показателя в группе больных зрелого возраста, что говорит о более выраженных репаративных процессах в острый период ИМ в этой возрастной группе.
Впервые выявленные взаимосвязи между ОФБ и сердечным тропонином I позволяют говорить о том, что ОФБ, как и сердечный тропонин I определяют процессы деструкции и репарации и могут использоваться (СРБ и гаптоглобин на 1-е сутки ОИМ) как маркёры деструктивных процессов.
ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ
Модель формирования недостаточности кровообращения у больных ИМ имеет свои отличительные черты, что связано с определяющей ролью деструктивных процессов (некроза), а значит необходимостью влияния на них с помощью медикаментозных препаратов. Роль прогностически значимых препаратов (иАПФ и АРА II) сводится не только к уменьшению повреждения за счёт влияния на параметры, определяющие работу сердца, но и за счет влияния на гиперактивацию нейрогуморальных систем.
Прогностически благоприятное влияние используемых нами нейрогуморальних модуляторов, с различной степенью воздействия на основной эффекгорный пептид ренин-ангиотензиновой системы, позволяет говорить о патогенетически обоснованном применении этих препаратов в лечении ОИМ и профилактике развития СН независимо от возраста.
Применение ингибиторов АПФ для лечения и профилактики сердечной недостаточности после ИМ и их влияние на прогноз
Ингибиторы АПФ в настоящее время являются «золотым стандартом» терапии больных ХСН и одним из основных средств лечения и профилактики артериальной гипертонии, ИМ - самых распространённых и прогностически неблагоприятных заболеваний ССС [4, 13,35,42,54,55].
Эффективность лекарств, применяемых при сердечной недостаточности, заключается в оценке влияния препарата на гемодинамику и нейрогормональные изменения, симптомы заболевания и выживаемость больных [54, 55, 113, 241, 267,320, 323, 370-374].
С конца 70-х годов в клинической практике в качестве периферических вазодилататоров применяются иАПФ. первым представителем которых является каптоприл [97]. Позднее группа иАПФ пополнилась препаратами второго поколения, такими, как эналаприл, рамиприл, периндоприл, лизиноприл, цилазаприл [129, 307]. Эти препараты в отличие от каптоприла не содержат SH-группы, а связываются с активным центром ангиотензин I - превращающего фермента своей карбоксильной группой, благодаря чему оказывают более продолжительное действие и отличаются лучшей переносимостью. Учитывая все эти особенности, иАПФ, не содержащие SH-группы. относят ко второму поколению иАПФ, тем самым, противопоставляя их первому поколению, типичным представителем которого служит каптоприл.
В середине 80-х годов под руководством D. Cushman в Научно-исследовательском институте американской фармацевтической компании «Bristol-Myers Squibb» был синтезирован иАПФ фозиноприл, который по химической структуре отличается как от каптоприла, так и от карбоксиалкильных иАПФ. Фозиноприл выделяется среди иАПФ не только особенностями химической структуры и фармакокинетики, но и превосходной переносимостью, что даёт основание считать его первым представителем третьего поколения иАПФ. Дм всех препаратов этой группы характерно наличие следующих гемодинамических эффектов:
Коронарная артериальная вазодилатация
Системная артериальная вазодилатация (уменьшение постнагрузки наЛЖ)
Венозная вазодилатация
Предотвращение развития толерантности к нитратам и потенцирование эффектов нитратов
Отрицательное инотропное действие
Отрицательное хронотропное действие
Ограничение размеров зоны некроза миокарда
Обратное развитие гипертрофии желудочков
Предотвращение дилатации желудочков
Антиоксидантные свойства, что в целом снижает риск развития постинфарктной СН и увеличивает продолжительность жизни больных [146, 356].
Проведенные многочисленные исследования по применению иАПФ у больных ИМ [12, 36, 42, 43, 44, 47, 48, 57, 70, 71, 78, 97, 116, 228, 246, 307, 316] и лечению больных с застойной СН, свидетельствуют об улучшении систолической функции ЛЖ, снижении летальности, уменьшении симптоматики и улучшении качества жизни на фоне применения препаратов этой группы [283, 318, 370, 373, 374].
В исследовании SAVE изучался эффект каптоприла у больных ОИМ с ФВ 40% и менее, но без клинических признаков СН [97]. Каптоприл или плацебо назначали на 3-16-й день заболевания. Длительность наблюдения в среднем составляла 42 месяца. При лечении каптоприлом наблюдалось достоверное снижение сердечно-сосудистой смертности на 21%, риск развития СН уменьшался на 37%, повторного ИМ - на 25%. Последний факт, возможно, был связан со снижением потребности миокарда в энергии за счет предупреждения дилатации ЛЖ и уменьшением сосудистых эффектов АПФ [36]. Благоприятное влияние каптоприла на исход ИМ наблюдалось у больных, как получавших, так и не получавших тромболитическую терапию, аспирин или Р-адреноблокаторы [307].
В исследовании AIRE были включены больные, у которых в остром периоде ИМ имелись признаки СН. Терапию рамиприлом или плацебо начинали на 3-Ю день заболевания. Срок наблюдения -15 лет. Анализ результатов показал, что лечение рамиприлом приводит к достоверному снижению общей смертности на 27% и недостоверному снижению риска развития тяжелой СН (на 20%). Эффективность терапии не зависела от сроков её начала (до или после 5-го дня заболевания) и от того, получал больной или нет тромболитическую терапию.
С результатами этих 2-х исследований не совпадают данные исследования CONSENSUS-2. В этом исследовании изучался профилактический эффект раннего назначения эналаприла у больных ОИМ. Исследование было досрочно приостановлено, так как было обнаружено недостоверное увеличение смертности (на 9%) в группе больных, получавших эналаприл, особенно среди женщин (на 21%) и больных старше 70 лет (на 18%). Ретроспективный анализ исследования CONSENSUS-2 объяснил отсутствие профилактического эффекта очень раннего применения иАПФ в остром периоде ИМ. В основной группе риск смерти был повышен у больных, у которых систолическое АД при лечении эналаприлом снижалось ниже 90 мм. рт. ст. На основании полученных результатов был сделан вывод о неблагоприятном влиянии терапии эналаприлом, начатое в 1-е сутки ОИМ. Было высказано предположение, что иАПФ угнетают синтез белков миокардиоцитов, который в острую фазу инфаркта имеет компенсаторное значение [42]. В исследование включали больных не только с сердечной недостаточностью (их было всего 18%) или нарушенной сократимостью ЛЖ, но и нормальной его функцией.
Фармакодинамика ингибиторов АПФ и АРА 11 - лозартана
Главное качество, которое делает иАПФ «уникальными» препаратами - это способность снижать смертность и продлевать жизнь пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Наиболее отчётливо это их свойство прослеживается при СН [42,54,113,267,283,318,320].
Основное свойство препаратов - ингибиция активности АПФ. Доказанные последствия такого действия можно разделить на:
биологические (снижение активности АПФ, повышение активности ренина плазмы и содержания AT I в крови, снижения уровня AT II и альдостерона в крови);
фармакологические (устранение вазопрессорного,
антидиуретического и антинатрийуретического действия AT II, усиление сосудорасширяющего, диуретического и натрийуретического действия брадикинина).
Кроме того, накапливающийся благодаря иАПФ брадикинин, может действовать косвенно, посредством стимуляции синтеза простагландинов, особенно обладающих сосудорасширяющими свойствами ПП2. Установлено, что действие иАПФ реализуется и через их влияние на СНС.
Основные фармакотерапевтические эффекты иАПФ - это снижение АД, обусловленное уменьшением общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС), снижение рабочей нагрузки на сердце за счёт уменьшения пред - и постнагрузки, улучшение функции сердца [36,42].
Фармакокинетика иАПФ, основные параметры которой представлены в таблице 3, несколько различается у представителей этой группы препаратов в части биодоступности, степени метаболизма и периода полувыведения. Объединяет эту группу общий механизм действия. Отдельные препараты различаются по структуре и некоторым фармакокинетическим свойствам. Можно выделить 4 препарата, характеризующие эти основные различия - каптоприл, эналаприл, периндоприл, фозиноприл.
Основным отличием каптоприла является наличие SH-фуппы, с которой связывают и главные побочные эффекты - протеинурию, холестаз, нейтропению (при использовании препарата в высоких дозах у больных с диффузными заболеваниями соединительной ткани и нарушенной функцией почек, через 3-6 месяцев применения) [97, ИЗ, 273]. Вместе с тем, наличие SH-группы позволяет преодолевать толерантность к нитратам при комбинированном применении этих препаратов. Каптоприл после приёма внутрь быстро всасывается и достигает системного кровотока в течение одного часа. Для проявления фармакологической активности метаболических превращений не требуется. Пища снижает абсорбцию на 30-40 %. Через 24 часа после приёма более 95 % каптоприла попадает в мочу, 40-50 % от его дозы выводится в неизменном виде. Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 25-30 %. Сила связывания с ангиотензинпревращающим ферментом у каптоприла невысокая.
Эналаприл является пролекарственным препаратом, т.е. для образования фармакологически активного вещества он должен подвергнуться метаболическим превращениям [205, 226, 244]. Они не вызывают мембранотоксических эффектов. После приёма внутрь всасывание из ЖКТ составляет 60 %. Пища не влияет на абсорбцию. В печени эналаприл гидролизуется в эналаприлат, сила связывания которого, с ангиотензинпревращающим ферментом в 12 раз выше, чем у каптоприла. Максимальная концентрация эналаприла в плазме достигается через 1 час. эналаприлата - через 3-4 часа.
Периндоприл являтся пролекарством, который превращается в организме в свой активный метаболит, периндоприлат [206, 317]. При приёме внутрь препарат быстро и полностью всасывается, независимо от приёма пищи. Максимальная концентрация активного метаболита наступает в течение 3-4 часов, и максимум фармакологической активности достигается через 4-6 часов после приёма. Как пролекарство, так и его активный метаболит имеют низкий объем распределения и только в незначительной степени связываются с белками. Периндоприлат выводится почками, но поскольку элиминация замедляется в пожилом возрасте и у больных с сердечной и почечной недостаточностью, при назначении этого препарата в указанных случаях требуется коррекция дозы. Периндоприлат связывается с ангиотензинпревращающим ферментом, при этом диссоциация комплекса медленная, что обеспечивает период полувыведения 25-30 часов. Равновесное состояние наступает в течение 4 дней.
Фозиноприл и его активный метаболит фозиноприлат [ 1, 49, 79, 150] являются пролиновыми производными фосфинильной кислоты. Химическая формула фозиноприла:
(1,4S) - 4 -циклогексил -1- [[2-метил-1 (1-оксопропекси)] (4-фенилбутил) - фосфинил] - ацетил-Ь-пролин
По классификации L. Opie, фозиноприл относится ко II классу иАІ ІФ. которые являются неактивными либо малоактивными веществами, или пролекарствами. Лишь после всасывания в ЖКТ в результате гидролиза они превращаются в активные диацидные метаболиты.
При приёме внутрь фозиноприл всасывается в тонкой кишке. После всасывания он быстро и практически полностью превращается в фозиноприлат. В отличие от других пролекарственных форм иАПФ метаболическая трансформация фозиноприла происходит не только в печени, но и в слизистой оболочке ЖКТ, а также в почках и кровяном русле.
Конечный период полужизни фозиноприлата в плазме крови составляет 12-15 часов, что обусловливает длительное антигипертензивное действие фозиноприла, которая позволяет назначать его 1 раз в сутки. При почечной недостаточности период полужизни фозиноприлата может удлиняться до 14-32 часов, при этом кумуляции препарата не происходит.
Фозиноприлат отличается чрезвычайно высокой липофильностью. Индекс липофильности у фозиноприла гораздо выше, чем у всех других иАПФ или их активных диацидных метаболитов. Благодаря высокой липофильности фоэиноприлат легко проникает во все органы и ткани организма и тормозит активность АПФ не только в сосудистом русле, но и в сердце, лбгких, почках и головном мозге. Следовательно, может подавлять чрезмерную активацию не только циркулирующей ренин-ангиотензиновой системы, но также тканевых (локальных) ренин-ангиотензиновых систем, что, как полагают, имеет важное клиническое значение.
В отличие от каптоприла, эналаприла, периндоприла, которые выводятся из организма главным образом почками, у фозиноприла два основных пути элиминации - почечная экскреция и выведение с желчью и калом [49, 79]. Таким образом, у больных с явной или скрытой дисфункцией почек фозиноприл при длительном применении более безопасен, чем большинство других иАПФ.
Особо следует остановиться на применении фозиноприла при СН. Как и другие препараты этого класса, фозиноприл не только повышает толерантность к нагрузкам и снижает ФК декомпенсации, но также существенно замедляет прогрессирование ХСН [ 150].
Полугодовые результаты в исследуемых группах больных зрелого возраста
Анализ полугодовых исходов в исследуемых группах больных зтелого возраста представлен в таблице 8.
В группах больных зрелого возраста, получавших периндоприл, повторный ИМ развился у 6,7 % (п=2), каптоприл - 6,1 % (п=2), эналаприл -8,6 % (п=3), юзиноприл - 6,25 % (п=2), а в группе больных, получавших АРА И, лозартан - 7,7 % (п=2).
Летальность в течение полугода от начала ОИМ в группе больных, получавших периндоприл - 3,3 % (п=1), каптоприл - 6,1 % (п=1), зналаприл - 8,6 % (п=2), фозиноприл - 3,1 % (п=1), а в группе больных, получавших АРА И, лозартан, летальность отсутствует.
Причины смертей больных зрелого возраста в исследуемых группах представлены в таблице 9. Анализ полугодовых исходов в исследуемых группах больных пожилого возраста представлен в таблице 10.
В фуппах больных пожилого возраста, получавших престариум повторный ИМ развился у 5,3 % (п=1), кгптоприл - 4,8 % (п=1), эналаприл -10 % (п=2), фозиноприл - 9,1 % (п=2), а в фуппе больных, получавших АРА 11, лозартан - 5,9 % (п= 1).
Количество госпитализаций достоверно реже встречалось в группах больных, получавших лозартан и каптоприл по сравнению с фуппой больных, получавших эналаприл (р 0,05).
Летальность в течение полугода от начала ОИМ в фуппах больных пожилого возраста, получавших периндоприл - 5,3 % (п=1), каптоприл -9,5 % (п=2), эналаприл - 10 % (п=2), фозиноприл - 4,5 % (п=1), а п фуппе больных, получавших АРА!!, лозартан - 5,9 % (п=1).
Причины смертей больных исследуемых фупп представлены в таблице И.
Для исследования тредмил - теста были отобраны больные без сердечной недостаточности III и IV функционального класса. Нагрузки дозировались по протоколу Brace (табл. 12).
В группе больных принимавших периндоприл, положительный результат тредмил - теста был у 2-х больных: у первого больного отсутствовал прирост АД во время нагрузки и депрессия сегмента ST на 1 мм в 1-м отведении, у второго - депрессии сегмента ST на 2 мм в нескольких отведениях.
В группе больных принимавших каптоприл, положительный результат тредмил - теста был у 2-х больных: у первого - депрессия сегмента ST на 1 мм в 3-м отведении на 1-ой ступени нагрузки протоколу Bruce; у второго - депрессии сегмента ST на 2 мм в нескольких отведениях.
В группе больных принимавших эналаприл, положительный результат тредмил - теста был у 3-х больных: у первого - депрессия сегмента ST на 1 мм в 1-м отведении на 1-ой ступени нагрузки; у второго -появление желудочковой аритмии на 2-ой ступени нагрузки, у третьего -депрессия сегмента ST на 2 мм в 1-м отведении на 1-й ступени нагрузки.
В группе больных принимавших фозиноприл, положительный результат тредмил - теста был у 3-х больных: у первого - депрессия сегмента ST на 2 мм в 1-м отведении на 2-й ступени нагрузки; у второго -депрессия сегмента ST на 1 мм в 1-м отведении на 2-й ступени нагрузки, у третьего - депрессии сегмента ST на 2 мм в грудных отведениях на 2-й ступени нагрузки.
В группе больных принимавших лозартан, положительный результат тредмил - теста был у 2-х больных: у первого - депрессия сегмента ST на 1 мм в 1-м отведении на 3-й ступени нагрузки по протоколу Bruce, у второго - депрессии сегмента ST на 2 мм в нескольких отведениях (I, III) на 2-й ступени нагрузки.
Взаимосвязи между белками острой фазы и сердечным тропонином І в группах больных зрелого возраста
Корреляционная зависимость между белками острой фазы и ЭХОКГ -параметрами через 6 месяцев в группах больных зрелого возраста представлена в таблице 32.
При оценке взаимосвязей между белками острой фазы в остром периоде ИМ и ЭХОКГ - параметрами через 6 месяцев в группах больных зрелого возраста выявлено:
прямо пропорциональная взаимосвязь гаптоглобина на 7-е сутки с фракцией выброса ЛЖ, индексом сферичности ЛЖ и индексом относительной толщины стенок в соотношении к объёму полости ЛЖ (2 H/D);
прямо пропорциональная взаимосвязь орозомукоида на 14-е сутки с фракцией выброса, толщиной межжелудочковой перегородки, индексом конечного систолического объема левого желудочка и индексом конечного диастолического объема левого желудочка;
прямо пропорциональная взаимосвязь СРБ на 21-е сутки с максимальной скоростью потока крови в фазу быстрого наполнения (пиком Е) и отношением максимальной скорости потока крови в фазу быстрого наполнения к максимальной скорости потока в систолу предсердия (Е/А).
Корреляционная зависимость между белками острой фазы и ЭХОКГ -параметрами через 6 месяцев в группах больных пожилого возраста представлена в таблице 33.
При оценке взаимосвязей между белками острой фазы в остром периоде ИМ и ЭХОКГ - параметрами через 6 месяцев в группах больных пожилого возраста выявлено:
прямо пропорциональная взаимосвязь гаптоглобина на 7-е сутки с индексом сферичности ЛЖ и индексом относительной толщины стенок в соотношении к объему полости ЛЖ (2 H/D);
прямо пропорциональная взаимосвязь орозомукоида на 14-е сутки с фракцией выброса ЛЖ и индексом сферичности ЛЖ, толщиной межжелудочковой перегородки и индексом конечного диастолического объема левого желудочка;
прямо пропорциональная взаимосвязь СРБ на 21-е сутки с максимальной скоростью потока крови в фазу быстрого наполнения (пиком Долгосрочный прогноз при инфаркте миокарда определяется развитием сердечной недостаточности (СН) и возможность влияния на него ассоциируется с попытками снижения её развития. Место общепризнанного, приоритетного механизма развития ХСН последовательно занимали снижение сократительной способности сердца (кардиальная модель патогенеза), сочетанное нарушение функции сердца и почек (кардиоренальная модель), сочетанное нарушение функции сердца и периферических сосудов (циркуляторная модель), гиперактивация нейрогормонов (нейрогуморальная модель). В конце 90-х годов нейрогуморальная модель патогенеза ХСН сменилась миокардиальной (систолодиастолической) моделью и внимание исследователей вновь, как и 40-50 лет назад, сосредоточилось на нарушениях центральной гемодинамики. В соответствии с миокардиальной концепцией главной причиной формирования симптомокомплекса ХСН являются гемодинамические расстройства, связанные с систолической и диастолической дисфункцией сердца, которая в свою очередь обусловлена повреждением миокарда, в том числе и за счёт гиперактивации нейрогуморальних систем. Достоверно показано, что развитие СН в отдалённом периоде ИМ может быть регламентировано ингибиторами АПФ в остром периоде. Большое предложение иАПФ сегодня ставит перед лечащим врачом нелёгкую задачу выбора препарата.
Сопоставление различных ингибиторов АПФ по прогнозу больных с ОИМ проводилось, где исследовались только гемодинамические эффекты ингибиторов АПФ в остром периоде ИМ.
Проведено сопоставление эффективности различных иАПФ, назначенных в остром периоде в отношении полугодового прогноза в группах больных зрелого и пожилого возрастов. Предпринята попытка анализа этой эффективности и обоснована возможность замены ингибиторов АПФ при необходимости на АРА II (лозартан).
Исследования в группах больных зрелого возраста не выявили достоверных различий не по развитию и частоте СН и не по её выраженности к концу госпитального периода и через 6 месяцев наблюдения между иАПФ и АРА II (табл. 4, S). Хотя надо отметить, что выраженность СН при применении АРА И - лозартана к концу госпитального периода была меньшей, так развитие СН ФК III и IV в этой фуппе отсутствовало, тогда как в фуппах, получающих различные ингибиторы АПФ присутствовало развитие СН ФК III.
В фуппах больных пожилого возраста, получающих каптоприл или лозартан реже развивалась сердечная недостаточность через 6 месяцев после ИМ, что говорит о лучшем прогностическом влиянии этих препаратов в данной возрастной фуппе (табл. 7).
Известно, что патологический процесс ремоделирования сердца стартует сразу после острой ишемии миокарда. Поэтому наиболее эффективное предупреждение развития ХСН должно наблюдаться при условии раннего применения иАПФ.
В исследовании SAVE (1992) с каптоприлом, в которое был включён 2231 больной, перенесший ОИМ с дисфункцией левого желудочка, не сопровождающийся клинически выраженной сердечной недостаточностью, впервые доказали, что добавление иАПФ к традиционной терапии ИМ не только достоверно снижают риск смерти на 19 %, но также существенно уменьшает риск развития сердечной недостаточности на 37 % или необходимость госпитализации по поводу ХСН на 22 %.
Несмотря на клинически документированное в контролируемых исследованиях уменьшение летальности и продление жизни больных при лечении иАПФ, механизм их действия остается до конца не установленным. Кардиопротекторное действие иАПФ может быть обусловлено несколькими фармакологическими эффектами:
Во-первых, это следствие гемодинамической разфузки сердца вследствие уменьшения постнафузки при снижении общего сосудистого сопротивления и преднафузки в результате уменьшения внутрисосулистого объёма.
Во-вторых, это следствие замедления или прекращения патологического ремоделирования вследствие их воздействия на клеточном уровне. Под влиянием ингибиторов АПФ снижается активность AT II в тканях сердца. Как следствие нивелируются трофические и нейрогуморальные расстройства, которые возникают при активации тканевой ренин-ангиотензиновой системы, и которые детерминируют патологическое ремоделирование сосудов.
В-третьих, это следствие предупреждения повторных ишемических повреждений миокарда левого желудочка. Кроме того, уменьшение симпатической стимуляции сердца, которое наблюдается под влиянием иАПФ, сопровождается снижением потребности миокарда в кислороде. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что при применении иАПФ повышается пролиферация эндотелия и образование капиллярной сети в миокарде. Также повышается продукция эндогенного тканевого активатора плазминогена и активизируется эндогенная фибринолитическая система крови. В сосудистопротекторном действии иАПФ важное значение имеет их антипролиферативное и антимиогенное действие на гладкомышечные клетки сосудов, а также на нейтрофилы и мононуклеары. Некоторые из этих потенциально ценных эффектов связывают с активацией системы брадикинина при ингибировании ангиотензинпревращающего фермента.
Полученные результаты по оценке клинической эффективности иАПФ (периндоприла, каптоприла, эналаприла, фоэиноприла) и антагониста рецепторов ангиотензина II (лозартана) не отличаются от данных литературы. Сравнительное исследование RESOLVD (Randomised Evaluation of Strategy for Left Ventricular Dysfunction, 1997, 1999) также показало, что основные гемодинамические эффекты ингибиторов АПФ и АРА II у больных с ХСН практически одинаковые.
