Введение к работе
Актуальность проблемы
В настоящее время при многих заболеваниях,
в том числе сердечно-сосудистых, принята перекисная концепция патогенеза, согласно которой развивается дисбаланс между продуктами перекисного окисления липидов (ПОЛ) и компонентами системы антиоксидантной защиты [Гуревич М.А. и соавт., 2000; Мравян СР., Веселова Т.Е., 2001].
ПОЛ представляет собой цепную реакцию, в процессе которой происходит инициирование, продолжение, разветвление, обрыв цепи окисления с последующим образованием свободных радикалов токсичных продуктов - кетонов, альдегидов, гидроперекисей и прочих.
Считается, что в физиологических условиях ПОЛ обладает рядом саногенных эффектов: санация зоны повреждения тканей, включая активность фагоцитов; антигипоксические эффекты, устранение избытка катехоламинов, участие в микросомальном окислении, обновление липидного слоя клеточных мембран; регуляция проницаемости и трансмембранного транспорта, регуляция дифференцировки и деления клеток, продукция простагландинов и лейкотриенов [Dahlof В. et al., 1997; Gibbons D.G., 1997; Olmos M. et al., 2002].
Таким образом, существует постоянный базальний уровень липопероксидации, особенно характерный для тканей с высоким уровнем метаболической активности.
Вместе с тем, под воздействием ряда факторов, например, старение, ионизирующая радиация, микробное поражение, алкоголизм, недостаток питания с дефицитом витаминов и микроэлементов, гипоксия, стресс и прочие, происходит резкое усиление активности ПОЛ, что выходит за рамки физиологического процесса и приобретает деструктивное антисаногенное воздействие. При этом прямым токсическим эффектом обладают продукты ПОЛ за счет воздействия на клеточные мембраны и органеллы, в частности, митохондрии. Этот эффект продуктов ПОЛ потенцируют образующиеся в процессе окисления жирных кислот спирты, кетоны, альдегиды.
При артериальной гипертензии (АГ) у пациентов пожилого и старческого возраста малоизученными остаются вопросы соотношения про-и антиоксидантных процессов, а также их состояние на фоне старения, присоединения факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний в пожилом и старческом возрасте, при АГ разной степени повышения артериального давления и степени риска развития осложнений [Беленков Ю.Н. и соавт., 2000, 2002; Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю., 2000].
Интенсивность ПОЛ регулируется посредством сбалансированного соотношения прооксидантов и антиоксидантов (оксидативный гомеостаз).
К наиболее активным прооксидантам относят продукты, образующиеся
при стрессе, гипоксии, интоксикациях, микробных инвазиях, а также
восстановители НАДФН, НАДН и другие. Антиоксидант действуют по
схеме двухкаскадной системы. Первый каскад представляет собой
ферментная система, основой которой является супероксидцисмутаза,
каталаза и глутатионпероксидаза, а также низкомолекулярные
антиоксиданти, среди которых наиболее важную роль в организме
выполняют глутатион и другие
SH-содержащие соединения, аскорбиновая кислота, а-токоферол, коэнзим Q, мочевая кислота и др.
Основой механизма действия антиоксидантов является замена активного радикала липидных перекисей на малоактивный и их инактивация. Актуальным является поиск оптимальных медикаментозных и немедикаментозных путей коррекции про- и антиоксидантной системы при артериальной гипертензии в пожилом и старческом возрасте.
Цель исследования - разработать оптимальные схемы терапии при артериальной гипертензии различной степени тяжести у пациентов пожилого и старческого возраста, сопровождающейся нарушениями баланса про- и антиоксидативньгх процессов.
Задачи исследования:
Изучить выраженность нарушений антиоксидантной системы при артериальной гипертензии разной степени тяжести у сопоставимых групп пациентов среднего и пожилого и старческого возраста.
Выявить закономерности между степенью повышения артериального давления, поражением органов-мишеней, наличием ассоциированных клинических состояний и выраженностью нарушений антиоксидантной системы у пациентов пожилого и старческого возраста.
Изучить влияние основных групп антигипертензивных препаратов и антиоксидантных средств на течение свободиорадикального окисления и состояние антиоксидантной защиты при артериальной гипертензии у пациентов пожилого и старческого возраста.
Предложить оптимальные схемы антиоксидантной терапии при артериальной гипертензии у пациентов пожилого и старческого возраста.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Пожилой и старческий возраст является фактором усиления прооксидантных процессов как у здоровых лиц, так и при присоединении факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, артериальной гипертензии, что происходит на фоне ослабления антиоксидантной системы.
2. Нарушение антиоксидантной системы у пациентов пожилого и
старческого возраста усиливается по мере увеличения степени повышения
артериального давления, присоединения поражения органов-мишеней,
ассоциированных клинических состояний.
Выраженными антиоксидантными свойствами у лиц пожилого и старческого возраста с артериальной гипертензией обладают препараты из групп: р-блокаторов, антагонистов кальция третьего поколения продленного действия, ингибиторов АПФ, статинов.
Мультивитаминные комплексы способны усиливать антиоксидантный потенциал; мочегонные препараты не производят коррекцию оксидативного гомеостаза.
В комплексную схему лечения пациентов пожилого и старческого возраста с артериальной гипертензией целесообразно включать препараты, обладающие антиоксидантным действием: милдронат, мексикор, омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты, никотиновая кислота.
Научная новизна работы
Впервые с позиций системного анализа изучено состояние оксидативного гомеостаза у лиц пожилого и старческого возраста в континууме здоровье - факторы риска развития сердечно-сосудистой патологии - артериальная гипертензия - увеличение степени артериальной гипертензии.
Доказано, что в пожилом и старческом возрасте у здоровых лиц происходит сдвиг оксидативного гомеостаза в сторону прооксидантных процессов с одновременным ослаблением антиоксидантной защиты.
Впервые изучено состояние про- и антиоксидантной систем у здоровых лиц пожилого и старческого, испытывающих на себе влияние факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии. Показано, что они имеют прооксидантное влияние, редуцируют антиоксидантные системы.
Изучено состояние оксидативного гомеостаза в динамике развития артериальной гипертензии у пациентов пожилого и старческого возраста. Выявлено, что присоединение ассоциированных клинических состояний, увеличение степени гипертензии способствует усугублению прооксидантных эффектов.
Впервые изучено влияние антигипертензивных препаратов на оксидативный гомеостаз у пациентов пожилого и старческого возраста. Показано, что антиоксидантными свойствами обладают препараты из групп Р-блокаторов, антагонистов кальция третьего поколения действия, ингибиторов АПФ, статинов; мультивитаминные комплексы способны усиливать антиоксидантный потенциал; мочегонные препараты не оказывают влияния на про- и антиоксидантные процессы.
Практическая значимость работы
Полученные данные о состоянии оксидативного гомеостаза при воздействии факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии позволяют уточнить факториальную концепцию развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов пожилого и старческого возраста с позиций участия оксидативных процессов, более эффективно проводить и оценивать качество первичной и вторичной профилактики ассоциированной с возрастом патологии.
Использование предложенных подходов к исследованию оксидативного стресса позволит более эффективно и всесторонне проводить оценку состояния здоровья пациента пожилого и старческого возраста.
Выявленный вклад различных антигипертензивных средств в коррекцию
нарушений антиоксидантной системы у пациентов пожилого и старческого
возраста позволяет оптимизировать антигипертензивную,
антиатеросклеротическую терапию применительно к гериатрической практике.
Связь с научно-исследовательской работой института
Диссертационная работа является научной темой, выполняемой по основному плану НИР Санкт-Петербургского института бирегуляции и геронтологии СЗО РАМН.
Апробация и реализация результатов работы
Результаты диссертации доложены на 4-й Национальном конгрессе геронтологов и гериатров Украины «Проблемы старения и долголетия» (Киев, 2005); 4-ой национальной научно-практической конференции с международным участием «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека» (Смоленск, 2005); 2-ом Российском симпозиуме по химии и биологии пептидов (Санкт-Петербург, 2005); конференции «Геронтология: от кардиологии к социально-экономическим аспектам» (Сыктывкар, 2005); Всероссийской конференции «Перспективы фундаментальной геронтологии» (Санкт-Петербург, 2006);. III научно-практической геронтологической конференции с международным участием, посвященная памяти Э.С. Пушковой (Пушковские чтения) (С-Петербург, 2007); XIV Российском национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007 г.), VI European Congress International association of gerontology and geriatrics (Saint-Petersburg, 2007).
Основные результаты исследования внедрены в деятельность ряда лечебно-профилактических организаций г. Санкт-Петербурга: СПб ГУЗ
«Городской Гериатрический медико-социальный центр», стационарное отделение и лечебно-консультативное отделение поликлиники ГГЦ.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 1 статья в журнале, включенном в перечень Высшей аттестационной комиссии Минобрнауки РФ и рекомендованном для опубликования материалов диссертационных исследований и 12 тезисов.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав результатов собственных исследований выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Текст диссертации представлен на 124 страницах и содержит 34 таблицы, 4 рисунка. Список литературы включает 180 источников, из них - 94 отечественных и 86 иностранных авторов.
