Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Факторы риска развития кардиоваскулярной патологии у больных ревматоидным артритом 12
1.2. Роль простагландинов в воспалении и регуляции сердечнососудистой системы у больных ревматоидным артритом 17
1.3. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 — препараты для лечения боли и воспаления в ревматологии 23
1.4. Особенности селективного ингибитора ЦОГ-2 — нимесулида 35
Глава 2. Материал и методы исследования 41
2.1. Клиническая характеристика больных, включенных в эпидемиологическое исследование 41
2.2. Клиническая характеристика больных ревматоидным артритом, включенных в исследование «кардиобезопасности» нимесулида 45
2.3. Специальное исследование сердечно-сосудистой системы 50
2.4. Метод определения содержания простагландина Е2 в сыворотке крови 55
2.5. Определение эффективности, переносимости лечения и контроль развития побочных эффектов терапии 55
2.6. Методы статистической обработки результатов исследования 57
Глава 3. Результаты собственных исследований 58
3.1. Результаты эпидемиологического исследования 58
3.2. Результаты суточного мониторирования артериального давления 67
3.3. Результаты суточного мониторирования ЭКГ 74
3.4. Результаты эхокардиоскопии 78
3.5. Содержание простагландина Е2 в сыворотке крови у больных ревматоидным артритом 82
3.6. Результаты оценки эффективности и переносимости лечения 86
Глава 4. Обсуждение результатов исследования 89
Выводы 105
Практические рекомендации... 107
Список литературы 108
- Роль простагландинов в воспалении и регуляции сердечнососудистой системы у больных ревматоидным артритом
- Селективные ингибиторы ЦОГ-2 — препараты для лечения боли и воспаления в ревматологии
- Клиническая характеристика больных ревматоидным артритом, включенных в исследование «кардиобезопасности» нимесулида
- Содержание простагландина Е2 в сыворотке крови у больных ревматоидным артритом
Введение к работе
Актуальность проблемы
Сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность у больных ревматоидным артритом (РА) выше, чем в общей популяции [5, 62, 118, 139]. Непосредственной причиной летальных исходов у больных РА являются заболевания, связанные с атеросклеротическим поражением сосудов, а именно: ишемическая болезнь сердца, острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), застойная сердечная недостаточность [77, 153]. Артериальная гипертензия (АГ) является важнейшим фактором риска сердечно-сосудистых осложнений, однако у больных РА отмечается большой разброс значений распространенности АГ (от 16% до 76%), что связано с недоучетом клинических характенристик пациентов и особенностей проводимой противоревматической терапии [8, 29, 65].
Развитие кардиоваскулярных осложнений у больных РА связано с влиянием традиционных факторов риска, системного воспаления и побочными эффектами принимаемых нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [55, 69, 180, 216]. НПВП за счёт подавления активности циклооксигеназы (ЦОГ) могут приводить к снижению системного и почечного синтеза вазодилататорных простагландинов, что вызывает повышение тонуса сосудов и задержку жидкости, сопровождающееся увеличением артериального давления (АД) и декомпенсацией хронической сердечной недостаточности (ХСН) [4, 54, 85, 111, 148]. Кроме того, согласно наиболее популярной гипотетической модели, использование относительно безопасных для желудочно-кишечного тракта селективных ингибиторов ЦОГ-2 может быть ассоциировано с повышением риска тромботических событий за счет изменения соотношения простациклин/тромбоксан А2, поскольку нарушается ЦОГ-2 зависимый синтез эндотелием сосудов простациклина и отсутствует влияние наЦОГ-1 зависимый синтез тромбоксана А2 [36, 62, 148, 159].
Однако, учитывая воспалительную концепцию патогенеза сердечнососудистых заболеваний изменились взгляды на кардиоваскулярные эффекты ингибиторов ЦОГ-2, которые наряду со статинами предлагают использовать для нормализации функции эндотелия и стабилизации атеросклеротических бляшек у больных кардиологического профиля [157, 175, 214].
Таким образом, вопрос о том, способствует ли лечение ингибиторами ЦОГ-2 увеличению риска сердечно-сосудистых осложнений и наоборот, обладают ли НПВП кардиопротекторными свойствами, остается открытым. Требуется дальнейшее изучение кардиоваскулярного риска и роли противовоспалительных препаратов в развитии сердечно-сосудистой патологии у больных ревматологического профиля, что и послужило основанием для проведения данного исследования.
Цель исследования: изучить кардиоваскулярный риск, особенности артериальной гипертензии и влияние селективного ингибитора ЦОГ-2 нимесулида на состояние сердечно-сосудистой системы при ревматоидном артрите.
Задачи исследования:
1. Оценить клинические особенности ревматоидного артрита и критерии
стратификации риска сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от
наличия артериальной гипертензии.
2. Изучить кардиоваскулярный риск при ревматоидном артрите, у
больных гастроэнтерологического профиля и в общей популяции.
Определить особенности артериальной гипертензии при ревматоидном артрите, у больных гастроэнтерологического профиля и в общей популяции.
Исследовать влияние селективного ингибитора ЦОГ-2 нимесулида в процессе длительного приёма на параметры суточного мониторирования артериального давления, изменение сердечного ритма, проводимости и реполяризационные процессы в миокарде у больных ревматоидным артритом, имеющих низкий риск сердечно-сосудистых осложнений.
5. Оценить в динамике структурно-функциональные показатели миокарда
у больных ревматоидным артритом с низким риском сердечно-сосудистых
осложнений на фоне длительного приёма селективного ингибитора ЦОГ-2
нимесулида.
6. Изучить влияние селективного ингибитора ЦОГ-2 нимесулида на
концентрацию простагландина Е2 в сыворотке крови у больных ревматоидным
артритом по сравнению с неселективным ингибитором ЦОГ-2 диклофенаком
натрия.
Научная новизна исследования
Впервые изучен кардиоваскулярный риск, распространенность и клинические особенности артериальной гипертензии у больных ревматоидным артритом по сравнению с общей популяцией и группой больных, в которой изначально было исключено системное воспаление и приём нестероидных противовоспалительных препаратов.
Проведено комплексное исследование влияния длительного приёма (24 недели) селективного ингибитора ЦОГ-2 нимесулида в средней терапевтической дозе на состояние сердечно-сосудистой системы и содержание простагландина Е2 в сыворотке крови у больных ревматоидным артритом с низкой степенью активности воспаления и низким риском сердечно-сосудистых осложнений. Не обнаружено негативного влияния нимесулида на показатели суточного мониторирования артериального давления, суточного мониторирования электрокардиографии, параметры эхокардиоскопии и содержание простагландина Е2 в сыворотке крови у больных ревматоидным артритом.
Практическая значимость
Высокая распространенность артериальной гипертензии среди больных ревматоидным артритом, связанная с влиянием системного воспаления, а также приоритетная роль артериальной гипертензии в развитии хронической сердечной недостаточности указывают на необходимость выявления факторов
9
риска сердечно-сосудистых осложнений у больных ревматоидным артритом с
целью их коррекции для увеличения продолжительности жизни данной
категории больных. Назначение нестероидных противовоспалительных
препаратов больным ревматоидным артритом для длительного лечения должно
проводиться с учетом соотношения «польза/риск», поэтому использование
селективных ингибиторов ЦОГ-2 для лечения боли и воспаления является
более безопасным в плане возникновения артериальной гипертензии и
прогрессии сердечно-сосудистого ремоделирования, нарушения сердечного
ритма и проводимости, развития коронарной недостаточности. Отсутствие
негативного влияния нимесулида на сердечно-сосудистую систему,
выявленное в данном исследовании, расширяет возможность применения этого препарата у лиц с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией. Основные положения, выносимые на защиту:
Среди критериев стратификации риска сердечно-сосудистых осложнений у больных ревматоидным артритом ожирение и хроническая сердечная недостаточность выявляются чаще по сравнению с общей популяцией, а при сопоставлении с больными гастроэнтерологического профиля ещё и гипертрофия левого желудочка.
Распространенность артериальной гипертензии у больных ревматоидным артритом выше, по сравнению с общей популяцией и больными гастроэнтерологического профиля, ассоциирована с женским полом и возрастом 50-59 лет. У больных ревматоидным артритом 2 степень повышения артериального давления встречается чаще, чем у больных гастроэнтерологического профиля. Возраст и длительность заболевания больных ревматоидным артритом с сопутствующей артериальной гипертензией выше, чем у больных ревматоидным артритом без артериальной гипертензии.
3. Лечение селективным ингибитором ЦОГ-2 нимесулидом в средней
терапевтической дозе не ухудшает параметры суточного мониторирования
артериального давления, суточного мониторирования электрокардиографии и
10 структурно-функциональные показатели миокарда у больных с низким риском сердечно-сосудистых осложнений.
4. Применение нимесулида в течение 6 месяцев у больных ревматоидным артритом не приводит к снижению концентрации простагландина Е2 в сыворотке крови, в то время как приём диклофенака натрия сопровождается достоверным уменьшением содержания простагландина Е2 в сыворотке крови.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты работы, указывающие на сердечно-сосудистый риск у больных ревматоидным артритом и «кардиобезопасность» нимесулида внедрены в практику работы ревматологического отделения МУЗ "Кировская городская клиническая больница №6 "Лепсе", в учебный процесс для студентов 6 курса лечебного факультета кафедры госпитальной терапии ГОУ ВПО «Кировская ГМА Росздрава», в лекционный материал для врачей-слушателей института последипломного образования ГОУ ВПО «Кировская ГМА Росздрава» по специальности «терапия».
Публикации и апробация работы
По теме диссертации опубликовано 15 работ, в том числе 1 публикация в журнале, рекомендованном Высшей аттестационной комиссией. Основные положения диссертации докладывались на научно-практической конференции Кировской государственной медицинской академии «Молодежь и медицинская наука в XXI веке» (Киров, 2007), I всероссийской молодёжной научной конференции «Молодёжь и наука на севере» (Сыктывкар, 2008), Всероссийском совещании «Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины» (Киров, 2008), на V съезде ревматологов России (Москва, 2009), заседаниях областного общества терапевтов (Киров, 2009).
Объём и структура диссертации
Диссертация представлена в объёме 133 страниц машинописного текста и состоит из введения; 4-х глав: глава I — обзор литературы, содержащий сведения о проблеме сердечно-сосудистой патологии и безопасности
использования селективных ингибиторов ЦОГ-2 в ревматологической практике, глава II — материал и методы исследования, глава III — результаты собственных исследований, глава IV - обсуждение результатов исследования; а также выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 25 таблицами, 8 рисунками, 4 клиническими примерами. Библиографический указатель содержит 231 источник литературы, в том числе 141 зарубежных и 90 российских авторов.
Роль простагландинов в воспалении и регуляции сердечнососудистой системы у больных ревматоидным артритом
В условиях иммунного воспаления при РА и сердечно-сосудистых заболеваниях происходит усиленный синтез простагландинов в ходе циклооксигеназного превращения арахидоновой кислоты, входящей в состав фосфолипидов клеточных мембран [41, 84, 102, 127, 142]. В норме арахидоновая кислота высвобождается в небольших количествах при участии фосфолипазы А2, однако под влиянием провоспалительных медиаторов и брадикинина, активность фосфолипазы А2 возрастает, соответственно увеличивается количество освобождающейся арахидоновой кислоты, а значит и продуктов арахидонового каскада [110, 142].
Фермент циклооксигеназа (ЦОГ, простагландин-эндопероксид синтаза), имеет два активных центра, на которых протекают следующие реакции: циклооксигеназная (окисление арахидоновой кислоты до простагландина G2) и перексидазная (восстановление перекисной группы простагландина G2 до спиртовой с образованием простагландина Н2) [143]. Из простагландина Н2 образуются конечные продукты арахидонового каскада (простагландины Е1, Е2, F2a, простациклин и тромбоксан А2), что происходит с участием органоспецифических ферментов (конвертаз) [143].
Простагландины имеют короткий период жизни в крови, быстро расщепляются и оказывают своё влияние преимущественно в местах своего высвобождения [15]. В сердечно-сосудистой системе простагландин El, простагландин Е2 (PGE2), простагландин F2a и простациклин синтезируются в эндотелии, гладкомышечных клетках сосудов, в то время как тромбоксан в большей степени образуется в тромбоцитах и в меньшей степени — в сосудистой стенке [48]. Активированные моноциты и макрофаги являются основным источником PGE2 [41, 48, 84].
PGE2 и простагландин El расширяют сосуды в зоне воспаления и являются ответственными за развитие боли и гипертермии [48, 142]. Одновременно с провоспалительным PGE2 и простагландин El проявляют противовоспалительный и иммуномодулирующий эффект, за счет угнетения синтеза фактора некроза опухоли-а, интерлейкина-1, подавления активности В-лимфоцитов и усиления активности Т-супрессоров [169, 226].
Кроме того простагландин El, PGE2, простациклин обладают выраженным антилейкоцитарным свойством, которое объясняет их антиоксидантный и мембранстабилизирующий эффект [48]. Простагландин El, PGE2 и простациклин подавляют хемотаксис, адгезию и агрегацию лейкоцитов, предотвращают их дегрануляцию, сопровождающуюся высвобождением активных форм кислорода, обладающих прямым и опосредованным цитодеструктивным свойством - через усиление синтеза цитотоксических лейкотриенов и тромбоксана [48].
Простагландин El, PGE2, простациклин - вазодилататорные простагландины [15, 48, 169, 192], которые регулируют тонус резистивных сосудов и коронарных артерий, тем самым влияют на уровень артериального давления и коронарный кровоток. Простагландин El, PGE2 и простациклин, синтезируемые в сосудах почек, являются главными в поддержании почечного кровотока и препятствуют развитию задержки жидкости, снижая реабсорбцию натрия и воды [15, 24]. Кроме того, простациклин и PGE2 проявляют антикатехоламинэргический эффект, за счет торможения выделения норадреналина синаптическими нервными окончаниями и стимуляции его обратного захвата, чем достигается уменьшение симпатических влияний [15, 45, 48,75].
Однако установлено, что PGE2 и простациклин в высоких концентрациях стимулируют секрецию ренина, а значит могут вносить свой вклад в развитие гиперактивации РААС и АГ при РА [133], но у больных РА выявлено повышение активности РААС за счет внутрисосудистого синтеза ангиотенизина II без повышения активности ренина плазмы, что по видимому связано с продукцией антител, блокирующих активность ренина и механизмом обратной связи со стороны гиперпродукции ангиотенизина II в стенке сосудов [76].
Простагландин El и простациклин ингибируют активацию тромбоцитов и связанную с ней адгезию, агрегацию тромбоцитов, секрецию ими серотонина и тромбоксана [15, 48, 136], обладают умеренной фибринолитической активностью, стимулируя образование тканевого активатора плазминогена [24], что еще более усиливает их антитромботический потенциал.
Установлено, что PGE2 усиливает экспрессию молекул тромбомодулина в сосудистой стенке, чем препятствует тромбообразованию [191]. Такой эффект PGE2 особенно важен в условиях системного воспаления, поскольку фактор некроза опухоли-а подавляет экспрессию молекул тромбомодулина в сосудистом эндотелии [41, 84]. Тромбомодулин - трансмембранный белок, обнаруживаемый в гладкомышечных клетках и эндотелии сосудов. Он служит как рецептор для тромбина, связывается с ним, меняет конфигурацию тромбина и тем самым нарушает процесс коагуляции, поэтому понижение экспрессии тромбомодулина в сосудистой стенке снижает ее тромборезистентность, повышается образование тромбина [191].
Тромбоксан А2, простагландин F2a - являются вазоконстрикторами [15, 48], активируют тромбоциты, которые высвобождают фактор активации тромбоцитов, серотонин и тромбоксан А2, что способствует усилению агрегации тромбоцитов [48, 84].
Простагландины представляет собой сложную саморегулирующуюся систему взаимовлияющих субстанций с противоположными свойствами. Поэтому в организме важное значение имеет не абсолютное содержание тех или иных простагландинов в биологических жидкостях, а их соотношение между собой [48]. Так в здоровом организме оптимальный кровоток в органах и реология крови обеспечивается преобладанием вазодилататорных ангиопротекторных простагландинов (простагландин El, PGE2, простациклин) над вазоконстрикторными простагландинами с проагрегантными свойствами (простагландин F2a, тромбоксан А2) [48].
Селективные ингибиторы ЦОГ-2 — препараты для лечения боли и воспаления в ревматологии
Фермент ЦОГ, участвующий в синтезе простагландинов, представлен в организме в виде нескольких изоформ с различной функциональной активностью.
ЦОГ-1 (конститутивная изоформа) постоянно присутствует в большинстве клеток организма, обеспечивая их нормальное функционирование и регуляцию обмена веществ [62, 63, 85]. Именно ЦОГ-1 зависимый синтез простагландинов определяет вазодилататорный потенциал сосудистого эндотелия [145].
ЦОГ-2 (индуцибельная изоформа) вырабатывается при патологических процессах в ответ на определенные стимулы, такие как цитокины или факторы роста [63, 85, 95]. Однако обнаружена и физиологическая роль ЦОГ-2 у здоровых людей в эндотелии [133, 159, 221], почках, костной ткани, поджелудочной железе и репродуктивной системе [159]. В желудке выявлена экспрессия ЦОГ-2 в области язвенных поражений связанная с локальной воспалительной реакцией, при этом ЦОГ-2 зависимый синтез PGE2 стимулирует образование сосудистого эндотелиального фактора роста, который ускоряет заживление язв [12, 121]. Тем не менее, в здоровых тканях ЦОГ-1 доминирует над ЦОГ-2 [169].
Усиленный синтез простагландинов при РА связан с влиянием цитокинов увеличивающих активность фосфолипазы А2 и гиперэкспрессию ЦОГ-2 [ПО, 113]. ЦОГ-2 зависимый синтез простагландинов обнаруживается на фоне стимуляции интерлейкином-1 и фактором некроза опухоли-а в моноцитах крови [92, 175, 186], эндотелии [114, 115] и гладкомышечных клетках сосудов [113]. Брадикинин так же способствует усиленному синтезу простагландинов активируя фосфолипазу А2 и вызывая гиперэкспрессию ЦОГ-1 в эндотелии [136]. Кроме того в экспериментальной модели воспаления на крысах установлено, что активация липополисахаридами индуцибельной синтетазы оксида азота приводит к высвобождению оксида азота, увеличивающего экспрессию ЦОГ-1 и связанную с этим гиперпродукцию PGE2 без изменения в синтезе эндотелиальной ЦОГ-2 [124].
Таким образом, при синдроме системного воспалительного ответа активируется ЦОГ-1 и ЦОГ-2 зависимый синтез простагландинов. Синтез простагландина El, PGE2, простациклина и простагландина F2a определяется активностью ЦОГ-1 и ЦОГ-2, однако синтез тромбоксана в большей степени зависит от ЦОГ-1, причем тромбоцитарной, а не сосудистой ЦОГ-1 [92, 102, 115, 169]. Установлено, что ЦОГ-1 определяет вазодилататорный потенциал сосудистого эндотелия [145], а с повышенным синтезом ЦОГ-2 связано преобладание в крови вазоконстрикторного простагландина F2a над простациклином и PGE2 [94]. Простагландин F2a доминирует над простациклином и PGE2 в крови у гипертензивных крыс по сравнению с нормотензивными [168]. В моче больных с АГ повышено содержание простагландина F2a и снижено PGE2 , кроме того отмечен рост коэффициента простагландин F2a/PGE2 по мере увеличения АД [181, 195]. Поэтому ингибирование ЦОГ-1 несет риск преобладания синтеза ЦОГ-2 зависимого вазоконстрикторного простагландина F2a.
Тем не менее, только с ингибированием ЦОГ-2 связывают анальгетический и противовоспалительный эффект представителей класса НПВП, что было доказано в экспериментальной модели воспаления [208].
В зависимости от степени подавления активности ЦОГ-1 и ЦОГ-2 выделяют: 1) селективные ингибиторы ЦОГ-1 (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты); 2) неселективные ингибиторы ЦОГ, которые в равной степени ингибируют ЦОГ-1 и ЦОГ-2 («стандартные» НПВП); 3) «селективные» (преимущественные) ингибиторы ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам, этодолак); 4) «специфические» (высокоселективные) ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы -целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, лумиракоксиб, эторикоксиб) [27, 37, 60, 63].
Больные рвматологического профиля вынуждены длительно и практически постоянно принимать НПВП. НПВП при РА позволяют уменьшить выраженность основных субъективных проявлений заболевания и улучшить их качество жизни. Поэтому выбор препарата с селективным подавлением активности ЦОГ-2 позволяет снизить частоту развития побочных эффектов, связанных с подавлением конститутивной ЦОГ-1 в желудочно-кишечном тракте, почках, печени, хрящевой ткани и сердечно-сосудистой системе [27, 32, 37, 63].
Учитывая высокую кардиоваскулярную летальность среди больных РА больший интерес представляют сердечно-сосудистые эффекты НПВП, а именно их влияние на дестабилизацию АД, прогрессирование ХСН и повышение риска сердечно-сосудистых катастроф [31, 36, 57, 130].
Риск развития сердечно-сосудистых событий на фоне приема НПВП составляет 10-12%, что намного меньше, чем при наличии таких факторов как дислипидэмия, избыточная масса тела, гиподинамия, курение [201]. Многие исследования утрируют влияние НПВП на риск развития сердечно-сосудистых событий, так как сам по себе длительный прием НПВП свидетельствует о наличии хронического заболевания, при котором прием НПВП будет выступать как дестабилизирующий фактор, приводящий к нарушению в системе простагландинов [211]. Этот факт был доказан в исследованиях D. Solomon [209]nJ.Dedier[123].
Установлено, что длительный приём НПВП (более 5 лет) коррелирует с нарушением функции почек и развитием АГ [89]. НПВП могут оказывать прямое токсическое действие на клетки почечных канальцев, а так же нарушать внутрипочечную гемодинамику, путём подавления локального синтеза вазодилататорных PGE2 и простациклина с развитием ишемии почечной ткани и, в конечном итоге, диффузного склероза и почечной недостаточности [112]. Сужение артериол и снижение клубочковой фильтрации приводит к активации РААС, а значит и к усилению реабсорбции натрия и воды [36]. Это приводит к развитию отёков, повышению АД, снижению эффективности гипотензивных препаратов (диуретиков, бета-блокаторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента) [36, 130].
Использование как селективных ЦОГ-2 ингибиторов, так и неселективных НПВП способно приводить к задержке натрия и воды, тем не менее селективные ингибиторы ЦОГ-2 обладают меньшим нефротоксическим потенциалом, чем классические НПВП [28, 108]. Степень таких нарушений на фоне терапии НПВП зависит от наличия сопутствующей патологии (ожирение, дислипидэмия, АГ, ИБС, сахарный диабет) и пожилой возраст [4, 36], поскольку доказано, что у данной категории пациентов уже изначально нарушен баланс простагландинов с преобладанием тромбоксана А2 и простагландина F2a [48].
Клиническая характеристика больных ревматоидным артритом, включенных в исследование «кардиобезопасности» нимесулида
Стратификация сердечно-сосудистого риска проводилась в соответствии с рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов 2008 года с выденением незначимого, низкого, среднего, высокого и очень высокого риска [83]. Группа больных РА была разбита на две подгруппы (пациенты с сопутствующей АГ и без АГ), между которыми был проведен сравнительный анализ роли отдельных клинических особенностей РА в развитии АГ (возраст, пол, длительность, активность и стадия заболевания, наличие ревматоидного, фактора и системных проявлений), оценена распространенность ХСН (по мягкому критерию) и критериев стратификации риска сердечнососудистых осложнений в соответствии с рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов 2008 года [83]. 2.2. Клиническая характеристика больных ревматоидным артритом, включенных в исследование «кардиобезопасости» нимесулида Исследование «кардиобезопасности» нимесулида выполнялось на базе ревматологического отделения МУЗ "Кировская городская клиническая больница №6 "Лепсе" (главный врач В.Н. Владыкин). Все больные РА предварительно проходили скрининговое обследование. Критерии включения больных в исследование: 1. Достоверный диагноз РА низкой степени активности; 2. Возраст больных не моложе 18 лет и не старше 60 лет; 3. Рентгенологическая стадия I-III (по Штейнброкеру); 4. Отсутствие висцеральных проявлений; 5. Базисная терапия низкими дозами метотрексата (7,5 - 10 мг/нед); 6. Потребность внутрисуставных иньекций глюкокортикостероидов не более 1 раза в 3 месяца; 7. Наличие заключения фиброгастродуоденоскопии за последние полгода; 8. Предшествующий регулярный приём НПВП не менее 3-х месяцев; 9.
Отсутствие ранее диагностированных заболеваний сердечно-сосудистой системы, а именно: АГ, ИБС, систолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ), гемодинамически значимой патологии клапанного аппарата, нарушения ритма сердца (более 30 экстрасистол в час, групповые экстрасистолы, эпизоды желудочковой и наджелудочковой тахикардии) и нарушения проводимости; 10. Низкий риск сердечно-сосудистых осложнений по шкале SCORE; 11. Согласие больного на участие в исследовании. Критерии исключения больных из исследования: 1. Возраст больных моложе 18 и старше 60 лет; 2. П-Ш степень активности заболевания; 3. Рентгенологическая стадия IV (по Штейнброкеру); 4. Наличие висцеральных проявлений; 5. Потребность во внутрисуставных инъекциях глюкокортикостероидов чаще 1 раза в 3 мес; 6. Постоянный приём системных глюкокортикостероидов; 7. Отягощенный язвенный анамнез; 8. Предшествующий приём НПВП менее 3 месяцев; 9. Приём НПВП в высоких терапевтических дозах; 10. Приём нескольких НПВП (в том числе низкие дозы аспирина); 11. Риск сердечно-сосудистых осложнений по шкале SCORE 5% и более; 12. Сопутствующая патология сердечно-сосудистой системы (АГ, ИБС, систолическая дисфункция левого желудочка, гемодинамически значимая патология клапанного аппарата, нарушение ритма сердца (более 30 экстрасистол в час, групповые экстрасистолы, эпизоды желудочковой и наджелудочковой тахикардии) и нарушение проводимости); 13. Сопутствующая патология других органов и систем с наличием их функциональной недостаточности; 14. Беременность и лактация. Скрининговое обследование было выполнено у 26 амбулаторных и 24 стационарных больных (за 3-4 дня до выписки из стационара) с достоверным диагнозом РА. Клиническая характеристика больных РА, прошедших скриниговое исследование представлена в табл. 3. Скрининговое обследование больных выполнялось в течение 3-х дневного периода «отмывки» от ранее принимаемого НПВП.
Оно включало уточнение жалоб и анамнестических данных, физикальный осмотр, оценку индекса активности заболевания (DAS28) в соответствии с критериями Американской ревматологической ассоциации [62], проведение лабораторных исследований (общий анализ крови, общий анализ мочи, билирубин крови, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (ACT), креатинин, СКФ по формуле (1), глюкоза крови, общий холестерин, СРБ) и специального исследования сердечно-сосудистой системы (суточное мониторирование АД, эхокардиоскопия (ЭХО-КС), суточное мониторирование ЭКГ). На 4-й день оценивались все результаты скринингового обследования. При соответствии критериям включения и отсутствии критериев исключения подписывалось информированное согласие на участие в исследовании, заполнялись предварительно разработанные карты наблюдения больных РА, составлялся индивидуальный план последующих контрольных визитов кратностью 1 раз в месяц для контроля эффективности и переносимости лечения, развития побочных эффектов путём заполнения специальных опросников и оценки результатов ежемесячных лабораторных исследований. Общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови (билирубин, АЛТ, ACT) выполнялись на этапе скрининга и далее 1 раз в месяц. Креатинин крови и СКФ определяли на этапе скрининга, а далее через 1, 3 и 6 месяцев наблюдения; СРБ оценивался на этапе скрининга, через 3 и 6 мес. Всем больным, включенным в исследование выдавался препарат Найз (производитель Dr. Reddy s Laboratoris ltd) из расчёта 200 мг. в сутки в достаточном количестве до следующего запланированного визита. Комплаенс лечения определялся как процент принятых больным таблеток по отношению к общему количеству препарата, необходимого для исследования. Полный срок наблюдения составлял 24 недели, после чего выполнялось повторное специальное исследование сердечно-сосудистой системы для оценки динамики показателей на фоне проведённого лечения. У 20 больных, включенных в исследование, проводилось 3-х этапная оценка содержания PGE2 в сыворотке венозной крови иммуноферментным метод (набор Parameter фирмы R&D SYSTEMS (USA): I этап - на 4-й день после 3-х дневного периода «отмывки» от НПВП (исходный уровень PGE2 в сыворотке крови); II этап - на 5-е сутки после 4-х дней непрерывного приёма НПВП; III этап - через 24 недели наблюдения на 6-й день после 5 дней приёма НПВП.
Содержание простагландина Е2 в сыворотке крови у больных ревматоидным артритом
Для изучения влияния нимесулида на синтез PGE2 использовали 3-х кратное определение концентрации PGE2 в сыворотке крови методом ИФА в 2-х группах больных РА, принимающих нимесулид или диклофенак натрия, а именно: после периода отмывки от приёма НПВП, на 5-е сутки и через 24 недели приёма НПВП.
Полученные результаты изменения концентрации PGE2 в сыворотке крови больных РА на фоне приёма НПВП представлены в табл. 24.
Как видно из табл. 24, концентрация PGE2 достоверно не различалась (р=0,23) в группах больных РА, принимавших нимесулид и диклофенак натрия (после «отмывки» от приема НПВП), но было достоверно выше чем в группе здоровых доноров (р=0,0001 и р=0,001 соответственно). На 5-е сутки приема НПВП концентрация PGE2 в сыворотке крови пациентов, принимавших нимесулид не снизилась (р=0,65). В группе больных получавших диклофенак натрия отмечено более выраженное снижение PGE2, но оно было недостоверным (р=0,41). На III этапе (через 24 недели приёма НПВП) не выявлено значимых изменений концентрации PGE2 на фоне према нимесулида по отношению к I и II этапам наблюдения (р=0,28 и р=0,46 соответственно), однако в группе пациентов, принимавших диклофенак натрия, произошло достоверное снижение концентрации PGE2 по сравнению с I и II этапами исследования (р=0,0001 и р=0,005 соответственно). На III этапе исследования содержание PGE2 в сыворотке крови в группе больных, принимавших нимесулид, было достоверно выше, чем в группе здоровых доноров (р=0,006). Не обнаружено достоверных различий между содержанием PGE2 в сыворотке крови на фоне приема диклофенака натрия на III этапе исследования по сравнению с здоровыми донорами (р=0,162).
В качестве иллюстрации результатов изменения содержания PGE2 на фоне приема нимесулида приводим следующий клинический пример. Больная Б., 53 лет, инвалид II группы; карта наблюдения № 26.Жалобы на неинтенсивную боль в суставах левой кисти и голеностопных суставах, утреннюю скованность в суставах в течение 30 мин.
Из анамнеза заболевания: длительность заболевания 10 лет, из базисных препаратов принимает метотрексат 10 мг/неделю (во вторник и среду) с 2001г. Объективно: состояние удовлетворительное, сознание ясное, положение активное. ИМТ 17,9 кг/м . Кожные покровы чистые, физиологической окраски, сухие. Периферические отёки отсутствуют. Пальпаторно отмечается небольшая болезненность пястнофаланговых суставов левой кисти и правом голеностопном суставе. DAS28 = 3,0. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца ясные, ритмичные. ЧСС 78/мин. АД 130/80 мм.рт.ст. Частота пульса 78/мин., ритмичный. Живот мягкий, при пальпации безболезненный в эпигастрии. Мышечная защита не выражена. Печень не увеличена. Почки не пальпируются. Диурез со слов больной не изменен.
Лабораторные данные. Анализ крови: СОЭ 17 мм/ч; гемоглобин 127 г/л; эритр.З,97хЮ12/л; лейк. 5,1x10%; тромб.293хЮ9/л; ACT 33,8 ед/л; АЛТ 25,8 ед/л; билирубин прямой - мкмоль/л; билирубин непрямой 8,7 мкмоль/л; сахар 3,8 ммоль/л; креатинин 64,6 мкмоль/л; СКФ 91,4 мл/мин/1,73м2; холестерин 4,9 ммоль/л; СРБ 12,0 мг/л; ревматоидный фактор 94 МЕ/мл; Анализ мочи: относит, плотность 1023; белок - г/л; эритроциты 0-1 в п/зрения; лейкоциты 0-1 в п/зрения; цилиндры - в п/зрения. Фиброгастродуоденоскопия: признаки хронического гастрита. На рентгенограмме кистей- рентген-картина РА III стадии. ЭКГ в покое: ритм синусовый, 70 в минуту, электрическая ось сердца отклонена влево, признаки гипертрофии левого желудочка. Содержание простагландина Е2 в сыворотке крови: на 4-е сутки после периода «отмывки» от НПВП 432,57 pg/ml; на 5-е сутки приёма нимесулида - 406,86 pg/ml.
Диагноз: Ревматоидный артрит, полиартрит, поздняя стадия, серопозитивный, меленнопрогрессирующее течение, активность I, стадия III, функциональный класс И. Рекомендовано: метотрексат 10 мг в неделю, найз 200 мг. в сутки (кроме дней приёма метотрексата). Комплаенс лечения составил 83%.
Через 24 недели указанного лечения сохраняется низкая степень активности воспаления (DAS28 = 2,9), переносимость лечения удовлетворительная, периферические отёки отсутствуют.
Лабораторный контроль. Анализ крови: СОЭ 10 мм/ч; гемоглобин 135 г/л; эритр.4,42хЮ12/л; лейк. 5,7x10%; тромб.288х109/л; ACT 34,8 ед/л; АЛТ 34,5 ед/л; билирубин прямой - мкмоль/л; билирубин непрямой 11,6 мкмоль/л; креатинин 66,3 мкмоль/л; СКФ 88,7 мл/мин/1,73м ; СРБ 12,0 мг/л. Содержание простагландина Е2 в сыворотке крови через 24 недели приёма найза- 289,00 pg/ml.
