Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Характеристика кардиоваскулярнои патологии при ревматоидном артрите: распространенность, особенности поражения, факторы риска, прогнозирование исходов (обзор литературы)
1.1. Распространенность и особенности кардиоваскулярной патологии у больных ревматоидным артритом 19
1.2. Маркеры доклинического поражения сердца и сосудов при ревматоидном артрите
1.2.1. Дисфункция эндотелия при ревматоидном артрите как ранний маркер атеро-склеротического поражения сосудов 24
1.2.2. Поражение магистральных артерий при ревматоидном артрите 29
1.2.2.1. Показатели эластичности сосудов при ревматоидном артрите 34
1.2.3. Структурно-функциональная характеристика поражения сердца при ревматоидном артрите 37
1.2.4. Особенности гемореологических нарушений при ревматоидном артрите 43
1.3. Роль традиционных факторов риска и воспаления в развитии кардиоваскуляр ной патологии при ревматоидном артрите 48
1.3.1. Влияние фармакотерапии на кардиоваскулярный профиль больных ревмато идным артритом 54
1.4. Подходы к оценке кардиоваскулярного риска у больных ревматоидным артри том 56
ГЛАВА 2. Клиническая характеристика больных, дизайн и методы исследования
2.1. Дизайн и ресурс исследования 59
2.2. Клиническая характеристика больных 60
2.3. Методы и объем исследования
2.3.1. Клинические методы исследования 62
2.3.2. Специальные методы исследования 68
2.3.3. Эпидемиологическое исследование 80
2.3.4. Методы статистического анализа данных 83
ГЛАВА 3. Характеристика изменений сосудов при ревматоидном артрите
3.1. Характеристика сосудистой реактивности, NO-синтетической функции эндоте лия, антиоксидантного статуса и десквамации эндотелия у больных ревматоидным артритом 84
3.1.1. Инновационные методологические аспекты оценки эндотелиальной дисфункции при ревматоидном артрите, предложенные автором и использованные в диссертации 90
3.2. Нарушения реологических свойств крови при ревматоидном артрите и их взаимосвязь со структурно-функциональным состоянием сосудистой стенки 95
3.3. Характеристика эластичности сосудов при ревматоидном артрите по данным лодыжечно-брахиального индекса 99
3.4. Скорость распространения пульсовой волны при ревматоидном артрите и её взаимосвязь с характеристиками основного заболевания и факторами кардиоваску-лярного риска 100
3.5. Распространенность и факторы риска артериальной гипертензии при ревматоидном артрите 115
3.6. Характеристика поражения сонных и позвоночных артерий у больных ревма
тоидным артритом 119
ГЛАВА 4. Поражение сердца при ревматоидном артрите
4.1. Клинико-эхокардиографическая характеристика поражения сердца и аорты при ревматоидном артрите 128
4.2. Структурное состояние миокарда и типы ремоделирования левого желудочка у больных ревматоидным артритом
4.2.1. Взаимосвязь гипертрофии миокарда левого желудочка со структурно функциональными нарушениями сосудов, диастолической функцией и антиокси дантним статусом при ревматоидном артрите 139
4.3. Характеристика диастолической и систолической функции левого желудочка при ревматоидном артрите 141
4.3.1. Взаимосвязь показателей диастолической функции левого желудочка и пока зателей сосудистой реактивности у больных ревматоидным артритом 149
ГЛАВА 5. Кардиоваскулярныи риск у больных ревматоидным артритом: применимость стандартных шкал кардиоваскулярного риска и прогностическая роль бессимптомного поражения сердца и сосудов для развития кардиоваскулярных осложнений
5.1. Уровень абсолютного и относительного риска неблагоприятных кардиоваску лярных событий при ревматоидном артрите 152
5.2. Краткосрочные суррогатные конечные точки кардиоваскулярного риска у больных ревматоидным артритом 169
5.3. Кардиоваскулярные исходы у больных ревматоидным артритом по результатам 5-летнего наблюдения 171
5.4. Риск развития и предрасполагающие факторы развития хронической сердечной недостаточности у больных ревматоидным артритом 180
5.5. Роль воспаления, фармакотерапии ревматоидного артрита и традиционных факторов кардиоваскулярного риска в развитии неблагоприятных кардиоваскуляр ных событий у больных ревматоидным артритом 186
Заключение 200
Выводы 226
Практические рекомендации 230
Список литературы
- Дисфункция эндотелия при ревматоидном артрите как ранний маркер атеро-склеротического поражения сосудов
- Клинические методы исследования
- Нарушения реологических свойств крови при ревматоидном артрите и их взаимосвязь со структурно-функциональным состоянием сосудистой стенки
- Структурное состояние миокарда и типы ремоделирования левого желудочка у больных ревматоидным артритом
Введение к работе
Актуальность исследования
Ревматоидный артрит (РА) является одним из наиболее распространенных и тяжелых хронических аутоиммунных заболеваний. Наряду с неуклонно прогрессирующим деструктивным поражением суставов, сопутствующие РА коморбидные состояния являются одной из ведущих причин снижения качества жизни, увеличения риска инвалидизации и смертности у больных РА (Michaud K., Wolfe F., 2007). Кардиоваскулярная патология выступает в качестве наиболее часто встречающихся коморбидных состояний при РА (Parodi M. et al., 2005). Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о более высокой заболеваемости и смертности от кардиоваскулярных заболеваний (КВЗ) у пациентов с РА по сравнению с общей популяцией (Gabriel S.E., 2010), что сопровождается снижением продолжительности их жизни на 5–10 лет по сравнению с лицами, не имеющими РА (Насонов Е.Л., 2004; Hurlimann D., 2004). В структуре КВЗ при PA основное место занимают атеросклероз сосудов и его осложнения – инфаркт миокарда и инсульт (Solomon D.H. et al., 2003; Turesson С. et al., 2004). Характерными признаками патологии сердца и сосудов при РА является ее более раннее развитие по сравнению с лицами без РА, наличие признаков кардиоваскулярного поражения уже в дебюте РА, атипичное течение и часто бессимптомный характер нарушений (Maradit-Kremers H. et al., 2005; Davis J.M. et al., 2008; Koivuniemi R. et al., 2009). Эти особенности предопределяют низкую настороженность и недостаточное внимание врачей в отношении кардиоваскулярной патологии у больных РА, что способствует ее ускоренному прогрессированию с высокой частотой неблагоприятных исходов, неизменно превышающих общепопуляционные значения (Avina-Zubieta J.A. et al., 2008; Meune C. et al., 2009).
Механизмы КВЗ у больных РА до конца не изучены и высокий кардиоваскулярный риск при РА не может быть объяснен лишь наличием традиционных факторов риска (Crowson C.S. et al., 2005). Большинство авторов склоняются к мнению о мультифакториальном генезе КВЗ при РА (Попкова Т.В. и соавт., 2009; del Rincon I.D. et al., 2001; Gabriel S.E., 2010; Dessein, P.H. et al., 2011). Предполагается, что в основе атеротромбоза при РА лежит комплекс тесно взаимосвязанных между собой факторов: классические кардиоваскулярные факторы риска, лекарственная терапия и хроническое аутоиммунное воспаление, при этом последнее, по данным ряда исследователей, является основным патогенетическим механизмом атеросклероза (Насонов Е.Л., 2006; Libby P. et al., 2002; Roman M.J. et al., 2006). Действительно, большинство эпидемиологических исследований указывают на наличие ассоциации маркеров воспаления и КВЗ у больных РА (Maradit-Kremers H. et al., 2007; Liang K.P. et al., 2009; Sandoo A. et al., 2011; Roifman I. et al., 2011), что отражает общность патогенеза аутоиммунной и кардиоваскулярной патологии и предопределяет наличие сходных моментов их профилактики и лечения (Dessein P.H. et al., 2001; Semerano L. et al., 2011) . Ускоренное развитие атеросклеротического поражения сосудов и связанная с этим кардиоваскулярная патология в настоящее время рассматриваются как одно из вероятных проявлений системности РА (Van Doornum S. et al., 2002). Более того, РА признан независимым фактором кардиоваскулярного риска (Warrington K.J. et al., 2005; Pham T. et al., 2006; Kaplan M.J., 2007), сопоставимым по величине неблагоприятного эффекта с сахарным диабетом (Peters M.J. et al., 2009; van Halm V.P. et al., 2009). Установлено, что наличие РА ассоциировано с увеличением риска КВЗ в 1,5–2 раза по сравнению с общей популяцией (Hippisley-Cox J. et al., 2010; Peters M.J. et al., 2010).
Несмотря на значительное число научных работ, посвященных проблеме кардиоваскулярной патологии при РА, современные исследования недостаточно полно освещают структуру ранних, бессимптомных кардиоваскулярных нарушений у больных РА – наиболее значимый в диагностическом, прогностическом и терапевтическом плане аспект существующей проблемы. Ряд исследований по этому вопросу посвящен эндотелиальной дисфункции – одному из начальных признаков атеросклеротического поражения сосудов (Jarvisalo M.J. et al., 2006; Khan F. 2010; Sandoo A. et al., 2011). Действительно, нарушение релаксации сосудов выявляется при РА и коррелирует с активностью воспаления (Hansel S. et al., 2003; van Eijk I.C. et al., 2011; Soltesz P. et al., 2011). Изменение структуры сосудистой стенки в рамках атеросклеротического поражения при РА встречается чаще, чем в популяции, и проявляется увеличением толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) и формированием атеросклеротических бляшек (АСБ) (Park Y.B. et al., 2002; Nurmohamed M.T., 2010; van Sijl A.M. et al., 2011). Отмечается взаимосвязь этих структурных изменений сосудов с маркерами воспаления (Del Rincon I. et al., 2003; Targonska-Stepniak B. et al., 2011; Giles J.T. et al., 2011) и костной деструкции (den Uyl D. et al., 2011), а также с дисфункцией эндотелия при РА (Gonzalez-Juanatey C., 2011). Эти данные свидетельствуют в пользу тесных патогенетических взаимодействий между хроническим воспалительным процессом и ускоренным прогрессированием атеросклероза. Однако недостаточно изученным остается вопрос о диагностическом и прогностическом значении ранних атеросклеротических нарушений для оценки риска КВЗ при РА (Jarvisalo M.J. et al., 2006; Khan F. 2010; van Sijl A.M. et al., 2011).
Структура кардиоваскулярных нарушений при РА не ограничивается лишь изменениями сосудов. Так, в последние годы в терминологию вошло понятие “ревматоидной болезни сердца” (Шостак Н.А. и соавт., 2005; Kitas G. et al., 2001; Maksimowicz-McKinnon K., Mandell B.F., 2004), которая, также как и атеросклеротическое поражение, рассматривается как проявление системности РА. Поражение сердца при РА сопровождается выраженными структурно-функциональными изменениями по типу ремоделирования миокарда, систолической и диастолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ), нарушений ритма сердца, а также изменениями клапанного аппарата сердца и перикарда, выявляемыми при углубленном инструментальном исследовании и аутопсии (Шостак Н.А. и соавт., 2005; Аршинин Е.В. и соавт. 2005; Killinger L.C., Gutierrez P.S., 2001; Rexhepaj N. et al., 2006). Однако, клинические проявления этой патологии достаточно скудные. В связи с этим характер и частота встречаемости этих ранних кардиальных поражений в популяции больных РА, вклад традиционных факторов риска и хронического аутоиммунного воспаления в их патогенез, а также прогностическая ценность этих поражений изучены недостаточно (Killinger L.C., Gutierrez P.S., 2001; Rexhepaj N. et al., 2006).
В целом, прогностическая роль бессимптомных кардиоваскулярных нарушений при РА с позиций доказательной медицины полностью не определена (van Sijl A.M., et al., 2011) и проспективные исследования больных РА до конечных кардиоваскулярных точек весьма малочисленны (Evans M.R., et al, 2011). Как следствие, концепция прогнозирования и контроля кардиоваскулярного риска у больных РА в достаточной степени не разработаны. Попытки учесть вклад РА в формирование кардиоваскулярного риска предпринимались неоднократно (например, QRISK2 и рекомендации EULAR по адаптации риска SCORE для РА) (Hippisley-Cox J. et al., 2010; Peters M.J. et al., 2010). Однако, эти инструменты до сих пор не валидированы на больших популяциях больных РА и их прогностическая ценность не определена. Все вышесказанное обусловливает необходимость как можно более ранней диагностики и эффективного контроля кардиоваскулярной патологии при РА (Jurcut C. et al. 2004; Snow M.H., Mikuls T.R., 2005) и определяет актуальность данного исследования.
Цель исследования – представить характеристику бессимптомных кардиоваскулярных нарушений у больных РА молодого и среднего возраста, определить факторы риска их развития, диагностическое значение и прогностическую роль в развитии кардиоваскулярных событий по данным клинико-эпидемиологического исследования.
Задачи исследования:
-
Оценить состояние сосудистой реактивности, NO-синтетической функции эндотелия, оксидантного статуса, комплекса реологических нарушений и десквамации эндотелия у больных РА и выявить факторы риска этих нарушений из числа показателей активности, тяжести течения РА и традиционных факторов кардиоваскулярного риска;
-
Представить характеристику структурно-функциональных изменений магистральных сосудов у больных РА и оценить прогностическое значение активности и вариантов течения РА, а также факторов кардиоваскулярного риска в развитии этих нарушений;
-
Представить характеристику вариантов ремоделирования левого желудочка, состояния клапанного аппарата сердца и нарушений систолической и диастолической функции левого желудочка при РА и выявить взаимосвязь этих нарушений с изменениями сосудистой реактивности;
-
Оценить структуру кардиоваскулярного риска у больных РА с помощью унифицированных шкал кардиоваскулярного риска и установить вклад бессимптомных структурно-функциональных нарушений сердца и сосудов в формирование кардиоваскулярного риска при РА;
-
По данным 5-летнего проспективного наблюдения когорты больных РА оценить фактический риск кардиоваскулярных событий в зависимости от факторов кардиоваскулярного риска, активности РА и наличия бессимптомных кардиоваскулярных нарушений;
-
По данным эпидемиологического анализа Американской когорты больных РА проанализировать факторы риска кардиоваскулярных событий при РА и установить роль взаимодействия традиционных факторов риска с характеристиками РА в формировании кардиоваскулярного риска;
-
Разработать алгоритм определения и контроля уровня кардиоваскулярного риска на основе комплекса клинических, инструментальных и лабораторных показателей, характеризующих профиль факторов риска и структурно-функциональное состояние сердца и сосудов при РА.
Научная новизна
Впервые на большой когорте больных РА молодого и среднего возраста установлена высокая распространенность комплекса взаимосвязанных бессимптомных кардиоваскулярных нарушений, включающих патологию сосудистой реактивности (у 56% больных), повышение жесткости сосудистой стенки (у 1/3 больных), увеличение толщины комплекса интима-медиа (у 78,9% больных) и наличие атеросклеротических бляшек в сонных артериях (у 30,6% больных), а также сопутствующую гипертрофию миокарда (у 72,4% больных) и диастолическую дисфункцию левого желудочка (у 33% больных).
Впервые описаны особенности сосудистой реактивности и показана ее взаимосвязь с характеристиками NO-синтетической функции эндотелия, оксидантного и гемореологического статуса у больных РА, предложена классификация типов эндотелий-зависимой вазодилатации (Патент №2386386), установлена их связь с активностью заболевания и определена роль нарушения эндотелий-независимой вазодилатации как фактора риска развития кардиоваскулярных осложнений у пациентов с РА.
Впервые дана характеристика частоты и вариантов ремоделирования левого желудочка у больных РА молодого и среднего возраста, установлена высокая распространенность (у 44,7% больных) и неблагоприятное прогностическое значение концентрической гипертрофии левого желудочка для развития кардиоваскулярных и цереброваскулярных событий при РА.
Установлена роль ревматоидного фактора и интерлейкина 6 как факторов риска развития диастолической дисфункции левого желудочка у больных РА. Показано частое сочетание диастолической дисфункции с концентрической гипертрофией левого желудочка (в 76% случаев) и снижением объемного кровотока в плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией при РА.
Впервые представлена сравнительная характеристика уровня абсолютного и дополнительного, а также ожидаемого и фактического кардиоваскулярного риска у больных РА. Показано, что оценка дополнительного риска позволяет реклассифицировать более 50% больных РА из групп низкого и умеренного риска в группу высокого риска. Установлено, что фактический риск кардиоваскулярных и/или цереброваскулярных событий у больных РА в течение 5 лет составляет 12% (из них вероятность фатальных кардиоваскулярных событий – 4%), что в несколько раз превышает ожидаемый кардиоваскулярный риск (~1%).
Впервые по результатам проспективного наблюдения пациентов с РА выделен комплекс бессимптомных кардиоваскулярных нарушений, ассоциированный с высоким 5-летним риском развития кардио- и/или цереброваскулярных событий, включающий наличие АСБ в сонных артериях, низкую объемную скорость кровотока в плечевой артерии, ЭНЗВД<25%, наличие концентрической гипертрофии ЛЖ, увеличение диаметра корня аорты и легочной артерии, повышение среднего давления в легочной артерии.
Впервые по данным эпидемиологического анализа выявлено взаимное модифицирующее влияние воспаления и липидов крови, сформулировано понятие о «липидном парадоксе» у пациентов с РА. Показано, что более низкие уровни общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности сопряжены с высоким риском кардиоваскулярных событий при высокой воспалительной активности РА.
Впервые по данным проспективного когортного исследования сформулирована концепция о факторах риска и значении бессимптомных кардиоваскулярных нарушений в развитии сердечно-сосудистых заболеваний у больных РА молодого и среднего возраста в течение ближайших 5 лет; уточнено значение традиционных факторов риска, роль воспаления и фармакотерапии РА в развитии кардиоваскулярной патологии при РА, что позволило разработать новый диагностический подход для определения и контроля уровня кардиоваскулярного риска при РА (рис. 7).
Практическая значимость
На большой когорте больных РА молодого и среднего возраста показана высокая частота развития бессимптомных поражений сердца и сосудов, что обосновывает необходимость целенаправленного обследования этих пациентов для ранней диагностики кардиоваскулярной патологии и эффективной профилактики осложнений.
Обоснованы дополнения в комплекс ультразвуковых методов исследования сердца и сосудов при РА для ранней диагностики кардиоваскулярных нарушений. Предложены и запатентованы инновационные методы лабораторной и клинической диагностики эндотелиальной дисфункции, а также способ диагностики гипертрофии левого желудочка у больных РА (Патенты № 2309752, № 2338192, № 2386386, № 2429785).
В результате проспективного наблюдения когорты больных РА определена структура 5-летнего риска кардиоваскулярных и цереброваскулярных событий у больных молодого и среднего возраста, показано, что фактический риск кардиоваскулярной патологии при РА существенно превышает ожидаемый, что свидетельствует о недооценке кардиоваскулярного риска у больных РА при использовании стандартных шкал.
По данным эпидемиологического анализа установлено модифицирующее влияние воспаления в отношении липидов крови и уровня кардиоваскулярного риска у больных РА, что предполагает особенности трактовки традиционных факторов риска в зависимости от активности воспалительного процесса для адекватной стратификации кардиоваскулярного риска при РА.
Установлен комплекс факторов риска бессимптомных кардиоваскулярных нарушений при РА, что позволяет в порядке скрининга выделить группу больных РА, нуждающихся в дальнейшем углубленном клинико-инструментальном обследовании в отношении признаков кардиоваскулярной патологии.
На основании проведенной стратификации кардиоваскулярного риска обоснована прогностическая ценность учета бессимптомных кардиоваскулярных нарушений для адекватного определения уровня риска у больных РА. Доказана необходимость оценки сосудистой реактивности, начиная с дебюта заболевания, для контроля наличия ранних кардиоваскулярных нарушений и отбора больных для последующего углубленного ультразвукового исследования сердца и сосудов с оценкой толщины комплекса интима-медиа сонных артерий, индекса массы миокарда левого желудочка, типа геометрии левого желудочка и его диастолической функции.
Предложен алгоритм определения и контроля уровня кардиоваскулярного риска у больных РА.
Положения, выносимые на защиту
-
У больных РА отмечается высокая частота бессимптомных структурно-функциональных нарушений сердца и сосудов, включающих патологию сосудистой реактивности, повышение жесткости сосудистой стенки, атеросклеротическое поражение сонных артерий, гипертрофию и ремоделирование миокарда ЛЖ, а также диастолическую дисфункцию ЛЖ.
-
Структурно-функциональные изменения сердца и сосудов у пациентов с РА представляют собой комплекс взаимосвязанных нарушений, развивающихся в результате сочетанного и взаимно модифицирующего влияния воспаления, фармакотерапии и традиционных факторов кардиоваскулярного риска.
-
Фактический риск кардиоваскулярных событий у больных РА превышает ожидаемый и обусловлен высокой распространенностью факторов риска и бессимптомных кардиоваскулярных нарушений на фоне хронического аутоиммунного воспаления.
-
В условиях высокой активности воспаления при РА «благоприятный» липидный профиль может быть ассоциирован с высоким риском кардиоваскулярных событий («липидный парадокс»).
-
Бессимптомные структурно-функциональные нарушения сердца и сосудов при РА могут рассматриваться как предикторы развития неблагоприятных кардиоваскулярных и цереброваскулярных событий в течение ближайших 5 лет.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в практику работы ревматологического отделения и отделения функциональной диагностики ОГУЗ «Ивановская областная клиническая больница», терапевтического отделения и отделения функциональной диагностики МУЗ «Городская клиническая больница № 4 г. Иванова», используются в учебном процессе на кафедре терапии и эндокринологии факультета дополнительного и послевузовского профессионального образования и кафедре факультетской терапии и профессиональных болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, а также на кафедре факультетской терапии лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава при чтении лекций, проведении практических занятий и семинаров со студентами 4 и 5 курсов, клиническими интернами, ординаторами, врачами-терапевтами и ревматологами. По результатам работы получено 4 патента на изобретения и сделаны 5 рац. предложений.
Апробация результатов исследования
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на I Национальном конгрессе терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» (Москва, 2006), Российском национальном конгрессе кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям» (Москва, 2006), III Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония и ассоциированные состояния» (Москва, 2006), VI Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии «Актуальные проблемы ревматологии» (Петрозаводск, 2006), II Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога» (Москва, 2006), II Национальном конгрессе терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» (Москва, 2007), VI международной конференции «Гемореология и микроциркуляция (от молекулярных мишеней к органным и системным изменениям)» (Ярославль, 2007), II научно-практической конференции cтудентов и молодых ученых с международным участием им. И.В. Завадского «Терапия: вчера, сегодня, завтра» (Ростов на Дону, 2007), IV Конференции с международным участием «Диагностика в клинической медицине» (Москва, 2007), II Международной (XI Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции (Москва, 2007), Научно-практической конференции студентов и молодых ученых ИвГМА «Неделя науки – 2007» (Иваново, 2007), Всероссийской научно-практической конференции «Перспективы кардиологии в свете достижений медицинской науки» (Москва, 2007), Всероссийской научно-практической конференции «Теоретические и практические аспекты артериальной гипертонии» (Казань, 2007), Всероссийской научно-практической конференции (ежегодная сессия ФГУ РКНПК Росмедтехнологий) (Москва, 2007), III Всероссийской конференции «Социальные аспекты ревматических заболеваний: боль – междисциплинарная проблема» (Смоленск, 2007), Российском национальном конгрессе кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи» (Москва, 2008), V Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2010), II конгрессе ревматологов России (Ярославль, 2011), Европейском конгрессе по сердечной недостаточности 2008 (Милан, Италия) и 2010 (Берлин, Германия), Европейских конгрессах антиревматической лиги EULAR 2008 (Париж, Франция), EULAR 2009 (Копенгаген, Дания), EULAR 2010 (Рим, Италия), EULAR 2011 (Лондон, Англия), Конгрессах Американской коллегии ревматологов 2008 (Сан-Франциско, Калифорния) и 2009 (Филадельфия, Пенсильвания), Конгрессе Европейского кардиологического общества 2011 (Париж, Франция).
Публикации
По результатам диссертации опубликовано 77 печатных работ, из них 13 статей опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки Российской Федерации для публикации основных результатов диссертации на соискание степени доктора медицинских наук, и 13 статей опубликованы в ведущих международных рецензируемых журналах, входящих в международные системы цитирования: Arthritis and Rheumatism, Annals of the Rheumatic Diseases, Rheumatology (Oxford), Arthritis Care Research (Hoboken), The Journal of Rheumatology, Current Opinion in Rheumatology, Current Rheumatology Reports.
Объём и структура диссертации
Диссертация изложена на 275 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики больных, методов исследования, 3 разделов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографии. Работа иллюстрирована 44 таблицами и 32 рисунками. Указатель литературы содержит 408 источников, в том числе 70 отечественных и 338 зарубежных.
Дисфункция эндотелия при ревматоидном артрите как ранний маркер атеро-склеротического поражения сосудов
Раннее развитие атеросклероза при РА может рассматриваться в качестве внесу ставного проявления РА [392]. В настоящее время активно изучается роль воспалительных процессов на начальном этапе поражения сосудистой стенки и последующем развитии АСБ. Атерогенез - сложный патологический процесс, начальной стадией которого или его признаком является дисфункция эндотелия [125, 150, 239, 375]. Эндотелиальная дисфункция представляет собой комплексный процесс, включающий изменение характеристик эндотелия с нарушением вазодилатации, развитием провоспалитель-ных и протромботических свойств [177]. Причинами снижения способности эндотелия к вазодилатации служат снижение продукции оксида азота (NO), оксидативный стресс и сниженная продукция гиперполяризующего фактора [284]. Нарушение регуляции молекул адгезии, продукция хемокинов и ингибитора активатора плазминогена приводят к развитию воспалительного отве та и протромботического состояния. С этим ассоциированы и отслойка и апоптоз эндотелиальных клеток [263].
Эндотелиальные клетки, выстилая внутреннюю поверхность сосудов и камер сердца, образуют барьер между кровью и гладкой мускулатурой и действуют в качестве модулятора их функций [14]. Эндотелиоциты чувствительны к различным повреждающим факторам, в том числе к свободным радикалам, липидам, инфекционным агентам [11, 65]. Установлено, что эндотелиоциты выделяют ряд вазоактивных веществ, в том числе простагландин (простациклин), который является мощным сосудорасширяющим веществом и ингибитором агрегации тромбоцитов. Другим локальным вазодилататором является эндотелий-зависимый фактор расслабления - NO. В настоящее время доказано, что кроме вазодилатирующих свойств, NO действует на глад-комышечные клетки, ингибирует адгезию и агрегацию тромбоцитов, обеспечивает взаимодействие на границе эндотелий - лейкоциты, в результате замедляет процесс ремоделирования сосудистой стенки и дальнейшего развития атеросклероза и атеротромбоза [34, 54].
Схематично реакцию синтеза N0 можно представить в виде уравнения: 2 L-arginine + 3 NADPH + 4 02 + ЗН = 2 Citrulline + 2 NO + 3 NADP + 4 H20, где L-arginine - L-аргинин, Citrulline - цитруллин.
Катализируют эту реакцию ферменты NO-синтетазы (NOS). Выделяют нейрональную NO-синтетазу (NOS-1), N0S-2 из активированных лейкоцитов и эндотелиальную NOS-3 [235]. N0S-1 и NOS-3 - конституциональные ферменты, уровень которых может регулироваться концентрацией в клетке ионов кальция. NOS-2 - индуцибельный фермент, основными индукторами которого являются воспалительные цитокины, эндотоксины, механическое повреждение сосудистой стенки [277, 406]. В опытах in vitro и in vivo показан выброс NO в ответ на изменение напряжения сдвига и увеличение экспрессии гена NOS при хроническом уменьшении кровотока [131, 173]. В зависимости от количества доступных кофакторов и L-аргинина реакция может протекать двояко: с образованием NO, с образованием пероксидов, а также параллельным синтезом N0 и пероксидов. Свободные радикалы, особенно пероксиды, увеличивают содержание внутриклеточного кальция и тем самым приводят к активации N0S-3, также активируют NOS-2, посредством стимуляции моноцитов, что приводит к синтезу высоких количеств NO. Повышение уровня N0 и свободных радикалов создает условия для синтеза ONOO" и ведет к значительному увеличению его концентрации в сосудистой стенке [404]. При высоких концентрациях ONOO" оказывает цитоксическое и иммуногенное действия, индуцирует апоптоз, подавляет функции ферментов, нарушает функционирование системы простациклинсинтетазы, стимулирует окисление липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), т.е. создаются условия для нарушения функции NOS-3 и повреждения структур стенки сосудов [75]. Однако точные механизмы повреждения сосудистой стенки под воздействием свободных радикалов до сих пор не установлены [340].
Важным предиктором нарушения эндотелиальной функции у больных РА, в частности у больных с низкой активностью заболевания, является уровень воспалительных маркеров, в частности, С-реактивного белка (С-РБ) и воспалительных цитокинов [76, 181]. Эти ФР в разной степени повреждают эндотелий сосудов, способствуют нарушению высвобождения NO с развитием хронического дефицита NO [386], в результате запускается ряд механизмов, способствующих развитию атеросклероза. Дисфункция эндотелия коррелирует также с ФР развития атеросклероза: возраст, пол, дислипидемия, курение, сахарный диабет, артериальная гипертензия (АГ) [13, 85, 123].
Доказано, что эндотелиальная дисфункция и на коронарном [342] и на периферическом [311] уровне является предиктором развития неблагоприятных кардиоваскулярных событий у больных ИБС и у пациентов с АГ, соответственно. Установлено, что эндотелиальная дисфункция коронарных сосудов, оцениваемая с помощью прямого ацетилхолинового теста, являлась предиктором прогрессирования заболевания и развития осложнений у пациентов с ИБС. При этом прогностическая значимость эндотелиальной дисфункции коронарных сосудов не зависела от наличия традиционных ФР, в том числе АГ [222]. Предполагают, что ухудшение эндотелиальной функции плечевой артерии, как маркера системной эндотелиальной дисфункции, тесно связано с коронарным атеротромбозом, выявляемым по данным ангиографии [127]. Одним из проявлений эндотелиальной дисфункции плечевой артерии является нарушение сосудистой реактивности в пробе с реактивной гиперемией, устанавливаемое по эндотелий-зависимой (ЭЗВД) и эндотелий-независимой вазодилатации (ЭНЗВД). Исследование сосудистой реактивности плечевой артерии является чувствительным и точным методом определения наличия атеросклероза [297]. Доказана тесная связь эндотелиальной дисфункции в коронарных и плечевой артерии [127]. Прогностическое значение аномальной дилатации плечевой артерии в отношении атеросклероза коронарных артерий в общей популяции составляет около 95% [377]. Однако прогностическая ценность эндотелиальной дисфункции при различной степени КВР, в особенности при РА, до конца не определена [373]. Существует и определенная доля вариабельности индивидуальных показателей эндотелиальной дисфункции в различных группах больных [402]. Дополнительная прогностическая ценность (наряду с традиционными факторами КВР) ЭЗВД у лиц с низким и средним риском КВЗ до конца не изучена. Ограничение использования эндотелиальной дисфункции как прогностического фактора определяется также отсутствием четких нормативов для этого показателя.
Клинические методы исследования
Ультразвуковое дуплексное исследование сонных и позвоночных артерий проводилось в положении больного на спине с запрокинутой и слегка повернутой в противоположную сторону головой на ультразвуковом сканере высокого разрешения LOGIC 500 (США) линейным датчиком 7 Мгц. Проводили продольное сканирование общей сонной артерии (ОСА), области бифуркации, внутренней сонной артерии (ВСА), наружной сонной артерии (НСА), позвоночных артерий с обеих сторон в В-режиме и режиме цветного допплеровского картирования с анализом структуры стенок сосудов, определением их извитости, диаметра, ТКИМ, линейной скорости кровотока, наличия АСБ и степени стеноза. ТКИМ сонных артерий определяли в трех точках с обеих сторон: 1) общая сонная артерия, 10 мм до луковицы 2) луковица сонной артерии и 3) внутренняя сонная артерия, 10 мм после бифуркации. Измерения проводили по задней стенке артерии вне зоны локализации АСБ. Вычисляли среднее значение показателей с каждой стороны и с обеих сторон. Нормальной считали величину ТИМ 0,9 мм. Величину стеноза определяли методом, основанным на оценке «локальной степени стенозирования», т.е. по соотношению остаточного просвета с истинным при локации сосуда в В-режиме [1]. Гемодинамически незначимым считали стеноз 50% диаметра сосуда.
В докладе Американского общества по эхокардиографии освещены методологические подходы и подходы к интерпретации результатов неинвазив-ных методов исследования атеросклероза сосудов [126], которыми мы руководствовались при проведении настоящего исследования. К ним относится ультразвуковая методика оценки ТКИМ сонных артерий. Согласно протоколу оценку ТКИМ проводили: 1) с учетом конечно-диастолического изображения, т.к. истончение ТКИМ в систолу может исказить результаты исследования 2) с определением наличия ограниченных, локальных АСБ и простой ТКИМ, 3) при оценке нормальной ТКИМ учитывали возраст, пол и расовую принадлежность.
Учитывали, что измерение ТКИМ ОСА определенно более информативно, чем ТКИМ ВСА или ТКИМ луковицы каротидной артерии ввиду лучшей доступности для измерения и воспроизводимости результатов исследования [84, 114]. Результаты измерений ТКИМ на передней и задней стенке ОСА принципиально признаны сопоставимыми, но большей информативностью обладают результаты измерения задней стенки ОСА. Использование УЗ методов исследования артерий рекомендовано для идентификации пациентов, имеющих высокий КВР для первичной профилактики КВЗ. «У лиц без симптомов кардиоваскулярной патологии в возрасте более 45 лет тщательное выполнение ультразвуковое исследование сонных артерий с измерением ТКИМ может дополнить информацию, полученную при оценке традиционных ФР» [347] и эффективно также для обнаружения бляшек у лиц молодого возраста, которые имеют высокий риск развития атеросклероза в связи с воспалительной активностью - например, при системой красной волчанке и РА [304].
Определение лодыжечно-брахиального индекса
Определение лодыжечно-брахиального индекса (ЛБИ) проводилось в положении больного на спине на ультразвуковом сканере высокого разрешения LOGIC 500 (США). Методом ультразвуковой допплерографии линейным датчиком с частотой 7 Мгц регистрировали кровоток в передней, задней большеберцовых и плечевой артериях и, используя тонометр, определяли САД в указанных сосудах. ЛБИ вычисляли отношением среднего САД на большеберцовых артериях к САД на плечевой артерии. За нормальный показатель считали ЛБИ=0,91-1,5. Значение ЛБИ 1,5 считали показателем высокой жесткости сосудистой стенки [273]. Измерение ЛБИ - это простой, объективный, неинвазивный метод, который может быть полезным для выявления пациентов, входящих в группу риска высокой заболеваемости и смертности от КВЗ [141].
Определение скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) Эластические свойства сосудов оценивали методом определения СРПВ с помощью сфигмографической приставки аппаратно - программного комплекса «Полиспектр-12» (ООО «Нейрософт», г. Иваново). Обследование проводилось в стандартных условиях [36]: - комфортный темпратурный режим (22±1С); - отдых в положении лежа не менее 10 минут до процедуры измерения; - измерение проводится лежа на спине с приподнятым головным концом; - во время исследования запрещается говорить и спать; - за 3 часа до исследования исключается употребление кофеин содержащих напитков, пищи, курение; - единое время суток для повторных исследований.
Исследовали СРПВ по сосудам эластического типа (СРПВэ) и СРПВ по сосудам мышечного типа (СРПВм). Для обследования СРПВэ производили синхронную запись сфигмограмм сонной и бедренной артерии, СРПВм -сонной и лучевой артерии в течение 10 секунд. Для записи сфигмограмм сонной и лучевой артерии использовали стандартные пьезоэлектрические датчики, один из которых располагался в области шеи в точке пульсации правой сонной артерии, второй - на ладонной поверхности запястья правой руки в точке пульсации лучевой артерии. Регистрация сфигмограммы бедренной артерии осуществлялась объемным датчиком, манжета которого располагалась в верхней трети правого бедра; давление в манжете устанавливалось на уровне 20-30 мм рт.ст.
Расстояние между точками расположения датчиков определялось путем прямого измерения на поверхности тела между ориентирами. СРПВэ и СРПВм рассчитывали как отношение расстояния между точками расположения датчиков ко времени прохождения пульсовой волны на соответствующем сегменте сосудистого русла по формулам: СРПВэ=Ьэ/А1э, где СРПВэ - СРПВ по сосудам эластического типа, L3 = L2+L3-L1(M), At,- время запаздывания пульсовой волны на каротидно-феморальном сегменте (с), СРПВм= LM/AtM, где СРПВм - СРПВ по сосудам мышечного типа, LM = L4+L5-L1(M), AtM - время запаздывания пульсовой волны на каротидно-радиальном сегменте (с). Учитывалось соотношение скоростей по артериям мышечного и эластического типов (СРПВм/СРПВэ).
Определяли также дополнительные показатели: модуль упругости со-судов эластического типа (Еэ) по формуле, дин/см : Еэ СРПВэ/74, модуль упругости сосудов мышечного типа (Ем) по формуле, дин/см2: Ем=СРПВм/112, общее упругое сопротивление артериальной системы (Ео) по формуле, дин/см : Eo=200x(CPIIB3xp)/(QxS), где р - удельный вес крови (в норме равен 1,06 г/см ), Q - площадь сечения аорты (см ), рассчитанная в автоматическом режиме, S - продолжительность периода изгнания (с), определенная по каротидной сфигмограмме.
Оценку показателей СРПВ проводили в соответствие с возрастными нормативами, разработанными О. М. Масленниковой (2008) с использованием идентичного оборудования (аппаратно - программного комплекса «Полиспектр-12») на практически здоровых добровольцах из популяции г. Иваново [26]. Для лиц в возрасте 16-30 лет нормальным значением СРПВэ считали значение до 5,9 м/с, 31-40 лет - до 7,4 м/с, 41-50 лет - до 7,6 м/с, 51-60 лет -до 7,7 м/с. За норму показателя СРПВм принимали значение до 8,4 м/с.
Нарушения реологических свойств крови при ревматоидном артрите и их взаимосвязь со структурно-функциональным состоянием сосудистой стенки
Клинический пример №1. Больная В., 56 лет, находилась на лечении в ревматологическом отделении МУЗ «Городская клиническая больница №4 г. Иванова» с 28.02.2008 по 14.03.2008 с диагнозом: Ревматоидный артрит серопозитивный полиартрит, ранняя стадия, активность II (DAS=5,06), эрозивный, рентгенологическая стадия II, Функциональный класс (ФК) III.
Поступила в плановом порядке с жалобами на интенсивные ноющие боли в мелких суставах кистей, правом плечевом суставе преимущественно в ночные и предутренние часы, а также припухание III проксимального меж-фалангового сустава кисти справа и П-Ш проксимальных межфаланговых суставов слева, утреннюю скованность до полудня.
Anamnesis morbi: Первые симптомы появились в 55 лет (в 2007 году), в дебюте заболевания артралгии, артриты мелких суставов кистей. Диагноз «Ревматоидный артрит» установлен в 2008 г. Был назначен метотрексат в дозе 7,5 мг, мелоксикам 15 мг/сут по требованию.
St.praesens: Состояние удовлетворительное, Т тела 36,6 С. Рост 164 см, масса тела 70 кг. ИМТ = 26,0 кг/м , что соответствует избытку массы тела, ОТ = 82 см, объем бедер 112 см (тип распределения жировой ткани гиноид-ный). Лимфатические узлы по основным группам при пальпации не увеличены, безболезненны. Видимые слизистые розовые, чистые, влажные. Склеры белые. Кожные покровы обычной окраски, влажности, чистые. Амиотрофии кистей, сила кистей 2 балла, положительный симптом бокового сжатия кистей. Припухлость суставов: III проксимального межфалангового сустава кисти справа и П-Ш проксимальных межфаланговых суставов слева. Болезненные суставы: III проксимальный межфаланговый сустав кисти справа, II и III проксимальные межфаланговые суставы кисти слева, правый плечевой сустав. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Пульс 63 удара в минуту, ритмичный, симметричный. АД = 100/60 мм.рт.ст. Тоны сердца приглушены, шумов нет. Живот при пальпации мягкий, безболезненный во всех отделах. Печень по краю реберной дуги, безболезненна. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон. Дизурических расстройств нет. Периферических отеков нет. Стул регулярный, оформленный.
Общий анализ крови от 29.02.2008 г.: Эр.-4,4 Т/л, НЪ -126 г/л, ЦП-0,91; Тр/ц 214 Г/л, Лейкоциты 6,2 Г/л, Э 1%, нейтрофилы п/я 1 %, нейтрофилы с/я 54%, моноциты 7 %, лимфоциты 37%, СОЭ 38 мм/ч.
Биохимический анализ крови от 29.02.2008 г.: Глюкоза 5,0 ммоль/л, креатинин 71 мкмоль/л, мочевина 5,7 ммоль/л, общий белок 82 г/л, АЛТ 13 Е/л, ACT 20 Е/л, общий билирубин 12,1 мкмоль/л, прямой билирубин 0 мкмоль/л, щелочная фосфатаза 164 Е/л, ХС 5,0 ммоль/л, ТГ 0,55 ммоль/л. СРБ ++, РФ 1:32 МЕ/л. Общий анализ мочи: уд.вес.1010, белок -нет. ЭКГ от 29.02.2008 г. Ритм синусовый, ЧСС 65 в 1 минуту, отклонение ЭОС влево. Нарушение проведения по правой ножке пучка Гиса. Увеличение активности ЛЖ. Умеренные диффузные изменения миокарда.
Эхо-КГ от 29.02.2008 г. Левое предсердие 3,5 см, корень аорты 2,8 см, клапан аорты 1,9 см, КДР ЛЖ 4,8 см, КСР ЛЖ 3,0 см, ЗСЛЖ 1,0 см, ТМЖП 1,1 см, ММЛЖ 181,9г, ИММЛЖ 103,4 г/м2. ФВ 68%, Диастолическая дисфункция ЛЖ I типа. Размеры полостей сердца, сократительная функция миокарда в норме.
Рентгенологическое исследование суставов кистей от 29.02.2008 г.: Околосуставной остеопороз. Сужение суставных щелей лучезапястных, пя-стно-фаланговых и И-Ш проксимальных межфланговых суставов. Узуры в проксимальной головке средней фаланги III пальца справа и И-Ш слева. Заключение: Ревматоидный артрит II А стадия.
Специальные методы исследования - СРПВ: СРПВм - 14,3 м /с, СРПВэ - 11,5 м/с. Заключение: увеличение СРПВ по сосудам обоих типов.
У больной выявлено увеличение СРПВ по сосудам обоих типов, более выраженное по сосудам мышечного типа. Следует отметить, что у неё имелся один ФР, низкий дополнительный КВР и уровень риска SCORE. В данном клиническом примере подобные изменения стенки сосудов могли быть связаны с характеристиками РА: ранней стадией заболевания (увеличение скорости по сосудам обоих типов), выраженной активностью, развитием раннего эрозивного артрита.
Клинический пример №2. Больная М., 53 лет, находилась на лечении в ревматологическом отделении МУЗ «Городская клиническая больница №4» с 05.05.2008 по 19.05.2008 с диагнозом: Ревматоидный артрит серонегативный, с системными проявлениями (ревматоидные узелки, перикардит), активность II (DAS=3,9), поздняя стадия, рентгенологическая стадия IV (анкилоз левого лучезапястного сустава), ФК III. Гипертоническая болезнь II стадия, АГ 2 степени, ГЛЖ. Н0. Риск 2.
Поступила в плановом порядке с жалобами на резкое ограничение движений в левом лучезапястном суставе, и ноющие боли в пястно-фаланговых суставах кистей с обеих сторон, утренняя скованность около 30-40 мин, отмечает подъемы АД до 160/100 мм рт ст.
Anamnesis morbi: Первые симптомы появились в 35 лет, в дебюте заболевания артралгии, артриты мелких суставов кистей и локтевых суставов. Диагноз «Ревматоидный артрит» установлен в 1990 г. Был назначен тауредон на 3 года, затем метотрексат на 4 года в дозе 10 мг/нед (отмена ввиду побочных эффектов - тошнота и рвота), с 2001 г. и по настоящий момент принимает хлорбутин 4 мг в сут. Страдает АГ около 10 лет, которая развилась на фоне РА, подъемы АД до 160/100 мм рт ст. Последние пять лет принимает кон-кор 5 мг в сутки. Госпитализирована для обследования перед МСЭК.
Структурное состояние миокарда и типы ремоделирования левого желудочка у больных ревматоидным артритом
Заключение: гиперергическая реакция на экзогенные нитраты. Разница прироста диаметра в пробе с нитроглицерином и в пробе с реактивной гиперемией 15,79%
Заключение: нарушение сосудистой реактивности по ПД. ЛБИ=1,64 Заключение: высокий ЛБИ, признак несжимаемости артерий. ЭхоКГ-исследование: КСР ЛЖ = 49,7 мм; КДР ЛЖ = 28,2 мм; ФВ = 72%, ТМЖП = 10,3 мм; ТЗСЛЖ = 10,3 мм; ММЛЖ = 220,2 г; ИММЛЖ = 102,4 г/м ; ОТС = 0,41; диаметр корня аорты = 37,5 мм; передне-задний размер ЛП = 32,8 мм, длина ЛП = 57 мм; диаметр легочной артерии = 28 мм; среднее давление в легочной артерии = 17,8 мм рт. ст.; клапаны визуально не изменены; перикардиальное пространство свободно. Показатели допплеро-графии трансмитрального кровотока: Е = 0,54 м/с; А = 0,64 м/с; Е/А = 0,84; ДТ = 160 мс; ВИВР = 100 мс.
Заключение: полости сердца не увеличены, миокард не утолщен, нормальная геометрия ЛЖ, сократительная функция ЛЖ не нарушена. Диасто-лическая дисфункция 1 типа (нарушение соотношения пиков Е/А).
Дуплексное исследование сонных и позвоночных артерий: ход сосудов прямолинейный. Скоростные показатели кровотока не изменены. ТКИМ ОСА справа = 1,2 мм, ТКИМ ОСА слева = 1,2 мм. ТКИМ ВСА справа =1,1 мм, ТКИМ ВСА слева =1,0 мм. В устье ВСА справа лоцируется мелкая гомогенная АСБ, стеноз 10%, в устье ВСА слева по задней стенке лоцируется гомогенная АСБ продолжительностью 12 мм, стеноз 25%) (Рис. 25). Заключение: Увеличение ТКИМ ОСА и ВСА, атеросклероз сонных артерий.
Оценка результатов специальных исследований: По результатам УЗ-исследований выявлено нарушение сосудистой реактивности, высокий показатель ЛБИ, ДД ЛЖ, увеличение ТКИМ ОСА и ВСА, наличие АСБ в сонных артериях. Заключение: У пациентки диагностировано нарушение сосудистой реактивности, что потребовало углубленного эхокардиографического исследования сердца с определением показателей диастолической функции ЛЖ, дуплексного исследования брахиоцефальных артерий. С учетом выявленных изменений диагноз был уточнен.
Клинический диагноз: Ревматоидный артрит. Серопозитивный. Активность 2. (DAS 28=4,57). Полиартрит. Рентгенологическая стадия 2. Функциональный класс II. Гипертоническая болезнь 2 стадии. Артериальная гипер-тензия 2 степени. Атеросклероз сонных артерий с локализацией атеросклеро-тических бляшек в правой и левой ВСА. Стеноз левой ВСА 25%. Риск 3 (высокий). НО. Ожирение 1 ст. (абдоминальный тип ожирения).
Таким образом, проведенный анализ уровня КВР у больных РА показал, абсолютный КВР, рассчитанный как по модели SCORE, так и по модели SCORE с использованием множителя 1,5, предложенного EULAR, был дос 168 таточно низким ( 5%) у большинства пациентов (95,2% и 94,3%, соответственно). Несмотря на это, 20,9% имели умеренный дополнительный риск КВЗ и 62,2%) имели высокий дополнительный риск развития кардиоваскулярных осложнений. Этот дополнительный КВР был обусловлен высокой распространенностью высокой распространенностью АГ (69,4%) и других факторов КВР у больных РА (83,1%) больных имели 1 ФР) и высокой частотой ПОМ (85,4%о больных имели поражение сердца, сосудов и/или почек). Тем не менее, по данным нашего исследования РА оказывает независимое влияние на развитие ПОМ, что продемонстрировано при сравнении группы РА с АГ и пациентов с первичной АГ. Кроме того, продолжительность анамнеза РА оказывает существенное влияние на уровень риска КВЗ. Так, умеренный дополнительный риск КВЗ чаще отмечался у молодых пациентов с РА (43,5%) и у пациентов с давностью заболевания менее 1 года, а высокий дополнительный риск - у лиц среднего возраста (77,4% ) и у больных с давностью заболевания РА более 10 лет. В группах высокого и умеренного дополнительного риска развития кардиоваскулярных осложнений число больных с нарушением сосудистой реактивности превышало число пациентов с ненарушенной сосудистой реактивностью. Необходимость проведения обследования органов-мишеней для уточнения уровня КВР при РА продемонстрирована на клиническом примере.
В течение 2 лет после первичного осмотра мы продолжали наблюдать 24 больных в отношении суррогатных конечных точек КВР, включающих динамику показателей сосудистой реактивности, ТКИМ и ИММЛЖ. Средний возраст пациентов 44,54±7,31 лет, 12,5% мужчин, 79,2% серопозитивных по РФ, 25%) имели эрозивный РА, 46% больных получали БПВП. Длительность анамнеза РА в среднем по группе составила 5,64±6,74 лет. Установле 169 но, что в течение первых 2 лет наблюдения на фоне лечения РА наметилась некоторая тенденция к снижению числа больных РА с нарушением сосудистой реактивности: % больных с нарушением сосудистой реактивности снизился с 55,86% до 45,45%, однако эти различия не были статистически достоверными (х2=0,80, р=0,37). Показатели ТКИМ ОСА (р=0,23), ТКИМ ВСА (р=0,77), ТКИМ НС А (р=0,55) и доля лиц с АСБ сонных артерий (р=0,48) достоверно не изменялись в течение 2 лет наблюдения. Несмотря на некоторое увеличение доли больных РА с утолщением КИМ сонных артерий в течение 2 лет (с 78,85% до 82,6%), эти изменения не были статистически достоверными (х2=0,16, р=0,69). Увеличение ИММЛЖ с 133,43±33,35 г/м2 до 142,59+31,11 г/м в течение 2 лет наблюдения приближалось к статистически значимому (р=0,10), как и увеличение доли больных РА, имеющих ГЛЖ - с 72,36% до 91% (х =3,74, р=0,05). Достоверных изменений метаболических показателей и показателей воспалительной активности в среднем по группе за период наблюдения не произошло. Исходный индекс DAS28 составил 5,98±1,11, на период окончания наблюдения - 5,3±1,02 (р 0,05). Показатель HAQ-DI исходно составил 1,57±0,73 и 1,55±0,71 на момент окончания наблюдения (р 0,05). ИМТ и доля больных с ожирением также не претерпевали достоверных изменений: 26,62±5,24 и 25% лиц в начале наблюдения и 26,47±5,53 и 29,2% на момент окончания наблюдения, соответственно (р 0,05). В среднем по группе отмечалось достоверное снижение уровня САД (с 137,08±24,58 мм рт. ст. до 130,23±20,20 мм рт. ст.) и ДАД (с 87,08±14,28 до 79,54±11,43) (р 0,005).
Таким образом, по результатам 2-летнего наблюдения больных РА нами не выявлено значимых количественных изменений маркеров бессимптомного поражения кардиоваскулярной системы, что не исключает возможности их качественной модификации на фоне хронического аутоиммунного воспаления.
