Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современный взгляд на проблему микроциркуляторного кровообращения слизистой оболочки дыхательных путей у больных бронхиальной астмой (обзор литературы) 12
1.1 Состояние эндобронхиальной микрогемоциркуляции у больных бронхиальной астмой 12
1.2 Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе микрогемоциркуляторных расстройств у больных бронхиальной астмой 20
1.3 Значение лазерной допплеровской флоуметрии в диагностике микрогемоциркуляторных нарушений 24
1.4 Влияние глюкокортикоидной терапии на систему эндобронхиальной микрогемоциркуляции у больных бронхиальной астмой 29
ГЛАВА 2. Методы исследования и клиническая характеристика больных бронхиальной астмой 36
2.1. Материалы и методы исследования 36
2.2. Клиническая характеристика обследованных больных 45
ГЛАВА 3. Результаты клинических исследований 61
3.1 Клинико-функциональные критерии эффективности глюкокортикоидной терапии у больных бронхиальной астмой 61
3.2 Изменения микрогемоциркуляции у больных бронхиальной астмой в проксимальных отделах бронхов до лечения 68
3.3 Изменения микрогемоциркуляции в проксимальных отделах бронхов у больных бронхиальной астмой в динамике лечения 79
3.4 Изменения микрогемоциркуляции в дистальных отделах бронхов у больных бронхиальной астмой до и после курсового лечения 95
3.5 Изменения субкутанной микрогемоциркуляции у больных бронхиальной астмой до и после лечения 103
ГЛАВА 4. Результаты морфологических исследований 121
4.1. Морфологические особенности микрогемоциркуляторного русла слизистой оболочки проксимальных отделов бронхов у больных бронхиальной астмой до лечения 121
4.2. Морфологические особенности микрогемоциркуляторного русла слизистой оболочки проксимальных отделов бронхов у больных бронхиальной астмой после курсового лечения 139
Заключение 147
Выводы 168
Практические рекомендации 170
Список литературы 171
- Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе микрогемоциркуляторных расстройств у больных бронхиальной астмой
- Влияние глюкокортикоидной терапии на систему эндобронхиальной микрогемоциркуляции у больных бронхиальной астмой
- Изменения микрогемоциркуляции у больных бронхиальной астмой в проксимальных отделах бронхов до лечения
- Морфологические особенности микрогемоциркуляторного русла слизистой оболочки проксимальных отделов бронхов у больных бронхиальной астмой до лечения
Введение к работе
Актуальность исследования. Несмотря на большие достижения в изучении этиологии, патогенеза, диагностики и лечения бронхиальной астмы (БА), данное заболевание широко распространено среди всех возрастных групп населения [24, 201]. Эпидемиологические исследования последних лет свидетельствуют о том, что в России БА страдают около 7 млн. человек и до 4-5 тысяч пациентов ежегодно умирают вследствие развития тяжелого обострения заболевания [49, 38, 115, 119, 120].
На сегодняшний день значительно возросли тяжесть течения БА и число ее осложнений, что приводит к ранней инвалидизации и увеличению летальности [246, 295, 304]. Неблагоприятная динамика течения заболевания обусловлена такими факторами: неправильный образ жизни, поздняя обращаемость за специализированной медицинской помощью, генетические факторы, неудовлетворительные условия внешней среды [106, 290].
Несмотря на широкое применение ингаляционных глюкокортикоидных препаратов в качестве базисной противовоспалительной терапии БА, уровень контроля за течением заболевания также нельзя считать удовлетворительным [8, 39, 93, 122, 274]. По результатам широкомасштабных международных популяционных исследований было выявлено, что хороший контроль над основными симптомами БА достигается лишь у 5% больных [262, 305]. Изучение показало, что адекватная техника ингаляции из дозированных ингаляторов отмечается только у 33% больных и многие пациенты испытывают трудности при использовании ингаляционных препаратов [16].
Чрезвычайно актуальна проблема стероидозависимости, при которой длительный прием системных глюкокортикоидных препаратов приводит к развитию побочных эффектов, что ухудшает качество жизни пациентов с тяжелым течением заболевания [47, 57, 74, 102]. По данным различных авторов, число больных стероидозависимой БА среди всех состоящих на учете пациентов с этой патологией составляет от 7-10% до 12-15%) [126].
В связи с вышеизложенным, существует необходимость дальнейшего изучения патогенетических механизмов течения БА и усовершенствования методов ее диагностики, профилактики и лечения [20, 106, 213].
Система эндобронхиальной микрогемоциркуляции у больных БА имеет основополагающее значение в развитии и прогрессировании патологического процесса [114, 136, 215, 255, 264, 297, 300]. Принимая участие в тепловом и водно-электролитном обменах, микроциркуляторное русло слизистой оболочки дыхательных путей является источником инфильтрации ее воспалительными клетками, способствует развитию отека, активно вовлекается в транспорт медиаторов и процесс ремоделирования, тем самым играет важную роль в формировании бронхиальной обструкции и гиперреактивности бронхов. Вместе с тем, микроциркуляторное кровообращение слизистой оболочки дыхательных путей у больных БА остается недостаточно изученным, что во многом связано с отсутствием адекватных методик исследования его состояния. Трудности диагностики расстройств микрогемоциркуляции обусловлены главным образом чрезвычайно малыми размерами микрососудов и значительной их разветвленностью внутри органных сосудистых сетей [4, 41].
С этих позиций поиск и внедрение новых способов диагностирования микрогемоциркуляторных нарушений непосредственно в стенке бронхов даст возможность разработать новые патогенетически обоснованные способы коррекции, что в свою очередь позволит улучшить клиническое течение БА, предотвратив тяжелые осложнения и инвалидизацию больных.
В последние годы в клинической медицине широкое применение получил неинвазивный метод оценки состояния микроциркуляции крови посредством лазерной доплеровской флоуметрии (ЛДФ). Данный метод дает возможность не только получать объективную информацию о характере тканевой перфузии в реальном масштабе времени и анализировать регуляторные механизмы, контролирующие микрогемодинамику, но и проводить мониторинг выявляемых расстройств кровотока [44].
7 Целью нашего исследования являлось изучение микроциркуляции крови и оценка морфофункционального состояния сосудов микрогемоциркуляторного русла различных отделов бронхов у больных БА в зависимости от тяжести течения заболевания и на фоне проводимой терапии.
Для достижения поставленной цели нами были определены следующие задачи:
Разработать и внедрить в клиническую практику исследование микрогемоциркуляции бронхиального дерева с помощью ЛДФ и провести сравнительный анализ функционирования этой системы в проксимальных и дистальных отделах бронхов у больных БА в зависимости от тяжести течения заболевания.
Параллельно исследовать функциональное состояние субкутанной микрогемоциркуляции у пациентов с БА с учетом ее степени тяжести.
Изучить морфологические особенности сосудов микроциркуляторного русла и дать сравнительную оценку их морфометрических параметров в бронхобиоптатах у больных БА в зависимости от тяжести течения заболевания.
Выявить взаимосвязи между характером нарушений микрогемодинамики, морфологическими изменениями в микроциркуляторном русле слизистой оболочки бронхов и клиническим течением БА.
Оценить динамику показателей эндобронхиального и субкутанного кровотока, морфологических изменений микроциркуляторного русла на фоне проводимого патогенетического лечения и дать сравнительную оценку эффективности различных видов медикаментозного воздействия на систему микроциркуляции крови у больных БА.
Решение поставленных цели и задач осуществлялось на базе специализированного пульмонологического отделения Амурской областной
8 клинической больницы, Амурского областного реабилитационного астма-центра, а также на базе кафедр госпитальной терапии и гистологии Амурской государственной медицинской академии.
Научная новизна исследования
Впервые у больных БА исследован кровоток в эндобронхиальных микрососудах методом ЛДФ, изучены морфологические изменения микроциркуляторного русла по данным бронхобиоптатов, определены особенности микроциркуляторного кровообращения в проксимальных и дистальных отделах бронхиального дерева при различной тяжести течения заболевания. Установлено воздействие проводимой глюкокортикоидной терапии на морфофункциональное состояние эндобронхиальной микрогемоциркуляции. Проведен сравнительный анализ изменений эндобронхиальной и субкутанной микрогемоциркуляции у больных БА различной степени тяжести. На основании полученных данных установлены взаимосвязи между характером нарушений микрогемодинамики и клиническим течением БА, что позволит в дальнейшем разработать критерии диагностики микрогемоциркуляторных расстройств, особенно на ранних стадиях патологического процесса.
Практическая ценность результатов исследования
Впервые разработана и внедрена в практическое здравоохранение методика оценки микроциркуляторных нарушений в слизистой оболочке бронхов у здоровых лиц и больных БА по данным ЛДФ (патент на изобретение №2281684 от 20.08.06; рац. предложение №1598, зарегистрированное БРИЗ АГМА 16.12.2005; рац. предложение №1595, зарегистрированное БРИЗ АГМА 16.12.2005). Полученные результаты позволили выявить степень и характер функциональных сдвигов в микроциркуляторном русле бронхов у больных БА с различной тяжестью
9 течения, что подтверждено морфологическими исследованиями бронхобиоптатов. Проведена оценка степени выраженности нарушений капиллярного кровотока в слизистой оболочке проксимальных и дистальных бронхов у больных БА. Предлагаемый метод эндобронхиальной ЛДФ даст возможность своевременно, на ранних стадиях патологического процесса диагностировать микроциркуляторные расстройства, оценить эффективность проводимого патогенетического лечения, а также объективно обосновать применение медикаментозной коррекции, которая улучшит клиническое течение БА и прогноз заболевания.
Реализация работы в клинике
Материалы комплексной работы представлены на заседаниях Амурского областного научного общества терапевтов, на V Международной конференции «Гемореология в микро- и макроциркуляции» в г. Ярославле, 2005г., на X Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» в г. Казани, 2005г., на VI Международном Конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» в г. Томске, 2005г., на XII и XIII Российских национальных Конгрессах «Человек и лекарство» в г. Москве, 2004 и 2006гг., на VI и VII региональных научно-практических конференциях «Молодежь XXI века: шаг в будущее» в г. Благовещенске, 2005 и 2006гг., на научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном заведении» в г. Санкт-Петербурге, 2005г., на V научно-практической конференции «Методы исследования регионарного кровообращения и микроциркуляции в клинике» в г. Санкт-Петербурге, 2005г., на II Международной дистанционной научно-практической конференции «Новые технологии в медицине» в г. Санкт-Петербурге, 2005г., на 15 Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания в г. Москве, 2005г., на научно-практической конференции, посвященной 50-летию кафедры госпитальной терапии АГМА
10 «Превентивные и информационные технологии, методы диагностики и лечения заболеваний внутренних органов» в г. Благовещенске, 2006 г., XII International Symposium of the Japan - Russia Medical Exchange, Krasnoyarsk, 2005, China and Russia Pharmaceutical Forum «Traditional Medicine and Health», Harbin, 2006.
Получен патент на изобретение, зарегистрировано 3 рационализаторских предложения, 2 акта внедрения. Материалы и результаты исследований используются для диагностики и лечения пациентов с бронхиальной астмой в специализированном пульмонологическом отделении Амурской областной клинической больницы, а также при проведении занятий со студентами 5-6 курсов АГМА и курсантами ФПО АГМА.
Основные положения, выносимые на защиту
Эндобронхиальная ЛДФ является методом выбора, позволяющим объективно оценить и мониторировать в динамике нарушения микроциркуляторного кровообращения в слизистой оболочке проксимальных и дистальных отделов бронхов, уточнять эффективность проводимого патогенетического лечения у больных БА.
Данные ЛДФ в сочетании с особенностями клинической картины заболевания и изменениями морфофункционального состояния эндобронхиальной микрогемоциркуляции позволяют выявить новые сведения о патогенезе БА, имеющие важное значение на ранних, начальных стадиях заболевания и установить влияние проводимой глюкокортикоидной терапии на морфофункциональное состояние эндобронхиальной микрогемоциркуляции у больных БА в зависимости от дозы, методики и длительности проведения системной и местной ингаляционной терапии.
3. Характер морфологических, электронномикроскопических и морфометрических изменений сосудов микрогемоциркуляторного русла в бронхобиоптатах зависят от тяжести течения БА. Показано, что проведенное патогенетическое лечение в течение 2 недель не приводит к восстановлению микрогемоциркуляции в слизистой бронхов у больных БА.
Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе микрогемоциркуляторных расстройств у больных бронхиальной астмой
Эндотелий представляет собой одну из важнейших структур сосудистого русла, так как является не только транспортным барьером между кровью и сосудистой стенкой, но и имеет множество других функций. Он участвует в регуляции сосудистого тонуса и сопротивления, текучести крови, способствует поддержанию архитектоники сосудов, пролиферации клеток сосудистой стенки, выполняет секреторную функцию, контролирует транспорт многих биологически активных веществ, диффузию воды, электролитов и продуктов метаболизма, вовлекается в процесс ангиогенеза [5, 43, 188, 288].
Эти функции эндотелия в норме реализуются посредством сдвига его секреторной активности в сторону сосудорасширяющих факторов, ингибированием процессов агрегации и адгезии форменных элементов, пролиферации гладкомышечных клеток сосудов [111], таким образом, эндотелий принимает активное участие в регуляции системы микрогемоциркуляции [171].
При развитии эндотелиальной дисфункции, напротив, в значительной степени вырабатываются сосудосуживающие вещества, усиливаются агрегация и адгезия форменных элементов и процессы клеточной пролиферации, что приводит к уменьшению просвета сосудов, повышению тромбообразования и гипертрофии сосудистой стенки, вследствие чего значительно нарушается кровоток в микрососудах [35, 61, 243, 265].
Причины, лежащие в основе эндотелиальной дисфункции, могут быть различны: патология обмена веществ, воспалительные процессы, хроническая гипоксия, которые нарушают соотношение между сосудосуживающими и сосудорасширяющими факторами, но все-таки главная роль в формировании дисфункции эндотелия принадлежит оксиду азота [23, 37, 50, 77], который принимает активное участие в патогенезе БА [36, 52, 87, 108, 118, 184, 204, 239, 240, 266]. В зависимости от концентрации оксид азота вовлекается в нейротрансмиссию, регулирует тонус гладкой мускулатуры, участвует в иммунном ответе, способствует повышению проницаемости капилляров [62].
На современном этапе многими авторами подчеркивается, что нарушение взаимодействий между оксидом азота и системой эндобронхиальной микрогемоциркуляции является важным фактором прогрессирования БА [85, 153, 282]. Однако большинство вопросов остается спорными и до конца не решенными.
Н. Н. Петрищев и соавт. (2001) считают, что эндотелиальная дисфункция у больных БА носит вторичный характер и обусловлена гиперпродукцией оксида азота и как следствие повышенной выработкой пероксинитрата, который обладает значительным повреждающим эффектом на сосудистый эндотелий [75]. Однако усиление секреторной активности эндотелия некоторые специалисты уже относят к первой стадии нарушения функционирования эндотелия. Так, по мнению М. В. Шестаковой. (2001), дисфункция эндотелия проходит несколько стадий. Первая стадия характеризуется повышенной синтетической активностью клеток эндотелия. На второй стадии происходит нарушение сбалансированной секреции факторов, регулирующих тонус сосудов, систему гемостаза и процессы межклеточного взаимодействия, при этом в значительной степени изменяется естественная барьерная функция эндотелия, повышается его проницаемость для различных компонентов плазмы. В третьей стадии возникает декомпенсация функциональной способности эндотелия, сопровождающаяся гибелью клеток и замедленными процессами регенерации [124]. Учитывая тот факт, что начальным признаком воспалительных изменений в стенке бронхов при Б А является повышение концентрации оксида азота, причем задолго до появления первых симптомов заболевания и изменений функции внешнего дыхания [116], то можно полагать, что эндотелиальная дисфункция у больных БА развивается на самых ранних доклинических стадиях патологического процесса и вносит существенный вклад в персистенцию и прогрессирование воспаления. На современном этапе данная проблема недостаточно изучена, большинство работ основано на выявлении эндотелиальной дисфункции по изменению сосудистого диаметра и скорости кровотока в плечевой артерии в ответ на различные стимулы с использованием ультразвука высокого разрешения [128, 219, 303]. Однако отсутствуют сведения относительно морфофункционального состояния эндобронхиального микроваскулярного эндотелия, а результаты исследования метаболизма оксида азота в дыхательных путях противоречивы по многим вопросам.
До сих пор нет четкой информации, какие именно клетки ответственны за гиперпродукцию оксида азота при Б А [153]. Большинство авторов придерживаются мнения, что оксид азота это, прежде всего, маркер эозинофилии бронхиального дерева [151, 184, 227, 239, 258, 267, 280]. Имеются указания на то, что у пациентов при развитии такого осложнения ингаляционной глюкокортикоидной терапии как микоз дыхательных путей, преобладающая роль в гиперпродукции NO отводится нейтрофилам [163]. Эпителиальные, гладкомышечные, эндотелиальные клетки, макрофаги также могут быть вовлечены в выработку оксида азота у больных БА [153].
Еще одним весьма спорным является вопрос о функциональной роли различных изоформ NO-синтаз в регулировании воспалительного процесса [222]. Многие авторы считают, что значительный выброс оксида азота происходит из-за выраженной активности индуцибельной NO-синтазы [132, 154, 182, 203]. В то же время определенный интерес представляют результаты экспериментального исследования R. G. Landgraf et al. (2005), которые установили, что при ингибировании индуцибельной NO-синтазы аллергическое воспаление подвергается регрессу, однако полное отсутствие данной изоформы к подобным явлениям не приводит [232]. Несмотря на то, что некоторые авторы считают, что повышенная экспрессия индуцибельной NO-синтазы сопровождается инактивацией эндотелиальной NO-синтазы [164], в ряде работ, напротив, описывается увеличение активности последней у больных БА. При этом существенным образом изменяются физиологические эффекты оксида азота, в том числе на микроциркуляторное русло, способствуя вазодилатации и повышению капиллярной проницаемости [145]. Результаты последних экспериментальных исследований показали, что нейрональная изоформа NO - синтазы также оказывает влияние на гиперпродукцию NO в дыхательных путях у больных Б А [211].
При проведении сравнительного анализа кинетики эндобронхиального оксида азота установлено, что в развитии ранней фазы аллергической реакции уровень NO несколько снижается, однако, спустя 24 часа, концентрации NO в дыхательных путях значительно увеличивается [224].
Влияние глюкокортикоидной терапии на систему эндобронхиальной микрогемоциркуляции у больных бронхиальной астмой
Значительный прогресс в лечении БА, отмеченный в последние годы, связан с внедрением в клиническую практику глюкокортикоидов (ГК), которые вначале применялись исключительно в виде системных препаратов и имели большое число побочных эффектов. С 70-х годов XX столетия стали с успехом использоваться ингаляционные ГК, и на сегодняшний день они считаются самыми эффективными средствами для длительной терапии БА [9, 14, 63, 82, 273].
Ингаляционные ГК признаны препаратами первой линии в лечении всех патогенетических вариантов БА персистирующего течения, начиная с легкой степени тяжести, благодаря их высокой противовоспалительной активности и низкой биодоступности [26, 15, 38, 103]. В то же время некоторые авторы полагают, что пациентам с легким интермиттирующим течением заболевания следует назначать противовоспалительную терапию ингаляционными ГК при снижении соотношения постбронходилатационного ОФВі/ФЖЕЛ для предупреждения развития ремоделирования стенки бронхов [152].
Многими специалистами подчеркивается, что комбинация ингаляционных ГК препаратов и пролонгированных бета2-агонистов является наиболее эффективным способом поддержания ремиссии БА [147, 158, 177]. Научное обоснование такой комбинации вытекает из комплементарных эффектов ингаляционных ГК и бета2-агноистов длительного действия. Стероиды повышают экспрессию гена бета2-рецептора и уменьшают потенциал для развития десентизации рецептора, в то время как бета2-агонисты активируют неактивные глюкокортикоидные рецепторы, делая их более чувствительными для стероидозависимой активации. Комбинированный препарат Симбикорт (будесонид/формотерол) является одним из самых перспективных для широкого применения в амбулаторной практике, а стратегия гибкого его дозирования, по сравнению с использованием фиксированных доз, позволяет обеспечивать оптимальный контроль БА [40, 60, 109,110].
К сожалению, несмотря на широкое применение ингаляционных ГК в качестве базисной терапии, уровень контроля за течением заболевания на современном этапе нельзя считать удовлетворительным [8, 39]. В широкомасштабных международных популяционных исследованиях показано, что на фоне лечения оптимальный контроль над основными симптомами БА достигается лишь у 5% больных [305].
На сегодняшний день не вызывает сомнений, что топические стероиды обладают более высоким терапевтическим индексом по сравнению с эквипотентными дозами пероральных глюкокортикоидов и намного безопаснее последних благодаря низкой биодоступности. В то же время с появлением относительно современных ингаляционных ГК, таких как флутиказон пропионат и мометазон фуроат, помимо усиления лечебного эффекта, значительно повышается риск возникновения побочных системных действий [15]. Внедрение в клиническую практику нового ингаляционного ГК циклезонида возможно улучшит перспективы лечения БА. Проведенные исследования доказали его лучшую терапевтическую эффективность и меньшее число побочных эффектов по сравнению с флутиказоном пропионатом даже при использовании в высоких дозах [193, 235, 275, 305].
Чрезвычайно актуальны проблемы стероидозависимости и стероидорезистентности [102, 115]. Многие специалисты подчеркивают, что доля пациентов с тяжелым течением БА, постоянно получающих системные ГК, на современном этапе остается достаточно высокой. По данным различных авторов, число больных стероидозависимой БА среди всех состоящих на учете пациентов с этой патологией составляет от 7-10% до 12-15% [126].
Развитие стероидорезистентности многие специалисты связывают с изменением спектра клеток воспаления, аккумулирующихся в слизистой оболочке дыхательных путей. При этом эозинофильная инфильтрация уступает место преимущественной миграции нейтрофилов, которые оказывают влияние на биологические эффекты стероидов [117]. L. Т. Nguyen et al. (2005) установили, что у больных БА после короткого курса системной ГК терапии практически в 2 раза увеличивается количество нейтрофилов в подслизистом слое стенки бронхов [247]. Многими авторами доказано, что у стероидорезистентных пациентов имеются нарушения рецепторного аппарата к ГК [146, 196]. Определенный интерес представляет исследование Е. Bacci et al. (2006), которое показало, что у больных БА ранним диагностическим критерием неэффективности лечения ингаляционными ГК препаратами является низкий уровень эозинофилов в бронхиальном дереве [137].
В современной литературе активно обсуждается вопрос о влиянии ГК на процесс ремоделирования стенки бронхов. На экспериментальных моделях установлено, что ингаляционные ГК уменьшают пролиферацию клеток эпителия, толщину ретикулярной пластинки, а также депонирование фибронектина и коллагена [287]. Однако в клинических условиях только высокие дозы ингаляционных ГК способны предотвратить некоторые элементы структурной перестройки [167]. Имеются сведения о том, что у больных Б А терапия ингаляционными ГК препаратами не приводила к снижению уровней основного фактора роста фибробластов и проколлагена III типа [218]. Кроме того, ГК не оказывают влияния на процессы гипертрофии гладкомышечных клеток и подэпителиального фиброза [117, 207]. Между тем недавние экспериментальные исследования показали, что комбинированные ингаляционные ГК препараты обладают способностью подавлять пролиферацию гладкомышечных клеток [143, 155].
Изменения микрогемоциркуляции у больных бронхиальной астмой в проксимальных отделах бронхов до лечения
С целью изучения микрогемоциркуляции в проксимальных отделах бронхиального дерева в периоде обострения БА 93 больным с различной тяжестью течения заболевания проводилась эндобронхиальная лазерная допплеровская флоуметрия в среднем на 2,0 (LQ=2,0; UQ=3,0) сутки с момента поступления в стационар. Результаты сопоставлялись с данными, полученными при исследовании контрольной группы, которая была сформирована из практически здоровых людей. В этой группе показатели тканевой перфузии достоверно увеличивались от проксимальных к дистальным отделам бронхиального дерева, (р=0,000089). Распределение параметров микрогемоциркуляции (ПМ) у лиц контрольной группы было следующим: в проксимальных отделах бронхов ПМ составил 82,3+5,3 перфузионных единиц (ПЕ), в дистальных отделах - 94,0+4,5 ПЕ. Результаты амплитудно-частотного анализа показали, что в проксимальных отделах бронхиального дерева амплитуды колебаний в эндотелиальном (Э) диапазоне оказались равны 3,9+0,4 ПЕ, в нейрогенном (Н) - 3,2+0,7 ПЕ, в миогенном (М) - 3,6+0,8 ПЕ, в дыхательном (Д) и кардиальном (С) - 3,7+0,5 ПЕ и 3,4+0,4 ПЕ соответственно. В дистальных отделах бронхов у здоровых лиц значения амплитуд колебаний распределились следующим образом: в Э-диапазоне — 2,3+0,4 ПЕ, в Н-диапазоне - 4,1+0,3 ПЕ, в М-диапазоне - 3,8+0,3 ПЕ, в Д-диапазоне - 4,3+0,4 ПЕ и С-диапазоне - 3,9+0,5 ПЕ.
По нашим данным у всех больных в проксимальных отделах бронхов до лечения регистрировались различные по характеру и степени выраженности нарушения микроциркуляторного кровообращения. Показатель ПМ, характеризующий состояние перфузии тканей, достоверно уменьшался по мере нарастания тяжести течения БА (табл. 10).
Однако, необходимо отметить, что в I группе достоверно низкие значения ПМ наблюдались лишь у 9 (37,5%) больных - 67,8+2,46 ПЕ, (р=0,000022), в то время как у 8 (33,3%) пациентов ПМ, напротив, был выше контрольных величин - 92,5+3,18 ПЕ, (р=0,000073), а в 7 (29,2%) случаях не выявлено статистически значимых различий при сравнении с контролем - 78,4+6,9 ПЕ, (р=0,555690). Во II группе у большинства, 25 (64,1%) обследованных, установлено значительное снижение ПМ — 43,6+6,41 ПЕ, (р 0,001), у 14 (36,9%) пациентов уменьшение данного показателя было менее выраженным, 75,3+4,99 ПЕ (р=0,002075). У 23 (76,7%) больных III группы ПМ оказался резко снижен, 34,6 (21,6/54,3) ПЕ, (р 0,000001), у 7 (23,3%) пациентов он, напротив, превышал контрольные значения, 91,3+5,82 ПЕ, (р=0,003076).
Прежде, чем приступить к оценке полученных результатов исследований нам хотелось бы осветить некоторые понятия этого относительно нового метода диагностики. ЛДФ основана на зондировании ткани лазерным излучением и последующей обработке отраженного от ткани излучения в соответствии с Допплеровским эффектом. Объем зондируемой ткани в методе ЛДФ определяется геометрией и оптическими параметрами световодного зонда. Амплитуда отраженного сигнала формируется в результате отражения излучения от эритроцитов, движущихся с различными скоростями и по-разному количественно распределенных в артериолах, капиллярах, венулах и артериоло-венулярных анастомозах. Таким образом, ПМ определяет изменение потока крови в единицу времени в зондируемом объеме ткани и представлен следующим выражением: где: ПМ - параметр микроциркуляции, К - коэффициент пропорциональности, (К = 1), N3p — количество эритроцитов, Vcp - средняя скорость эритроцитов в зондируемом объеме [44].
Следовательно, разнонаправленные величины ПМ у больных БА могут быть обусловлены изменением количества форменных элементов крови и скорости их движения в микрососудах зондируемой области. В тоже время при исследовании микрогемоциркуляции учитывается и целый ряд других показателей, анализ которых позволит получить более полную информацию о состоянии тканевой перфузии и механизмах ее регуляции. При помощи проведенного корреляционного анализа, результаты которого приведены в таблице 11, установлены статистически значимые зависимости между ПМ и длительностью заболевания - Rs=-0,63, (р 0,000001); при этом наиболее низкие значения ПМ наблюдались у пациентов с длительностью БА более 10 лет. Кроме того, ПМ достоверно коррелировал с тяжестью обострения - Rs=-0,59, (р 0,000001), интенсивностью воспаления в бронхах - Rs—0,39, (р=0,000080), ОФВі - Rs=0,36, (р=0,000281), степенью тяжести ДН - Rs=-0,27, (р=0,008267), степенью гиперреактивности дыхательных путей, измеряемой по суточной вариабельности пиковой скорости выдоха - Rs=-0,40, (р=0,000319). Таким образом, более выраженное снижение ПМ наблюдалось у пациентов, которые имели суточный разброс показателей более 30%. Ухудшение гемореологических параметров также способствовало уменьшению ПМ - Rs=-0,38, (р=0,000215), вероятно, вследствие развития стазических нарушений кровотока.
Значения среднего квадратичного отклонения параметра микрогемоциркуляции (а), отражающего сохранность механизмов регуляции кровотока в микроциркуляторном русле, у больных I группы уменьшались при сравнении с контролем и оказались равны 9,4 (8,2/10,3) ПЕ. Во II группе, напротив, было отмечено повышение усредненных величин а - 11,8 (8,6/12,7) ПЕ. Однако только у 14 (36,9%) пациентов со среднетяжелым течением заболевания значения а достоверно возрастали: 12,6+1,1 ПЕ, (р 0,001); у остальной части обследованных величины а были ниже контрольного уровня, 7,7+0,8 ПЕ, (р 0,001).
Морфологические особенности микрогемоциркуляторного русла слизистой оболочки проксимальных отделов бронхов у больных бронхиальной астмой до лечения
С целью изучения влияния ГК терапии на функциональное состояние микрогемоциркуляции в проксимальных отделах бронхов 93 больным БА выполнялась эндобронхиальная лазерная допплеровская флоуметрия в периоде клинического улучшения, в среднем спустя 14,0 (13,0/14,0) суток после госпитализации в стационар. Кроме того, 67 пациентам исследование проводилось после достижения контроля над симптомами заболевания, через 93,0 (92,0/95,0) дня. Обследуемые больные в периоде клинического улучшения были распределены на группы: I группа - 24 человека - пациенты с легким персистирующим течением БА; II группа — 39 человек - больные со среднетяжелым течением заболевания и III группа - 30 человек - пациенты с тяжелой БА.
Обследуемые больные в периоде ремиссии в зависимости от тяжести течения заболевания и вида профилактической базисной терапии были распределены следующим образом: I группа - 21 больной с легким персистирующим течением БА, из которых 1а подгруппа — 11 человек в качестве базисной терапии использовали ингаляционный ГК препарат Будесонид (Бенакорт Циклохалер, Пульмомед, Россия) в суточной дозе 400 мкг, lb подгруппа - 10 пациентов, у которых профилактическое лечение осуществлялось современным комбинированным препаратом Будесонид/Формотерола фумарат (Симбикорт Турбухалер 160+4,5 мкг/доза, AstraZeneca АВ, Швеция) в режиме гибкого дозирования. Больные со среднетяжелым течением БА составили II группу — 27 человек, из которых Па подгруппа, 12 пациентов, использовали ингаляционный ГК препарат Будесонид (Бенакорт Циклохалер, Пульмомед, Россия) в суточной дозе 800 мкг, 15 больным (ПЬ подгруппа) профилактическое лечение осуществлялось Будесонид/Формотерола фумаратом (Симбикорт Турбухалер 160+4,5 мкг/доза, AstraZeneca АВ, Швеция) в режиме гибкого дозирования. В III группу вошли пациенты с тяжелым течением БА, 19 человек, из числа которых: Ша подгруппа, 9 больных, применяли ингаляционный ГК препарат Будесонид (Бенакорт Циклохалер, Пульмомед, Россия) в суточной дозе 1200 мкг, у 10 обследованных (ШЬ подгруппа) профилактическое лечение осуществлялось Будесонид/Формотерола фумаратом (Симбикорт Турбухалер 160+4,5 мкг/доза, AstraZeneca АВ, Швеция) в режиме гибкого дозирования.
Результаты динамического исследования показали, что у больных с легким персистирующим течением БА к моменту выписки из стационара, несмотря на значительное клиническое улучшение, полной нормализации параметров микроциркуляторного кровотока не происходило; это подтверждается отсутствием статистически значимой разницы между большинством параметров до и после лечения (табл. 12). Однако некоторые положительные сдвиги восстановления кровотока установлены. Так отмечены тенденция к повышению ПМ, приближение к контролю среднего квадратичного отклонения и коэффициента вариации, но эти показатели не достигали значений здоровых лиц. В ходе изучения параметров амплитудно-частотного спектра допплерограмм было выявлено, что терапия ингаляционными ГК препаратами оказывала положительное влияние на функциональную активность микроваскулярного эндотелия проксимальных отделов бронхов, что было подтверждено значительным снижением амплитуд колебаний в Э-диапазоне - 2,9+0,4 ПЕ, (исходно 7,3+1,1 ПЕ, р=0,000018).
К моменту выписки из стационара у пациентов I группы выявлена тенденция к нормализации нейрогенного тонуса артериолярного звена микрогемоциркуляторного русла, но достоверной разницы между величинами до и после лечения не обнаружено, (р 0,05). Амплитуды миогенных колебаний после курса проведенной терапии уменьшились на 11,5%, (р 0,05) и стали соответствовать контрольным значениям. Такая динамика показателей, по-видимому, обусловлена способностью ингаляционных ГК препаратов вызывать сокращение гладкомышечных клеток артериол и прекапилляров [208, 294]. Кроме того усиление миогенного тонуса могло указывать на восстановление активных механизмов регуляции кровотока при повышении перфузионного давления в микрососудах (увеличение ПМ) в результате снижения сосудистой проницаемости на фоне лечения ингаляционными ГК препаратами и бета2-агонистамии [56].
При анализе пассивных механизмов регуляции сосудистого тонуса у больных с легким персистирующим течением заболевания к моменту выписки из стационара было выявлено снижение амплитуд дыхательных волн на 2,4% от исходных значений, (р 0,05), что указывало на уменьшение застоя крови в венулярном звене микрогемоциркуляторного русла. Это можно объяснить уменьшением воспалительного процесса в дыхательных путях, снижением сосудистой проницаемости и нормализацией гемореологических параметров. Кроме того установленное повышение миогенного тонуса способствовало росту артериолярного сопротивления и тем самым уменьшению амплитуд респираторных волн. В то же время, несмотря на статистически значимое снижение амплитуд колебаний в Д-диапазоне, после курсового лечения полной их нормализации не произошло, и сохранялись достоверные различия с контролем, (р 0,01). Такая минимальная динамика, вероятно, обусловлена влиянием бета2-агонистов, которые, обладая вазодилатирующими эффектами на посткапиллярные отделы микрогемоциркуляторного русла, по нашему мнению, ограничивают адекватное восстановление венулярного тонуса [2].
Усредненные значения амплитуд колебаний в С-диапазоне к моменту выписки из стационара у пациентов с легким течением уменьшились на 6,9 %, и стали соответствовать контрольным значениям.
![Особенности течения и лечения бронхиальной астмы в период беременности [Электронный ресурс]](/i/i/4309/186188.png "Особенности течения и лечения бронхиальной астмы в период беременности [Электронный ресурс] Андреева Ольга Станиславовна")
