Введение к работе
Актуальность проблемы предрака и РЛ определяется его лидирующем положением в структуре онкологической заболеваемости (прирост заболеваемости в экономически развитых странах 0,6-8%, в России в 2000 году – 44,4%), диагностикой на поздних стадиях (в 70% случаев РЛ диагностируется на III-IV стадии) и как следствие – плохим прогнозом (лишь у 10-15% больных продолжительность жизни после установления диагноза превышает 5 лет) (Гриненко А.Л. и др., 2000; Коган Е.А. и др., 2001; Напалков Н.П., 2004; Чиссов В.И., 2004).
Нарушения регуляции процессов пролиферации и дифференцировки клеток, лежащие в основе возникновения опухолей (Албертс Б., 1994; Галицкий в.А., 2001), отражают тесную связь канцерогенеза с патологией регенерации. Не случайно около 90% злокачественных опухолей относятся к карциномам, что связывают как с высокой пролиферативной активностью эпителиальных тканей, так и их барьерной функцией, обусловливающей высокую частоту повреждений разнообразными факторами внешней и внутренней среды и интенсификацию репаративных процессов (Албертс Б., 1994). Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что нарушения регуляции клеточной дифференцировки, лежащие в основе возникновения опухолей, не зависят от множественных мутаций; появление и сохранение компетентности клеток к определенным индукторам на этапах дифференцировки имеет эпигенетическую обусловленность, как и процесс гистогенеза в целом: изначально эпигенетические изменения определяются эмбриональной индукцией, в последующем - индуктивным характером меж- и внутритканевых взаимодействий при помощи молекулярных сигналов, воспринимаемых клеточными рецепторами (Швембергер И.Н., 1976; Албертс Б., 1994; Галицкий В.А., 2001).
Микроокружение опухоли, или комплекс клеток и их сигнального взаимодействия в микроокружении опухоли, формирующее так называемый «полевой эффект», определяет не только поведение опухоли (Tabor M.P. et al., 2002; Redent E.F. et al., 2007; Stearman R.S. et al., 2008), но, вероятно, и морфогенез событий ей предшествующих и является в настоящее время областью интенсивного изучения. В этом аспекте особое место занимает исследование эпителио-стромальных отношений, нарушение гомеостаза которых выражается в развитии склероза и дисрегенерации (Шехтер А.Б., Серов В.В., 1991; Bayer B. et al., 2000; Schwarz M.A., 2004; Kim K.K. et al., 2006), ведущих к атипичной перестройке ткани, предшествующей возникновению рака (Шабад Л.М., 1967).
О значении в канцерогенезе нарушений эпителио-стромальных отношений свидетельствуют ассоциированность неоплазий со склеротическими процессами и появление концепции «рак в рубце» (Серов В.В., 1994), которая, наряду с близкой к ней по сути концепцией «опухолевого поля», переживает в настоящее время ренессанс (Ardies C.V., 2003; Braakhuis B.J.M. et al., 2005; Redent E.F. et al., 2007; Stearman R.S. et al., 2008). Однако, несмотря на очевидность эпителио-стромального взаимодействия in vitro и при исследовании биоптатов легких при фиброзе, клеточно-молекулярные механизмы развития пневмофиброза и его участия в канцерогенезе остаются неясными, продолжая привлекать внимание исследователей (Redent E.F. et al., 2007; Stearman R.S. et al., 2008).
В этом аспекте, как наиболее яркое проявление несостоятельности процессов регенерации, особый интерес представляют персистирующий дистрофический и атрофический процессы в СОБ (Наумова Л.А., 1994; 1998), частота которых возрастает в условиях нарастающей антропогенной нагрузки на слизистую оболочку органов дыхания (Ахаронсон Е. и др., 1980; Величковский Б.Т., 1991; Гичев Ю.П., 1995; Непомнящих Г.И., 2005). Клинический опыт свидетельствует о значении атрофического процесса в канцерогенезе в определенных тканях-мишенях, но роль его как предракового изменения нуждается в уточнении (Картер Р.Л., 1987; Галицкий В.А., 2003). Именно повторяемость и длительность повреждений, сопровождающихся развитием дистрофии и нарушением гомеостаза ткани, затрудняют осуществление репаративной регенерации и способствуют реализации злокачественности как потенции роста заложенной в биологической сущности камбиальной клетки (Крыжановский Г.Н., 1973; Петров Н.Н., 2005; Nakayama M. et al., 2003).
В настоящее время, при общем представлении о механизмах канцерогенеза, остаются неизученными как тканеспецифические реакции при раках различной локализации, по сути, являющиеся отражением морфогенеза этого процесса, так и злокачественный потенциал многих предраковых изменений (Заридзе Д.Г., 2002; Kerr K.M., 2001). Вместе с тем, известно, что предотвращение развития рака, диагностика и его лечение на ранних стадиях – единственный путь борьбы с ним (Шабад Л.М., 1947); именно в выявлении, динамическом наблюдении и лечении начальных этапов канцерогенеза, выражающихся в физиологическом дисбалансе на разных уровнях (организм, орган, ткань, клетка), или диагностике фоновых процессов как комплекса патологических неопухолевых изменений, не являющихся непосредственным предшественником опухоли, но способствующих злокачественной трансформации, скрывается резерв ранней диагностики рака, эффективности его первичной и вторичной профилактики (Петерсон Б.Е., Чиссов В.И., 1986; Чиссов В.И., 2004).
Все это не только отражает сохраняющуюся, но и растущую актуальность проблемы рака, что делает важным любой вклад в ее решение. В настоящем исследовании, выполнявшемся в рамках темы «Межклеточные и клеточно-матриксные механизмы нарушения эпителио-стромальных взаимодействий при дисрегенераторных и неопластических процессах в пограничных эпителиях», мы хотели посмотреть на опухолевый процесс с общепатологических позиций - как процесс, связанный с нарушением пролиферации и дифференцировки клеток (Албертс Б. и др., 1994; Галицкий В.А., 2003), поэтому критерием отбора больных в исследование стал эндоскопический феномен атрофии СОБ, которая на светооптическом уровне характеризуется, как известно, выраженными дисрегенераторными изменениями (Белов И.Ю., 1997; Наумова Л.А., 1998; Наумова Л.А. и др., 2005; 2006; Непомнящих Г.И., 2005) и потому уже может быть клиническим маркером онкологического риска.
Цель исследования - комплексное клинико-морфологическое изучение структурно-функционального реагирования слизистой оболочки крупных бронхов при раке легкого на фоне ее атрофии в зависимости от топографии и гистологического варианта опухоли; выделение клинико-морфологических маркеров повышенного онкологического риска.
Задачи исследования:
1. Изучить клинические проявления и структурно-функциональные реакции слизистой оболочки крупных бронхов при центральном, периферическом раке легкого и хронической бронхолегочной патологии неопухолевого генеза на фоне ее атрофии.
2. Изучить структурно-функциональные реакции эпителиального и стромального компартментов слизистой оболочки крупных бронхов и опухоли при плоскоклеточном раке легкого и аденокарциноме.
3. Выделить клинико-морфологические маркеры повышенного онкологического риска при атрофии слизистой оболочки крупных бронхов.
Научная новизна. Впервые проведен сравнительный клинико-морфологический анализ реакций слизистой оболочки крупных бронхов при РЛ (в зависимости от топографии и гистологического варианта опухоли) и хронической бронхолегочной патологии неопухолевого генеза на фоне ее атрофии; выделены фоновые, предраковые и паранеопластические изменения, первые из которых (фоновые и предраковые изменения) являются проявлением дисрегенераторного процесса, ассоциирующегося с выраженным склерозом (максимально по 6-балльной оценочной шкале).
Показано, что ПРЛ, представленный преимущественно аденокарциномой, ассоциируется с достоверно большей выраженностью атрофически-склеротических изменений в СОБ (клинико-эндоскопические признаки атрофической бронхопатии, максимальная выраженность дисрегенераторных изменений по условной 6-балльной шкале) и системным характером проявлений атрофического процесса (органные признаки, сочетанные атрофические изменения СО бронхов и желудка).
Впервые исследованы особенности сигнального взаимодействия клеток, характеризующих эпителио-стромальные отношения при плоскоклеточном РЛ и аденокарциноме и выявлен дисбаланс в системе TGF-TGFR1, выражающийся в увеличении экспрессии TGF в эпителиальном компартменте опухоли и перифокальной зоны, при одновременном снижении TGFR1, достоверно большем в опухолевых эпителиоцитах, чем в эпителии перифокальной зоны, но при плоскоклеточном раке – выраженном снижении TGFR1 в эпителии уже перифокальной зоны, что может быть одним из инициальных механизмов патогенеза РЛ, в частности при его плоскоклеточном варианте.
Показано, что дисбаланс в системе TGF-TGFR1 сопровождается падением экспрессии -CAD и нарастанием B-CAT, ассоциирующимся, как известно, с выраженным пролиферативным ответом за счет опосредованной активации процессов ядерной транскрипции и более выраженным при плоскоклеточном РЛ, причем уже в перифокальной зоне.
Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные в работе данные вносят вклад в развитие представлений о морфогенезе опухолевого процесса в легких на фоне атрофического поражения СОБ, в частности фоновых, предраковых и паранеопластических реакциях слизистой оболочки бронхов, в представления о характере эпителио-стромальных отношений в опухоли и перифокальной зоне и, в частности - инициальных патогенетических механизмах плоскоклеточного РЛ, а также в концепцию о формировании «опухолевого поля», свидетельствуя о связи уровня экспрессии TGF, TGFR1, эпителиального фенотипа, состояния стромального компартмента и появлении дисбаланса в системе TGF-TGFR1 уже в перифокальной зоне.
Полученные в работе данные могут использоваться как клинические и морфологические маркеры повышенного онкологического риска при формировании и динамическом наблюдении групп риска по раку легкого среди пациентов с хронической бронхолегочной патологией, ассоциирующейся с выраженными атрофически-склеротическими изменениями в органах дыхания. Среди клинических маркеров это клинико-эндоскопические проявления атрофической бронхопатии, системность поражения слизистых оболочек различной локализации (сочетанное поражение СО бронхов и желудка), среди морфологических – оцениваемые при морфологическом исследовании бронхобиоптатов степень выраженности склеротических и дисрегенераторных изменений по условной 6-балльной шкале и нарушения баланса в системе TGF-TGFR1.
Апробация результатов исследования. Основные положения диссертации были представлены на 15 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания и 1-ом учредительном конгрессе Евроазиатского респираторного общества (Москва, 2005), на 1-ом съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2005), Российской научной конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2006), на третьей Всероссийской научно-практической конференции «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2007), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Профилактика и лечение злокачественных новообразований в современных условиях» (Барнаул, 2007), на Российской научно-практической конференции с международным участием «Совершенствование онкологической помощи в современных условиях» (Барнаул, 2008).
Положения, выносимые на защиту:
1. Структурные реакции слизистой оболочки крупных бронхов при раке легкого на фоне ее атрофии являются выражением прогрессирующего дисрегенераторного процесса, ассоциирующегося с максимальной выраженностью склероза по условной 6-балльной шкале.
2. Периферический рак легкого, представленный преимущественно аденокарциномой, ассоциируется с большей частотой структурных признаков и выраженностью склеротических изменений в слизистой оболочке бронхов по условной 6-балльной шкале.
3. При плоскоклеточном раке легкого и аденокарциноме развивается дисбаланс в системе TGF-TGFR1 в эпителиальном и стромальном компартментах опухоли и перифокальной зоны, максимально выраженный при плоскоклеточном раке; при обоих вариантах рака легкого изменяется экспрессия белков адгезивного комплекса, отражающих эпителио-стромальные взаимодействия – снижение E-CAD и повышение B-Cat, более выраженное при плоскоклеточном раке, причем уже в перифокальной зоне, что может отражать особенности инициальных патогенетических механизмов при раке этого типа.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них две в журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.
Структура и объем диссертации. Содержание диссертации изложено на 130 страницах текста. Диссертация состоит из введения, обзора литературы – 1 глава, характеристики материала и методов исследования - 1 глава, результатов собственных исследований - 3 главы, обсуждения – 1 глава, выводов и списка литературы (156 работ), содержит 9 таблиц, 5 рисунков и 30 микрофото.
