Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Некоторые механизмы развития бронхиальной астмы 12-17
1.2. Диагностическое исследование слизистой оболочки бронхов при обструктивной патологии легких и бронхиальной астме 17-23
1.3. Роль биогенных аминов в патогенезе обструктивной патологии легких и бронхиальной астме 24-28
1.4. Роль биогенных аминов в иммунном ответе 28-35
1.5. Озонотерапия и механизмы ее действия 35-41
Собственные исследования
Глава 2. Материал и методы исследования
2.1. Клиническая характеристика больных бронхиальной астмой 42-46
2.2 Методика применения озонотерапии 46-47
2.3.Методики исследования
2.3.1.Люминесцентно-гистохимические методы изучения уровней биоаминов слизистой оболочки бронхов 47-49
2.3.2. Методики исследования иммунного статуса 49-50
2.3.3. Статистическая обработка материала 50-51
Глава 3. Изменение уровней биоаминов слизистой оболочки бронхов и иммунологических показателей больных бронхиальной астмой
3.1 Уровни гистамина, серотонина и катехоламинов в структурах слизистой оболочки бронхов здоровых людей 52-53
3.2. Уровни биогенных аминов в структурах слизистой оболочки бронхов у больных бронхиальной астмой 53-67
3.3. Динамика уровней иммунологических показателей крови больных бронхиальной астмой 67-71
3.4. Взаимосвязь уровней биогенных аминов и показателей иммунитета больных бронхиальной астмой 71-77
Глава 4. Основные результаты лечения и их обсуждение
4.1. Динамика клинико-лабораторных проявлений до и после лечения .78-80
4.2. Характеристика изменений динамики уровней биоаминов слизистой оболочки бронхов 80-83
4.3. Динамика уровней иммунологических показателей до и после озонотерапии 83-86
4.4.Анализ взаимосвязи уровней биогенных аминов слизистой оболочки бронхов и показателей иммунитета у больных бронхиальной астмой после лечения 86-93
4.5. Клинико-лабораторные изменения в отдаленном периоде наблюдения 93-95
Заключение 96-106
Выводы 107-108
Практические рекомендации 109
Список литературы 110-134
Приложение 135-139
- Некоторые механизмы развития бронхиальной астмы
- Озонотерапия и механизмы ее действия
- Уровни биогенных аминов в структурах слизистой оболочки бронхов у больных бронхиальной астмой
- Клинико-лабораторные изменения в отдаленном периоде наблюдения
Некоторые механизмы развития бронхиальной астмы
Современная концепция определяет патогенез БА как специфический воспалительный процесс в бронхиальной стенке, приводящий к развитию обструкции и усилению гиперреактивности бронхов, что вызывает повышенную предрасположенность бронхов к сужению в ответ на воздействие различных триггеров. Для воспаления дыхательных путей при БА характерно увеличение в слизистой оболочке и просвете бронхиального дерева количества активированных эозинофилов, тучных клеток, макрофагов и Т-лимфоцитов. Признаки воспаления бронхов сохраняются даже в бессимптомный период заболевания, а их выраженность коррелирует с характеризующими тяжесть заболевания клиническими симптомами (Bonsquet J. et al, 1990; Vignola AM et al., 1998). Параллельно с хроническим воспалительным процессом повреждение эпителия бронхов стимулирует процесс восстановления, что приводит к структурным и функциональным изменениям, называемым ремоделированием дыхательных путей. Характерные для БА рецидивирующие обострения симптомов и обратимой обструкции представляют собой острую воспалительную реакцию, развивающуюся в структурно и функционально измененных бронхах.
Воспаление дыхательных путей является чрезвычайно сложным по происхождению, регуляторным процессам и исходам. Механизм воспаления представляет собой каскад процессов с участием большого разнообразия клеток, факторов и медиаторов, взаимодействие которых и формирует характерный для БА воспалительный процесс и вызванное им ремоделирование бронхов.
В большинстве случаев, особенно у детей и молодых людей, развитие БА связано с Ig - опосредованными (атопическими) механизмами (Bukantz SC, Lockey RF, 1993). На уровне популяции участие атопических механизмов доказано у 40% больных бронхиальной астмой - как детей, так и взрослых. Основным звеном в индукции иммунного ответа является активация Т-лимфоцитов антигенами, представляемыми вспомогательными клетками.
Присутствие активизированных лимфоцитов и эозинофилов в биоптатах ткани бронхов пациентов как с атопической, так и с неатопической бронхиальной астмой дает основание предполагать, что важным моментом в патогенезе бронхиальной астмы является взаимодействие Т-лимфоцитов и эозинофилов, что также подтверждает и выявление в биоптатах бронхов больных атопической бронхиальной астмой клеток, экспрессирующих IL-5 V(Lampinen М et al., 1999), IL-5-цитокин, играющий ведущую роль в регуляции функциональной активности эозинофилов, уровень его экспрессии в слизистой дыхательных путей больных БА коррелирует с маркерами активации как Т-лимфоцитов, так и эозинофилов (Kay АВ, 1991; Humbert М. et al, 1997; Lampinen М. et al, 1999).
Ингаляционная провокация аллергеном у сенсибилизированных больных бронхиальной астмой приводит к развитию немедленной (ранней) реакции бронхов, у части пациентов впоследствии развивается и отсроченная (поздняя) реакция. Ранний ответ связан с активацией клеток, несущих на мембране связанные с рецепторами аллергенспецифические IgE-интитела, прежде всего тучных клеток (Murray Л. et al., 1985) и макрофагов (Tonnel АВ et al., 1983). У больных бронхиальной астмой с выраженным аллергическим компонентом в процесс могут вовлекаться и базофилы. Прекрасное связывание аллергеном двух соседних молекул, фиксированных на мембране IgE, активирует клетку и приводит к нецитотоксической секреции депонированных в гранулах медиаторов (гистамин, протеолитические и гликолитические ферменты, гепарин), а также запускает процесс выработки и секреции вновь образуемых медиаторов, включая простагландин PGD2, лейкотриен С4 (Wenzel SE et ak., 1989), аденозин и реактивные метаболиты кислорода (Comhair SA, 2000). Все эти медиаторы индуцируют сокращение гладкой мускулатуры, стимулируют центростремительные нервы, гиперсекрецию слизи, вазодилатацию и выход жидкости из капилляров (Person CG, 1986).
В ходе поздней фазы, как и при естественной экспозиции аллергена, высвобождаемые находящимися в бронхах активированными клетками воспаления цитокины и хемокины попадают в кровоток и стимулируют выход лейкоцитов, прежде всего эозинофилов и их предшественников, из костного мозга в кровеносное русло (Sehmi R. et al., 1996; Denburg JA, 1998). В биоптатах бронхов больных хронической бронхиальной астмой обнаруживают повышенное число активированных эозинофилов (Bousguet J et al., 1990), наиболее часто локализованных под базальной мембраной. У большинства пациентов с аллергической или неаллергической бронхиальной астмой, включая страдающих легкой формой заболевания, в бронхах присутствуют эозинофилы, причем выявляется значимая, хотя и вариабельная связь между активацией эозинофилов, тяжестью течения бронхиальной астмы (Bousguet J et al., 1990) и гиперреактивностью дыхательных путей (Bradley BL et al., 1991).
Эозинофилы обладают широким спектром биологической активности, включая способность высвобождать токсические гранулопротеины, активные радикалы кислорода, эйкозаниды (сульфидопептидные лейкотриены) (Busse WW et al, 1994), тромбоцит-активирующий фактор (PAF), цитокины Th2 (Broide DN et al, 1992; Ying S et al, 1995) и многочисленные факторы роста (Venge Р et al, 1987; Weller PF, 1991; Gleich GJ et al, 1993). Активация эозинофилов с последующей продукцией и высвобождением медиаторов может быть вызвана как иммунными, так и неиммунными механизмами (Capron М, 1989). Активированные эозинофилы могут вызывать сокращение гладкой мускулатуры бронхов человека (Rabe KF et al, 1994), увеличивать проницаемость капилляров и вызывать гиперреактивность дыхательных путей (Leff AR, 1994). Вместе с тем, введение моноклональных антител против IL-5 в течение 16 нед., снижая число эозинофилов в крови и мокроте практически до нуля, не оказывало влияния ни на раннюю и позднюю фазы ответа бронхов на воздействие аллергена, ни на гиперреактивность дыхательных путей. Эти наблюдения могут поставить под вопрос роль эозинофилов как провоспалительных клеток при всех формах бронхиальной астмы.
Тучные клетки встречаются в бронхах как у здоровых, так и больных, страдающих бронхиальной астмой (Djukanovic R et al, 1990; Pesci A et al, 1993; Koshino T et al, 1995). У больных бронхиальной астмой они часто находятся в дегранулированном состоянии как при стабильном, так и после воздействия аллергена; в последнем случае количество дегранулированных клеток возрастает. Наряду с высвобождением аутакоидных медиаторов, тучные клетки бронхов являются важным источником нейтральных протеаз, прежде всего триптазы, обладающей широким спектром действия на субстраты протеинов, рецепторы, активируемые протеазами.
Полиморфнонуклеарные нейтрофилы долгое время рассматривались как полностью дифференцированные клетки, не способные к синтезу белка и выполняющие при воспалении только пассивную эффекторную роль фагоцитоза и высвобождения преформированных ферментов и цитотоксических веществ. Оказалось, однако, что нейтрофилы могут высвобождать широкий спектр ферментов, включая АЭМ-разрушающие протеазы (например, ММР-9 и эластазу), разновидности реактивного кислорода; цитокины и хемокины, такие как IL-1(3, TNF-a, IL-6 и IL-8 (Fantone JC et al., 1982; Malech HL, Gallin Л, 1987; Lloyd AR, 1992). Количество нейтрофилов в дыхательных путях больных с хроническими и тяжелыми формами бронхиальной астмы возрастает во время обострений респираторной вирусной инфекции или после воздействия аэрополлютантов, но их роль в патогенезе тяжелой формы бронхиальной астмы требует уточнения (Wenzel SE et al., 1997).
Тканевые макрофаги обладают способностью секретировать широкий спектр продуктов, многие из которых играют роль в процессе повреждения и восстановления (Nathan CF, 1987; Johnston RB, 1988; Werb Z et al, 1992). Они синтезируют и секретируют активатор плазминогена и группу металлопротеиназ, которые могут разрушать различные экстрацеллюлярные матриксные макромолекулы, включая эластин (Senior RM et al., 1989). Макрофаги могут также быть вовлечены в процесс ремоделирования дыхательных путей, секретируя факторы роста, такие как фактор роста фибробластов (Vignola A.M. et al., 1996).
Помимо классических холинергического и адренергического механизмов были описаны нехолинергические, неадренергические пути нервной регуляции бронхов у человека (Barnes P.J. et al, 1991). После обнаружения большой сети нервных волокон, содержащих помимо классических нейротрансмиттеров мощные нейропептиды и нейрорегуляторы (EGF-подобные факторы роста), появился интерес к изучению возможных нарушений нейрогенного контроля дыхательных путей в процессе развития бронхиальной астмы (Barnes P.J. et al, 1991).
Оксид азота (NO) является реактивным газом, образующимся из аргинина как в нервной, так и в других тканях с помощью NO-синтетазы. Получены длказательства, что в эпителии больных бронхиальной астмой активность индуцибельной (подавляемой глюкокортикостероидами) формы этого фермента повышена (Hamid Q. et al., 1993). Оксид азота является мощным вазодилататором и бронхолитиком и, что наиболее вероятно, служит нейрорегулятором, высвобождающимся из неадренергических, нехолинергических ингибиторных нервов (Barnes PJ, Belvisi MG, 1993), которые регулируют тонус гладкой мускулатуры бронхов, кровообращение в легких и локальную иммунную реакцию. Таким образом, отклонения в выработке и/или разрушении оксида азота могут быть существенными для патофизиологии бронхиальной астмы (Kharitonov SA et al, 1994).
Озонотерапия и механизмы ее действия
Озон является аллотропическим соединением кислорода. Он образуется из молекулярного кислорода под действием электрического разряда или ультрафиолетового излучения.
Озон очень нестоек, быстро разрушается в окружающей среде с образованием молекулярного и атомарного кислорода. Медицинское применение озона ведет отсчет с начала XX века. Первоначально это был газообразный озон, который использовался местно ингаляционно, ректально, подкожно, внутрисуставно. Газообразный озон оказался очень токсичен, -вызывал повреждение эпителия дыхательных путей, где было отмечено под воздействием озона усиление перекисного окисления липидов, формирование легочного фиброза, возникновение гиперреактивности бронхов,- а при высоких дозах смерть из-за отека легких. Надо отметить, что токсический эффект озона не коррелирует со степенью активации, и, очевидно, возникает из-за угнетения тканевого дыхания. Вследствие этих особенностей и трудностей дозирования озон ранее использовался только для дезинфекции и отбеливания, а также с целью детоксикации и дезодорации различных органических соединений (Малышева О.А., 1998).
Инфузионная озонотерапия лишена недостатков ингаляционного способа использования озона. Инфузионная озонотерапия подразумевает непосредственное поступление озона в кровь, минуя дыхательные пути. С этой целью первоначально рекомендовалось введение в кровь небольшими порциями газовой смеси, содержащей озон и кислород. Использовались как внутривенный, так и внутриартериальный способы введения газообразного озона. Этот метод широко практикуется за рубежом и в настоящее время. Есть определенные издержки данных методик озонотерапии, связанные с необходимостью высокой квалификации персонала в силу высокого риска эмболических осложнений при использовании газообразного озона.
Впервые инфузионная озонотерапия, где вводимым субстратом является не газовая смесь, а низкомолекулярные растворы с растворенной в них озоно-кислородной смесью, применена в нашей стране в 1977 году в эксперименте Бояриновым Г.А. и Монаховым А.Н. С 1979 года метод используется в клинической практике. Данный метод оксигенации стал возможен благодаря относительно хорошей растворимости озона в воде (озон в 10 раз лучше, чем обычный - молекулярный - кислород, растворим в воде) и его более высокой реакционной способности (Максимов В.А. с соавт., 1998). Всеми авторами подчеркивается эффективность и безопасность этого метода оксигенации (Идов И.Э., 1997; Максимов В.А. с соавт., 1998). Необходимо заметить, что действие инфузионной озонотерапии наступает быстрее, чем при других методах оксигенации, так как озон поступает непосредственно в кровь, минуя дыхательный барьер.
При инфузионной озонотерапии есть возможность точного дозирования озона и, следовательно, очень низка вероятность возникновения токсического действия. Ликвидация гипоксии при озонотерапии связана не столько с прямым оксидантным действием озона, сколько с улучшением процессов транспорта и утилизации обычного (молекулярного) кислорода. Это объясняют несколькими механизмами.
При инфузионной озонотерапии происходят положительные сдвиги в одном из звеньев патогенеза - нарушении микроциркуляции. Улучшение микроциркуляции крови при действии озонотерапии возникает за счет уменьшения уровня фибриногена, усиления фибринолитической активности крови, снижения агрегации тромбоцитов (Алехина СП. с соавт., 2003; Идов И.Э., 1997; Конторщикова К.Н., 2003), возрастания активированного частичного тромбинового времени (Масленников О.В. с соавт., 2000; Конторщикова К.Н., 2003), а также повышения степени деформабельности эритроцитов (Идов И.Э., 1997). При озонотерапии изменяется и заряд мембраны эритроцитов, что препятствует образованию «монетных столбиков».
Указывается и на возможность сосудорасширяющего действия озона, которое облегчает доступ кислорода к тканям. Масленников О.В. с соавт. (2000) отмечают, что при озонотерапии происходит нормализация сосудистого тонуса и венул, и артериол. Возможно, что вазодилатирующий эффект озонотерапии связан с нормализацией активности ПОЛ и подавлением активности NO-радикала, высокое содержание которого нарушает эндотелий-зависимую вазодилатацию.
Улучшение транспортной функции крови снижает степень тканевой гипоксии. По данным Н.И. Атясова и соавт. (2000) после озонотерапии у больных сахарным диабетом наблюдается увеличение содержания кислорода в периферических тканях. Увеличение рОг в мышцах и подкожной жировой клетчатки наблюдается после озонотерапии и при гипоксических состояниях другого генеза (Идов И.Э., 1997).
Озон активно вступает в реакции по месту двойных связей с образованием пероксидов, а в месте открытия ненасыщенной связи -функционально активных групп - озонидов (Зайцева И.Г. с соавт., 1981).
Озон взаимодействует с клеточными структурами, в первую очередь с плазматическими мембранами клеток. Озон в организме существует непродолжительное время и дальнейший окислительный эффект обусловлен действием свободных радикалов и пероксидов. У эритроцитов в результате образования пероксидов в цепи жирных кислот разрыхляется мембранная структура, но проницаемость их не нарушается, благодаря подвижности мембран двойного слоя. Действие озона на фосфолипиды мембран создает более полярную окружающую среду, способствующую глубокому проникновению воды в клетку и интенсификации обменных процессов в мембранах. При этом не отмечено каких-либо изменений в структуре фосфол ипидов мембран.
Первым озонидом с установленной формулой стали пиримидиновые основания с открытием С5-С6 двойной связи. Применение озона повышает эффективность окислительного фосфорилирования в клетках и тканях. Улучшение энергетической эффективности метаболических процессов приводит к повышению энергетического потенциала клеток, возрастанию содержания АТФ, АДФ, АМФ (Максимов В.А. с соавт., 1998). Данный механизм универсален, увеличивая энергообеспечение клеток практически всех органов, озон повышает их функциональные возможности.
При воздействии озона на кровь преобладают не радикальные (как в водной среде), а ионные механизмы озонотерапии. Суммарный эффект озонотерапии на весь организм в целом складывается из его эффектов воздействия на различные системы органов.
Имеет значение концентрация озона, используемый терапевтический диапазон которой составляет 0,5-10 мг/л. Такие дозы озона не вызывают негативных изменений в тканях, стимулируют Н-АТФ-азу, тканевое дыхание и репродуктивную способность клеток. Более высокие дозы ингибируют эти процессы и вызывают гибель клеток (Максимов В.А. с соавт., 1998). Есть данные, что на итоговый результат влияет и общая доза озона, полученная в ходе лечения. Так, длительное проведение инфузий озонированных растворов оказывает отрицательный эффект, что отражается в нарастании уровня лактата и пировиноградной кислоты. В то же время есть мнение, что эффекты озонотерапии зависят не от общей дозы озона, а ответной реакции на него организма (Зайцева И.Г. с соавт., 1981).
Наибольший клинический опыт применения инфузионной озонотерапии наработан при лечении различных ургентных состояний. Озонотерапия способствует снижению тяжести эндотоксикоза. Ее эффективность объясняют прямым окислительным действием озона на токсические продукты и улучшением работы естественных детоксикационных систем, в частности печени и почек (Масленников О.В. с соавт., 2003). Активация биологической детоксикации в печени обусловлена стимуляцией кислородзависимых процессов митохондриального и микросомального окисления печени (Масленников О.В. с соавт., 2003). Детоксицирующий эффект озонотерапии выявлен и у больных с ХПН. В почках может увеличиваться скорость кл у бочковой фильтрации.
Улучшение состояния пациентов с эндотоксикозом сопровождается снижением концентрации в сыворотке крови маркеров эндотоксикоза, более быстрым улучшением других клинико-лабораторных показателей, сокращением сроков лечения больных. Под воздействием озона происходит снижение выброса медиаторов воспаления - цитокинов (Идов И.Э., 1997), активация фагоцитоза (Андосов СВ. с соавт., 2000; Идов И.Э., 1997), увеличение пролиферативной активности лимфоцитов. Озонотерапия улучшает адаптацию организма к неблагоприятным условиям, что достигается за счет ее положительного влияния на обмен стероидов (глюкокортикоидов) (Зуев В.М. с соавт., 1998). После озонотерапии в эксперименте уменьшаются деструктивные изменения в клетках и тканях пораженных органов (Зуев В.М. с соавт., 1995; Максимов В.А. с соавт., 1998).
Заслуживает внимания иммунномодулирующее (Ворончихин В.В. с соавт., 2003), противовоспалительное и бактерицидное действие озонотерапии (Ворончихин В.В. с соавт., 2003; Чернеховская Н.Е. с соавт., 2003), что актуализирует применение этого метода лечения при ЯБ и ХБ.
Уровни биогенных аминов в структурах слизистой оболочки бронхов у больных бронхиальной астмой
Динамика уровней биоаминов в материале слизистой бронхов изучена у 60 практически здоровых лиц (из них - 48 мужчин) в возрасте от 18 до 56 лет. При микроскопической оценке препаратов слизистой здоровых лиц установлено, что масса биоптата не содержит соединительную основу и представлена в основном клеточными элементами: альвеолярными макрофагами, нейтрофилами, тучными клетками, лимфоцитами, а также слизью,- дающей диффузное свечение. Содержание серотонина, гистамина и катехоламинов в структурах слизистой бронхов у здоровых лиц приведено в таблице 2.
У женщин мы наблюдали преобладание уровня серотонина в альвеолярных макрофагах и лимфоцитах, а катехоламинов - в тучных клетках и нейтрофилах. У мужчин, напротив, наблюдалось повышение уровня гистамина почти во всех структурах слизистой (таблица 5).
Среди 148 больных БА примерно /3 составляли мужчины. Значительная распространенность Б А среди мужчин (Ройт А. Л., 2000) объясняется не только большей занятостью мужчин в условиях профессиональных вредностей и более частым воздействием на бронхолегочный аппарат полютантов, в частности, табачного дыма. Наши исследования свидетельствуют о том, что одной из возможных причин подобных различий является неодинаковость защитных реакций различных структур слизистой бронхов мужчин и женщин. В частности, преобладание содержания серотонина и катехоламинов в альвеолярных макрофагах, лимфоцитах, тучных клетках и нейтрофилах у женщин, по-видимому, усиливает иммунную защиту. У мужчин клеточные элементы слизистой, напротив, богаты гистамином, являющимся мощным медиатором воспалительных и аллергических реакций (Гончарова В.А. с соавт., 1988). Разнонаправленный характер изменений уровня биогенных аминов в структурах слизистой при БА у мужчин и женщин, вероятно, должен учитываться (наряду с другими факторами) при объяснении преобладания мужчин среди больных БА. Однако это предложение было бы справедливым при обнаружении различий в биоаминных показателях структур слизистой у здоровых мужчин, что пока не подтверждено на нашем сравнительно небольшом материале обследования здоровых лиц.
Зависимость уровня биогенных аминов структур слизистой от возраста обследуемых представлена в таблице 6.
У больных бронхиальной астмой установлены достоверные различия в содержании серотонина и гистамина в отдельных структурах слизистой в зависимости от возраста. Наибольшее содержание серотонина в альвеолярных макрофагах, лимфоцитах и тучных клетках отмечено в возрасте до 40 лет. Не исключено, что достаточное содержание серотонина в названных структурах слизистой обеспечивает более высокую реактивность организма, поскольку именно в молодом возрасте БА имеет меньшую распространенность, относительно благоприятное течение, легче поддается лечению (Прищепа И.В., 1995).
В- старших возрастных группах происходит постепенное истощение резервов серотонина в альвеолярных макрофагах, лимфоцитах и тучных клетках.
Что касается уровня гистамина, увеличение его отмечено в альвеолярных макрофагах, лимфоцитах и нейтрофилах у больных, начиная с возрастной группы 30-39 лет. Уровень гистамина в этих же структурах сохраняется достаточно высоким и у лиц старшего возраста.
Уменьшение уровня серотонина в альвеолярных макрофагах, лимфоцитах и тучных клетках у больных старше 40 лет является результатом хронической болезни, с одной стороны, (равно как и увеличение уровня гистамина в альвеолярных макрофагах, лимфоцитах, нейтрофилах), или обусловлен активизацией нереспираторных функций легких и участием серотонина, в частности, в формировании легочной гипертензии и хронического легочного сердца (Шмушкович Б.И., 1997; Чучалин А.Г., 1998).
Колебания уровня катехоламинов, по нашим данным, были несущественными и статистическими недостоверными.
Установленные нами особенности динамики биоаминов в структурах слизистой у больных БА являются отражением не только общей иммунореактивности, но и проявлением своеобразного изменения защитной реакции локального характера, обусловленного патологическим процессом. Достаточное содержание серотонина в альвеолярных макрофагах, лимфоцитах и тучных клетках отражает более высокую реактивность организма и, возможно, свидетельствует о еще сохранившихся компенсаторных способностях бронхов (Фрейдлин И.С. с соавт., 1998).
Исследования показали, что изменения уровня биоаминов в структурах слизистой при БА зависят от длительности течения болезни. Показано, что в хронизации БА значительная роль принадлежит отклонению уровня биоаминов в структурах слизистой оболочки бронхов. Установлены статистические значимые (р 0,01) положительные корреляционные связи между уровнем серотонина в альвеолярных макрофагах, лимфоцитах, нейтрофилах, тучных клетках и слизи, а также положительные корреляционные взаимосвязи между уровнем катехоламинов в тех же структурах и длительностью течения болезни. Выявлена положительная достоверная взаимосвязь уровня гистамина в альвеолярных макрофагах, нейтрофилах, тучных клетках и длительности БА. Наиболее высокие коэффициенты корреляции установлены между длительностью течения болезни и содержанием катехоламинов в альвеолярных макрофагах -[г=0,64(р 0,01)], лимфоцитах - [г=0,66(р 0,001)], уровнем серотонина и катехоламинов в нейтрофилах - [г=0,55(р 0,01)] и г=0,52(р 0,01)] соответственно; серотонина, гистамина и катехоламинов в тучных клетках [г=0,56(р 0,01); г=0,59(р 0,01); 0,51 (р 0,01) - соответственно], а также содержанием катехоламинов в слизи [г= 0,37 (р 0,01)] и серотонина - в нейтрофилах [г=0,31 (р 0,01)]. Подчеркнем, что уровень гистамина в альвеолярных макрофагах, нейтрофилах и тучных клетках также коррелировал с продолжительностью болезни, но в меньшей степени [г=0,29(р 0,05)]; 0,26 (р 0,05); 0,24 (р 0,05) и 0,25 (р 0,05) соответственно].
Мы не выявили зависимости между длительностью течения БА и содержанием гистамина в лимфоцитах и слизи, вероятно потому, что наличие гистамина в лимфоцитах обеспечивает биологическую целесообразность острой воспалительной реакции слизистой бронхов (Гончарова В. А. с соавт., 1988; Гущин И.С. с соавт., 1987; Сыромятникова Н. В., 1990; и др.). В то же время, в количестве катехоламинов в лимфоцитах и серотонинах в тучных клетках при обострении болезни доля влияния продолжительности течения БА составляет 92 и 76% соответственно, что, по-видимому, отражает нарастание функциональной напряженности иммунной системы, обусловленное хронизацией болезни.
Таким образом, хронизация БА сопровождается повышением уровней серотонина, гистамина и катехоламинов в альвеолярных макрофагах, нейтрофилах, тучных клетках и нейтрофилах.
Однонаправленный характер динамики уровней биоаминов структур слизистой в сопоставлении с длительностью течения БА свидетельствует о значимой роли их в механизме хронизации БА. Нами изучены взаимоотношения между показателями уровней биоаминов в структурах слизистой бронхов и характером эндобронхита, поскольку, по данным литературы, обмен биоаминов в значительной степени определяется интенсивностью воспалительного процесса (Гончарова В. А. и соавт., 1988; 1996). Содержание серотонина, гистамина и катехоламинов в различных клетках и слизи отличается у больных катаральной и гнойной формами эндобронхита (таблица 7).
Клинико-лабораторные изменения в отдаленном периоде наблюдения
Отдаленные результаты были прослежены у всех больных в сроки от 3 месяцев до 3-х лет после лечения БА.
В ходе проспективного наблюдения за группой больных БА, получавших в том числе ОТ, обнаружено, что спустя 2 года стойкая ремиссия сохранялась у 38 (51,4±0,8 (р 0,05) %) обследуемых. Через 3 месяца рецидивы отмечены у 3 (4,1±0,6 (р 0,05) %) наблюдаемых, через 6 месяцев они составили 8,1±0,5 (р 0,05) % (6 случаев) совокупности, к 12 месяцам - у 12 больных (16,2±0,8 (р 0,05) %) наблюдались рецидивы БА.
В группе сравнения, получавших только стандартное лечение без ОТ, все 74 больных имели рецидивы болезни уже к концу 2-3-го года наблюдения, в сроки 3, 6, 12 месяцев и 2 года новые обострения диагностированы у 15 (20,3±0,4 (р 0,05) %), 26 (35,1±0,6 (р 0,05) %), 51 (68,9±0,7 (р 0,05) %), 67 (90,5±0,9 (р 0,05) %) состава выборки. Различия зафиксированных цифр вполне достоверны (р 0,01), начиная с рубежа 3 мес. При этом средняя длительность межрецидивного периода после успешного классического лечения равнялась 9,1±1,1 мес, а после комплексного и ОТ 26,9±2,8 мес.
Отметим, что дисперсия второй средней достоверно выше, то есть диапазон различий в чувствительности отдельных больных к ОТ гораздо шире, чем при обычном стандартном лечении. Сам же контраст средних величин не оставляет сомнения в более высоком качестве комплексного лечения и ОТ. С учетом доверительных интервалов при повторных обследованиях средняя длительность межрецидивного периода после классической терапии в 95 % случаев будет варьировать в пределах 6,1-10,4 мес, а после ОТ - в интервале 14,2-31,6 мес. Это означает, что у большинства больных, прошедших курс только фармакотерапии БА, до очередного обострения пройдет приблизительно лишь полгода -год, в то время как после комплексного лечения с ОТ период ремиссии заболевания составит 2-3 года.
Существенным фактом, объясняющим отмечаемый эффект, является отсутствие достоверной ранговой корреляции между частотой обострений БА до использования в лечении ОТ и длительностью периода ремиссии после нее (р = 0,17, связь крайне слабая и незначительная). Другими словами, ОТ не только облегчает и ускоряет динамику клинико-лабораторных симптомов обострения, но и благоприятным образом изменяет само течение БА.
Приведенные факты клинических испытаний демонстрируют возможность успешного и высоконадежного лечения БА при помощи ОТ. Однако оценка достоинств этого метода была бы неполной, если бы мы не попытались выяснить особенности изменений в СОБ при ОТ. В частности, выше указывалось, что комплексное лечение с ОТ уменьшает лекарственную нагрузку, способствует более существенной динамике уровней биоаминов в слизистой и быстрому восстановлению иммунного дисбаланса. Все это дает основание предполагать, что изменения в СОБ при использовании ОТ отличаются от тех, что происходят на фоне стандартного лечения. Детали этого механизма удалось проследить при последующем наблюдении за больными БА, которые параллельно общепринятой терапии получали ОТ.
При динамическом наблюдении за больными БА нами проведено изучение динамики уровней биоаминов в слизистой бронхов параллельно с исследованием показателей иммунитета во время рецидива болезни.
Рецидив болезни у подавляющего большинства больных имел соответствующую клинику с типичным бронхоспастическим синдромом и симптомами обострения хронического бронхита. Всем больным при возникновении рецидива назначали ОТ по указанной ранее методике. Уровни биоаминов структур слизистой оболочки бронхов у больных, имевших рецидивы, имели изменения аналогичные тем, что мы наблюдали при первичном обследовании больного. При анализе показателей иммунитета у больных, имевших рецидивы, нами установлены существенные изменения в количестве субпопуляций Т-лимфоцитов и в показателях активности фагоцитоза нейтрофилов. Отсутствие изменений в количестве В-лимфоцитов, уровне иммуноглобулинов классов А, М, G и иммунных комплексов следует расценивать как одно из доказательств пролонгированного иммуномодулирующего действия ОТ (Векслер Н.О., 1998, Зуев В.М. с соавт., 1998; Винник Ю.С. с соавт., 2000; Макова З.С. с соавт., 2003). В целом надо подчеркнуть, что рецидив болезни быстрее поддавался комплексному лечению с применением ОТ в среднем за 12,8±0,4 дня.
Таким образом, лечебное действие ОТ при лечении БА проявляется позитивным влиянием на клинико-лабораторную динамику болезни, а также иммуномодулирующим, благоприятно влияющим на уровни биоаминов в структурах слизистой оболочки бронхов, что способствует снижению частоты рецидивов болезни и улучшению качества жизни больных.
![Влияние [В]#32#1-агонистов и холинолитиков на вариабельность сердечного ритма у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких с сопутствующей ишемической болезнью сердца](/i/i/4279/302136.png "Влияние [В]#32#1-агонистов и холинолитиков на вариабельность сердечного ритма у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких с сопутствующей ишемической болезнью сердца Петухова Елена Алексеевна")