Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 8
1.1. Побочные эффекты и осложнения нейролептической терапии. История вопроса и современное состояние проблемы 8
1.2. Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС): летальность, частота развития, факторы риска, клиника диагностика и дифференциальная диагностика 13
1.3. Концепции патогенеза ЗНС 31
1.4. Современные подходы к лечению ЗНС 34
ГЛАВА 2. Характеристика клинического материала и методика исследования 40
Глава 3. Частота развития, летальность и факторы риска знс (клинико-эпидемиологическое исследование) 50
Глава 4. Сравнительная эффективность бромокриптина и дантролена в комплексной терапии ЗНС 69
Глава 5. Содержание биогенных аминов в плазме крови в динамике знс 88
Заключение 97
Выводы 106
Библиография
- Побочные эффекты и осложнения нейролептической терапии. История вопроса и современное состояние проблемы
- Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС): летальность, частота развития, факторы риска, клиника диагностика и дифференциальная диагностика
- Концепции патогенеза ЗНС
- Частота развития, летальность и факторы риска знс (клинико-эпидемиологическое исследование)
Введение к работе
Актуальность исследования
Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), впервые описанный J. Delay, P. Pichot, Т. Lemperiere в 1960 г., является одним из наиболее опасных осложнений нейролептической терапии. Смертность при ЗНС, по данным различных публикаций, составляет от 4,2 до 38% (CaroffS., 1980; Levenson J.,1985; Цыганков Б. Д., 1988; 1997; Малин Д. И., Костицын Н. В., 1996; Кекелидзе З.И., Чехонин В.П.,1997;). Частота развития от 0,07 до 1,4% от всех больных, получающих нейролептическую терапию независимо от нозологии (Shalew A., Munitz Н., 1986; Keck et al., 1991; Spivak В. et al., 2000).
Широкое внедрение в последние годы атипичных антипсихотиков значительно уменьшило возможность развития тяжелых экстрапирамидных побочных эффектов и осложнений нейролептической терапии, однако, не свело к нулю риск развития ЗНС при лечении этими препаратами (Ananth J ., et al., 2004). При этом по данным последних публикаций частота развития ЗНС снизилась и составляет от 0,01 до 0,02% от общего числа больных, получающих нейролептики (Stubner S et al., 2004), а число летальных исходов остается высоким и колеблется около 10% (Strawn JT. et al., 2007).
В соответствии с критериями DSM-IV клинические проявления ЗНС характеризуются генерализованной мышечной ригидностью, гипертермией, нарушением сознания, а также комплексом соматовегетативных расстройств в виде гипергидроза, тахикардии, нестабильности артериального давления и рядом неврологических проявлений - тремором, дисфагией, нарушением мочеиспускания. Характерным является лейкоцитоз, миоглобинурия и повышение активности креатинфосфокиназы в плазме крови.
В настоящее время ЗНС, как и фебрильная (гипертоксическая) шизофрения рассматриваются в рамках ургентных или критических состояний в психиатрии, для лечения которых предлагается ряд новых подходов с использованием современных методов интенсивной терапии и экстракорпоральных методов детоксикации (Цыганков Б. Д., 1997; Кекелидзе З.И., Чехонин В.П., 1997; Малин Д.И., 2000). Одновременно с этим предпринимаются попытки оптимизировать лечение ЗНС исходя из гипотез его патогенеза, который на сегодняшний день остается не изученным.
Большинство исследователей связывают развитие ЗНС с блокадой дофаминовых рецепторов в ЦНС и, в первую очередь, в базальных ганглиях и гипоталамусе, а не с прямым токсическим действием нейролептиков (Burke R. et al., 1981; Hayltrson V., Wooten G., 1981; Anssean M. et al., 1986; Sakkas P. et al., 1991 и др.). Основываясь на этом, в лечении ЗНС рекомендуется назначение специфического агониста дофаминовых рецепторов -бромокриптина (МсСаггоп М. et al., 1982; Zubenko G., Pope H., 1983; Mueller P., 1985; Keck et al., 1991и др.). Ряд авторов объясняют развитие гипертермии — основного симптома ЗНС - периферическими механизмами, а именно, появлением мышечной ригидности и развитием за счет этого гиперметаболического статуса в мышечной ткани, приводящего к повышенной теплопродукции (Coons D. et al., 1982; May D. et al., 1983; Khan A., Jaffe J., 1985; Renfordt E., Wardin В., 1985; Sakkas P. et al., 1991). Исходя из этого, в лечении ЗНС рекомендуется назначение дантролена - препарата, оказывающего периферическое миорелаксирующее действие, нашедшего свое применение в лечении синдрома «Злокачественной гипертермии» — осложнения, встречающегося в анестезиологической практике. В отдельных зарубежных публикациях отмечен высокий эффект бромокриптина и дантролена в лечении ЗНС, однако, специальных исследований на статистически репрезентативном материале по изучению эффективности применения этих двух препаратов не проводилось. Все вышесказанное и определило необходимость проведения данного исследования.
Цель исследования
Целью исследования явилось повышение эффективности лечения больных злокачественным нейролептическим синдромом на основе применения в комплексной системе терапии препаратов бромокриптина и дантролена, а также изучение роли нарушения обмена моноаминов в патогенезе осложнения.
Задачи исследования
1. Выявление частоты развития ЗНС и летальности при нем на большой популяции больных двух психиатрических стационаров (сравнительное эпидемиологическое проспективное и ретроспективное исследование).
2. Изучение эффективности применения агониста дофаминовых рецепторов - бромокриптина в комплексной системе терапии ЗНС.
3. Изучение эффективности применения миорелаксанта периферического блокатора кальциевых каналов - дантролена в комплексной системе терапии ЗНС.
4. Сравнительное изучение эффективности применения бромокриптина и дантролена в комплексной системе терапии ЗНС.
5. Изучение концентрации в плазме крови предшественника дофамина- 3,4-диоксифенилаланина, серотонина и норадреналина в динамике ЗНС с целью выяснения их роли в развитии осложнения.
Научная новизна результатов исследования
Впервые на материале двух крупнейших психиатрических больниц г.Москвы, Клинической психиатрической больницы № 1 им. Н.А.Алексеева и Клинической психиатрической больницы № 4 им. П.Б.Ганнушкина было осуществлено сравнительное эпидемиологическое исследование по выявлению частоты развития, летальности и факторов риска ЗНС. Впервые проведено сравнительное исследование эффективности применения агониста дофаминовых рецепторов бромокриптина и миорелаксанта блокатора кальциевых каналов дантролена в комплексной терапии ЗНС, а также изучена динамика биогенных аминов в плазме крови - норадреналина, серотонина и предшественника дофамина - 3,4 - диоксифенилаланина при ЗНС, что позволило пролить свет на некоторые важные звенья патогенеза осложнения. На основе полученных данных сформулирована патогенетическая модель развития ЗНС и механизмы возникновения его основных клинических проявлений.
Практическая значимость результатов исследования
Практическая значимость работы вытекает из ее общей клинической направленности. Так впервые была разработана система терапии ЗНС с применением препаратов дантролен и бромокриптин и оценена их клиническая эффективность. Благодаря применению дантролена в комплексе с интенсивной инфузионной терапией удалось существенно повысить эффективность лечения больных ЗНС, уменьшить длительность и тяжесть его течения, предотвратить летальность и возможность развития инфекционно-воспалительных осложнений со стороны респираторной системы. Разработанные принципы терапии могут быть использованы в условиях психиатрических учреждений.
Сравнительное ретроспективное эпидемиологическое исследование позволило выявить характерные диагностические и терапевтические ошибки при лечении осложнения и выделить факторы риска развития летального исхода.
Внедрение в практику
Результаты исследования внедрены в практику работы Клинической психиатрической больницы N 1 им. Н.А. Алексеева г. Москвы и на кафедре психиатрии и наркологии Факультета повышения квалификации медицинских работников РУДН.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Злокачественный нейролептический синдром развивается у 0,02% больных, поступивших на лечение в стационар, независимо от пола и возраста, чаще при применении традиционных нейролептиков с высокой экстрапирамидной активностью. Летальность при ЗНС составляет от 10,5 до 21,4%.
2. Сравнительное изучение эффективности применения агониста D2 -дофаминовых рецепторов - бромокриптина и миорелаксанта дантролена показало, что наиболее эффективным препаратом является дантролен. Его применение способствует существенному повышению эффективности лечения ЗНС, снижению длительности и тяжести течения осложнения и предотвращению летальных исходов.
3. В патогенезе ЗНС важную роль играет симпатоадреналовая и серотониновая гиперактивность с повышением содержания в плазме крови норадреналина, серотонина и снижением концентрации предшественника дофамина - 3,4 - диоксифенилаланина.
Личный вклад автора в выполнение данной работы
Личный вклад автора в работу заключается в определении цели и задач исследования, непосредственном участии в получении результатов, их анализе и обобщении.
Автор лично обследовал пациентов, производил сбор анамнестических данных, осуществлял регистрацию динамики психопатологических, соматовегетативных и неврологических расстройств в процессе терапии, производил заборы биохимического анализа крови, непосредственно осуществлял лечение больных, проводил анализ архивных историй болезни, осуществлял статистическую обработку полученных результатов и формулировал выводы.
Апробация результатов исследования
Основные результаты исследования доложены на VII Национальном конгрессе «Человек и лекарство», на конференции «Новые достижения в терапии психических заболеваний». Диссертация была апробирована на совместном заседании кафедры психотерапии и наркологии ФПК MP РУДН и Московского НИИ психиатрии Росздрава 6 декабря 2007 и на заседании кафедры психиатрии, наркологии и психотерапии ФПДО МГМСУ 25 марта 2008.
Публикация материалов исследования
По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 1 в журнале, рекомендованном ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста и содержит введение, обзор литературы (78 отечественных и 175 зарубежных источников), три клинические главы, заключение и выводы. Она иллюстрирована 10 таблицами, 2 графиками и 4 выписками из историй болезни и их клиническими разборами.
Побочные эффекты и осложнения нейролептической терапии. История вопроса и современное состояние проблемы
По данным Ю. Б. Белоусова, В. С. Моисеева, В. К. Лепахина (1993), частота возникновения побочных реакций при приеме фармакологических средств достигала 10-20%, при этом от 0,5 до 5% больных нуждаются в госпитализации для лечения возникших осложнений. Актуальность проблемы побочного действия лекарственных средств возрастает с появлением препаратов, обладающих высокой биологической активностью, к числу которых относится большинство психотропных средств.
Изучение побочных эффектов и осложнений психофармакотерапии является важным разделом современной психофармакологии, а знание их клинических проявлений, методов терапии и профилактики необходимым условием клинической практики.
Упоминания о побочных эффектах и осложнениях психофармакотерапии появляются с самого начала применения психотропных препаратов в клинической практике. Так, во время лечения аминазином отмечалось развитие экстрапирамидных нарушений - мышечной скованности, акатизии, тремора, различных дискинезий и сопровождающих их вегетативных нарушений (сальности лица, гиперсаливации, себореи), описанных ранее при эпидемическом энцефалите (J. Delay et. al., 1952).
Развитие побочных эффектов и осложнений наблюдалось на разных стадиях терапии и выражалось в патологии различных органов и систем организма. С самого начала применения психотропных средств изучение их побочных эффектов и осложнений привлекало внимание многих клиницистов (Невзорова Т.А., 1959; Жислин СТ., 1962; Авруцкий Г. Я. 1963, 1964; AudF., 1956; Freyan F., 1956, 1958; Delay J., Deniker P., 1961, 1968; Hollister L., Motzenbecker A., 1963 и др.)- Описано большое количество побочных эффектов со стороны неврологической, психической, а также различные соматические нарушения - артериальная гипертония и гипотония, нарушения сердечного ритма, моторики желудочно-кишечного тракта, обменно-эндокринные нарушения, нарушения половой функции, водно-солевого и жирового обмена, гематологические осложнения и др. (Гурович И.Я. 1971; Спивак Л.И., Райский В.А., Виленский Б.С., 1988; Мосолов С.Н., 1996; Малин Д.И., 2000; Aubert С, 1973; Pera J., Decoux М., et, 1982; Caroff С, Rossenberg J., Gerber J., 1983; Davis J.M. 1985 и др.).
Наиболее часто в процессе нейролептической терапии возникают неврологические экстрапирамидные побочные эффекты. Было установлено, что экстрапирамидные нарушения чаще возникают на 2-4 неделях лечения, хотя могут наблюдаться и в первую неделю терапии и на 2-3 месяце приема нейролептиков (Гурович И.Я., 1971; Freyan F., 1956, 1958; Delay J., Deniker P., 1961, 1968; и др.). Изучению подвергался анализ частоты экстрапирамидных побочных эффектов нейролептиков в зависимости от их группы, применяемой дозы, способа введения, особенностей основного заболевания и возраста больных. При этом особое значения придавалось индивидуальной чувствительности больных (Freyan F., 1956; Delay J., Deniker P., 1957). Позднее A. Carlsson и соавт. (1963) показали, что особенности клинической активности нейролептиков, их основное действие и побочные эффекты обусловлены общими нейрохимическими свойствами, заключающимися в способности избирательно блокировать дофаминовые рецепторы в ЦНС.
Все экстрапирамидные нарушения, возникающие при лечении нейролептиками согласно классификации J. Delay и P. Deniker (1968) были разделены на 4 синдрома: 1 - акинето-гипертонический (акинето-ригидный) синдром, который характеризуется появлением мышечной ригидности с гипокинезией, в тяжелых случаях доходящей до полной акинезии; 2 - гиперкинето-гипертонический (гиперкинето-ригидный) синдром, при котором пластическое повышение мышечного тонуса сочетается с гиперкинезами, акатизией; 3 - гиперкинетический синдром, проявляющийся акатизией и разнообразными гиперкинезами; 4 - дискинетический синдром, проявляющийся пароксизмально возникающими дискинезиями (синдром Куленкамфа-Тарнова, окулогирные кризы, торсионные спазмы, кризы генерализованного моторного возбуждения. Было установлено, что способность нейролептиков вызывать экстрапирамидные расстройства возрастает с известной закономерностью от алифатических к пиперазиновым производным фенотиазина и к бутирофенонам.. Развитие неврологических и соматических побочных эффектов психотропных средств связано с их вмешательством в нейромедиаторный обмен, блокадой синаптической передачи, нарушающей нейротрансмиссию, и отражает биологические закономерности действия препаратов (Авруцкий Г. Я., Недува А. А., 1988). Так, например, появление экстрапирамидных нарушений при лечении нейролептиками связано с блокадой D-2 дофаминовых рецепторов в подкорковых образованиях головного мозга.
Соматические адренолитические и холинолитические эффекты нейролептиков обусловлены их адрено- и холиноблокирующей активностью.
В одних случаях возникающие в процессе психофармакотерапии побочные расстройства выражены незначительно и быстро исчезают после уменьшения дозы принимаемых препаратов, в других - более стойки и продолжительны, в третьих - сопровождаются развитием опасных для жизни больных состояний, протекающих с тяжелыми соматическими расстройствами. В клинической психофармакологии принято различать понятия побочные эффекты и осложнения (Гурович И.Я. 1971; Авруцкий Г.Я., Недува А.А. 1981).
Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС): летальность, частота развития, факторы риска, клиника диагностика и дифференциальная диагностика
Злокачественный нейролептический синдром относится к числу наиболее опасных осложнений нейролептической терапии. ЗНС был впервые описан J. Delay, P. Pichot, Т. Lemperiere (1960) при применении галоперидола, когда на фоне лечения этим препаратов у нескольких больных отмечалось развитие гипертермии с генерализованной мышечной ригидностью, нарушение сознания на фоне выраженной дегидратации.
Летальность при ЗНС, по данным различных авторов, в зависимости от применения тех или иных методов терапии составляла от 2,94 до 38% (Цыганков Б. Д., 1988; 1997;Малин Д, И., 1997; Caroff S., 1980). До 1980 года летальность при ЗНС оценивалась в среднем до 30%. После 1980 года отмечается снижение летальности при ЗНС с 30 до 10-11,6% (Shalev А., Hermesh Н., Munitz, 1989; Keck P., Pope H., Cohen В., 1989; Deng M., Chen G., Phillips M., 1990; Caroff S. N., Mann S. C, Lazarus A., 1991). По данным японских исследователей, летальность при ЗНС до 1986 г. составляла 28% (Yamawaki S., Yano E., Uchitoni Y., 1990; Yamawaki S., Yano E., Terakawa N., 1991). По данным Малина Д. И. (1996), летальность при ЗНС в зависимости от применяемого метода лечения составляет от 4,2 до 10,7%. Летальный исход при ЗНС связан с развитием острой сердечной и дыхательной недостаточности, синдромом внутрисосудистой свертываемости крови (Shalev A., Munitz Н., 1986; Shalev A., Hermesh Н., Munitz Н., 1989).
При секционном исследовании у больных, умерших от ЗНС, специфических изменений не обнаруживалось. Наиболее часто выявляются набухание и отек головного мозга, полнокровие и дистрофия внутренних органов, связанные с гипертермией, гипоксией и эндотоксикозом (Малин Д, И., Костицын Н. В., 1996; Lee S., Merriam A., Kim Т. S. et al., 1989; Strawn J., et al., 2007).
Частота развития ЗНС, по данным различных публикаций, составляет от 0,02% до 3,23% от всех больных госпитализируемых в стационар, которым назначалась нейролептическая терапия (Lazaras A., Mann S., Caroff S., 1989). В последнее время отмечается уменьшение частоты развития ЗНС. Например, Gelenberg A., Bellinghansen В., Wojcik J., et al., (1988, 1989) отмечают, что ЗНС развился у 1 из 1470 больных, получающих нейролептическую терапию, что составляет 0,07%, а на следующий год не отмечалось ни одного случая ЗНС у 1450 пролеченных нейролептиками больных. Keck P., Pope Н., McElroy (1991) описывают 4 случая ЗНС, возникших в период лечения нейролептиками 2695 больных (0,15% случаев). В то же время в предшествующих публикациях частота развития ЗНС оценивалась в 0,4-1,4% (Pope Н., Keck Р., 1986; Shalev A., et al., 1986). P. Keck, H. Pope, S. McElroy (1987) в течение полутора лет наблюдали 679 больных, принимавших нейролептическую терапию. Из них в 6 случаях отмечалось развитие симптомов ЗНС, что соответствует 0,9±0,3%. Таким образом, в последнее время по сравнению с предыдущими сообщениями отмечается снижение частоты развития ЗНС. В соответствии с последними данными литературы, охватывающих более 33720 леченных нейролептиками больных, развитие ЗНС имело место в 66 случаях (0,02%) (Gelenberg А., Bellighasen В., Wojcik J. et al., 1988; Lazarus A., Mann S. C, Caroff S., 1989; Keck P., Pope H., McElroy, 1991; и др.). Снижение частоты развития ЗНС в последнее время ряд авторов объясняют лучшим знакомством клиницистов с этим осложнением, знанием его клиники и основных принципов терапии.
Широкое внедрение в последние годы атипичных антипсихотиков значительно уменьшило возможность развития тяжелых экстрапирамидных побочных эффектов и осложнений нейролептической терапии, однако, не свело к нулю риск развития ЗНС при лечении этими препаратами (Ananth J., et al., 2004). При этом по данным последних публикаций частота развития ЗНС снизилась и составляет от 0,01 до 0,02% от общего числа больных, получающих нейролептики (Stubner S et al., 2004), число летальных исходов остается высоким и колеблется около 10% (Strawn J. et al., 2007).
Большое внимание уделяется выявлению факторов риска развития ЗНС, которые до настоящего времени остаются до конца не определенными. Известно, что ЗНС может развиваться при лечении нейролептиками больных разных возрастных групп и лиц обоих полов. Чаще ЗНС развивается у лиц среднего возраста (Caroff S., Mann S., 1988; Keck P., Pope H., Cohen В., et al., 1989; Lazarus A., Mann S., Caroff J., 1989; Deng M., Chen G., Phillips M., 1990;). По данным Д. И. Малина (1989), наблюдавшего 77 случаев ЗНС -41,6% (32 человека) были мужчины и 58,4% (45 человек) женщины. Преобладали лица молодого и среднего возраста - 76,6% больных были в возрасте до 40 лет, а 23,4% больных - в возрасте старше 40 лет. Таким образом, пол и возраст не являются факторами риска развития ЗНС.
Концепции патогенеза ЗНС
Патогенез ЗНС до настоящего времени остается не изученным. Большинство исследователей объясняет развитие ЗНС блокадой дофаминовых рецепторов в ЦНС, а не прямым токсическим действием нейролептиков (Lazarus A., Mann S., Caroff S., 1989). Это подтверждает возможность развитие ЗНС не только при назначении нейролептиков, но и других дофаминовых блокаторов. Так, R. Burre, S. Fahn, P. Mayeux et al. (1981) описывают больного с хореей Гентингтона, у которого симптомы ЗНС развились во время назначения альфа-метилтирозина и тетрабензамина -веществ, ингибирующих катехоламиновые системы мозга и истощающих содержание катехоламинов, в том числе и дофамина в ЦНС.
V. Handerson, G. Wooten (1981) поддерживают эту гипотезу. Они описывают пациента с болезнью Паркинсона и хроническим алкоголизмом, у которого после отмены L-допы и амантадина - препаратов, стимулирующих дофаминовые рецепторы в ЦНС, при продолжающемся приеме галоперидола развился ЗНС. Похожий случай был описан М. Torn et al. (1981). Симптомы ЗНС развились у больного с паркинсонизмом после отмены L-допы и амантадина, но в данном случае нейролептическая терапия не назначалась. Весомым аргументом в пользу изложенной гипотезы является описанный F.Destee et al. (1981) случай развития ЗНС во время приема метоклопрамида, являющегося селективным антагонистом дофаминовых рецепторов. Интересно в этом отношении также исследование A. Ansseau et al. (1986), которые через 12 дней после отмены нейролептиков у больного ЗНС, произвели биохимические исследования сыворотки крови и ликвора. При этом в биохимических анализах был обнаружен ряд признаков, указывающих на нарушение функции дофаминергических и норадренергических рецепторов в гипоталамусе и подкорковых образованиях.
Исследование показало отсутствие нормальной реакции со стороны гормона роста на введение апоморфина и клонидина. Было выявлено увеличение в спинномозговой жидкости уровня гомованилиновои кислоты, а в моче уровня З-метокси-4-гидрокси-фенилгликола.
Ряд исследователей объясняют развитие гипертермии - основного симптома ЗНС, периферическими механизмами, а именно появлением мышечной ригидности и развитием за счет этого гиперметаболического статуса в мышечной ткани, приводящего к повышенной теплопродукции (Coons D. et al., 1982; May D. et al., 1983; Khan A., Jaffe J., 1985; Renfordt E., WardinB., 1985).
D. May et al. (1983) обнаружили у больных ЗНС увеличение потребления кислорода скелетными мышцами и уменьшение его потребления после купирования осложнения. Они считают, что гиперметаболический статус в мышечной ткани является основной причиной гипертермии при ЗНС.
Н. Kick (1981) указывает на то, что нарушение микроциркуляции при ЗНС, сопровождающееся спазмом периферических сосудов, приводит к уменьшению теплоотдачи и тем самым поддерживает гипертермию. J. Feibel, S. Schiffer (1981), Н. Kick (1981) рекомендуют для улучшения микроциркуляции и понижения температуры тела назначение альфа- и бета-адреноблокаторов в комплексной терапии ЗНС. Авторы считают симпатоадреналовую гиперактивность важным звеном в патогенезе ЗНС.
По данным Б. Д. Цыганкова (1988), важную роль в патогенезе ЗНС и фебрильной шизофрении играют аутоиммунные механизмы.
При исследовании иммунного статуса у подавляющего числа больных фебрильными приступами шизофрении и ЗНС выявлены выраженные изменения в системе гуморального иммунитета, а также сенсибилизация к нейролептикам. Наличие противомозговых аутоантител (ААТ), выявленное при помощи реакции потребления комплемента, подтверждает гипотезу о значении нейроиммуных процессов в патогенезе шизофрении и их различной роли на отдельных стадиях течения заболевания (Семенов С. Ф., 1961). По характеру антигенной направленности противомозговые ААТ распределялись следующим образом: к лобной доле мозга - 86,6%, гипоталамусу - 66,6%, к зрительному бугру - 44%, к гиппокампу - 19%. Обращает на себя внимание большое реагирование с антигенами гипоталамуса, что может служить косвенным указанием на преимущественную заинтересованность этого отдела в патологическом процессе (Цыганков Б. Д., 1988). При этом у 31% больных одновременно с выявлением ААТ к структурам головного мозга были обнаружены ААТ к мышцам и аорте, что свидетельствует о системном характере аутоиммунных нарушений. А выявленные у больных фебрильными приступами шизофрении и ЗНС повышение активности в плазме крови и ликворе основных тканевых ферментов (аланиновой и аспарагиновой трансаминаз, креатинфосфокиназы и др.) отражает, по мнению автора (1988), процесс аутоиммунного цитолиза клеток головного мозга и висцеральных органов.
Частота развития, летальность и факторы риска знс (клинико-эпидемиологическое исследование)
ЗНС является относительно редким, но крайне опасным осложнением нейролептической терапии. Смертность при ЗНС по данным зарубежных публикаций колеблется от 7,8 до 38 % (Caroff S., Mann S., 1993), а частота развития от 0,07 до 1,4% от всех пролеченных нейролептиками больных независимо от нозологии (Abbot R., Loizon L., Shalew A., Munitz H., 1986; Keck P et al., 1987 и другие). В последние годы отмечается как уменьшение частоты развития ЗНС, так и летальности при этом осложнении (Caroff S,. Mann S., 1993), однако, специальных исследований по этой проблеме на статистически репрезентативном материале не проводилось, а большинство исследований ограничиваются лишь анализом имеющихся отдельных публикаций.
Проспективное эпидемиологическое исследование, проведенное на материале одной из крупнейших психиатрических больниц г. Москвы — Клинической психиатрической больнице № 1 им. Н.А. Алексеева показало, что развитие ЗНС наблюдается в год у 2 — 3 больных. За пять лет, за период с 1 января 1996 по 31 декабря 2000 года развитие ЗНС имело место у 14 из 59750 больных (35905 мужчин и 23845 женщин), госпитализированных в стационар. Таким образом, частота развития ЗНС составила 0,023%. Сходные данные по частоте развития ЗНС приводят и другие авторы (Neppe V., 1984; Keck Р et al., 1991; Caroff S., Mann S. 1993). Летальный исход имел место у 3 из 14 больных. Таким образом, летальность при ЗНС составила 21,4%, что соответствует данным по летальности, цитируемым в мировой литературе (таблица 3,1).
Характеристика больных ЗНС, выявленных по результатам проспективного эпидемиологического исследования в Клинической психиатрической больнице №1 им. Н.А. Алексеева, представлена в таблице
Как видно из представленных данных, ЗНС развивается у больных параноидной шизофренией и шизоаффектным расстройством (по критериям МКБ-10) у лиц обоего пола (6 мужчин и 8 женщин). Разницы в распределении по полу у больных ЗНС и в общей популяции больных (59750 человек), поступивших на лечение не обнаружено (соответственно 6 и 35905 мужчин и 8 и 23845 женщин; у2 1»36; Р 0,05).
ЗНС развивался у больных в возрасте от 17 до 53 лет, средний возраст составил 36,2±4,3 лет. Осложнение развивалось наиболее часто при лечении нейролептиками с выраженными общим и избирательным антипсихотическим действием и высокой экстрапирамидной активностью. Так у 11 из 14 больных ЗНС развился на фоне лечения галоперидолом или в сочетании галоперидола с другими препаратами (78,6%). У 2 больного ЗНС развился на фоне лечения мажептилом. Во всех случаях дозы препаратов были средними терапевтическими. Осложнение развивалось в разные сроки с момента начала нейролептической терапии от 7 до 42 дней (в среднем 21,2 + 2,7 дней). Средняя длительность течения ЗНС составила 9,7 ±1,6 дней.
Полученные результаты были сопоставлены с данными ретроспективного эпидемиологического исследования, проведенного в другой крупнейшей психиатрической больницы г. Москвы - Клинической психиатрической больницы № 4 им. П.Б. Ганнушкина, на основании изучения данных архивных историй болезни за период с 1 января 1991 по 31 декабря 2000 года.
Характеристика больных ЗНС, выявленных по результатам ретроспективного эпидемиологического исследования в Клинической психиатрической больнице № 4 им. П.Б. Ганнушкина, представлена в таблице 3.3.
Как видно из полученных данных, ЗНС развивался также у больных параноидной параноидной шизофренией и шизоаффективным расстройством (по критериям МКБ- 10), у лиц обоего пола (11 мужчин и 8 женщин). Разницы в распределении по полу у больных ЗНС и в общей популяции больных (78708), поступивших в стационар, обнаружено не было (соответственно 11 из 45812 мужчин и 8 из 32896 женщин; %2= 0,0009, Р=0,98). ЗНС развивался у больных в возрасте от 19 до 66 лет (в среднем 32,37+2,9 лет). 11 из 19 больных (57,9% случаев) были в возрасте до 25 лет. Осложнение появлялось наиболее часто при лечении нейролептиками с выраженной экстрапирамидной активностью. У 16 из 19 больных - на фоне лечения галоперидолом или в сочетании галоперидола с аминазином (84% случаев), у 1 больного - на фоне лечения триседилом и у 1 больного - на фоне лечения трифтазином. Во всех случаях дозы препаратов не превышали средние терапевтические. Осложнение развивалось в разные сроки с момента начала терапии нейролептиками от 3 до 154 дней (в среднем 33.0± 7,8 дней), у 13 из 19 больных (68,4% случаев) в течение первого месяца терапии. Длительность течения ЗНС составила в среднем 15,05 ±3,3 дней.
Таким образом, данные сравнительного проспективного и ретроспективного эпидемиологического исследования, проведенного в двух разных психиатрических больницах г. Москвы существенно не различались. Исключение составили лишь цифры по летальности, которые в первой группе больных были в 2 раза выше, чем во второй (соответственно 10,5% и 21,4%), хотя эти различия не носят статистически значимого характера (Х2=0,74;Р 0,1).
Анализируя демографические характеристики больных с летальным исходом ЗНС, можно отметить, что 3 из 5 были в возрасте старше 50 лет. В тоже время в группе больных, где ЗНС разрешился выздоровлением старше 50 лет было 5 из 28 больных (%2= 4,1; Р 0,05). Таким образом, возраст старше 50 лет является одним из факторов риска развития летального исхода при ЗНС.
Ретроспективный анализ лечения больных с летальным исходом ЗНС показал, что во всех случаях осложнение своевременно не диагностировалось и несмотря на появление гипертермии и мышечной ригидности больные на протяжении нескольких дней продолжали получать нейролептическую терапию, а интенсивная инфузионная терапия, направленная на коррекцию основных параметров гомеостаза, в должном объеме не проводилась. Ухудшение психического состояния этих больных рассматривалось как спонтанное обострение психоза с нарастанием кататонических расстройств, а не как следствие осложнения нейролептической терапии. Такая интерпретация динамики психического статуса больных явилась в 3 случаях основанием на продолжения нейролептической терапии, а 2 случаях даже ее усиления с добавлением мажептила. Последующая отмена нейролептиков и проведение интенсивной терапии при переводе больных в специализированное реанимационное отделение уже не могли предотвратить развитие летального исхода.
