Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературных источников 8
Глава 2. Методы и материал исследования. 34
Глава 3. Психопатология депрессий и предикторы развития аффективной патологии у больных хроническим вирусным гепатитом с, получающих противовирусную терапию 47
Глава 4. Фармакотерапия депрессий у больных хроническим вирусным гепатитом с, получающих противовирусную терапию 72
4.1. Эффективность терапии 72
4.2. Скорость развития эффекта терапии . 75
4.3. Переносимость терапии 77
4.4. Динамика симптомов на фоне терапии 83
4.5. Оценка прогностической значимости симптомов 91
Заключение 98
Выводы 115
Список литературы 115
- Эффективность терапии
- Скорость развития эффекта терапии
- Переносимость терапии
- Динамика симптомов на фоне терапии
Введение к работе
Вирусные гепатиты в настоящее время представляют серьезнейшую медико-биологическую и социальную проблему. Сейчас в мире насчитывается более 500 млн. инфицированных вирусами гепатитов с парентеральным путем заражения, которые в большинстве случаев приобретают хроническое течение с формированием тяжелых исходов — цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. С 1961 года, по данным ВОЗ, в США и странах Западной Европы среди причин смерти хронические гепатиты и циррозы печени переместились с 10-го на 5-е место. В большинстве регионов мира и в Российской Федерации среди всех вирусных гепатитов преобладают гепатиты В и С. Именно для этих форм гепатитов характерны непрерывный рост заболеваемости и частые неблагоприятные исходы. Увеличение заболеваемости наркоманиями также привело к широкому распространению HBV- и HCV-инфекции. От 50 до 90% инъекционных наркоманов инфицированы этими вирусами [11, 13, 25, 187].
Вирус гепатита С является ведущей причиной хронического, гепатита и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), а также, приводя к развитию декомпенсации цирроза, является наиболее частым показанием к проведению трансплантации печени. По данным ВОЗ, около 1,8% населения мира инфицировано вирусом гепатита С [219]. В РФ заболеваемость гепатитом С регистрируется с 1994 г., при этом отмечен ее значительный рост, так за период с 1994 г. по 1997 г. прирост заболеваемости составил 180%, за период с января по декабрь 1999 года, по сравнению с тем же периодом 1998 года, заболеваемость вирусным гепатитом С возросла на 65,92% [8, 18, 25],
Единственным препаратом с доказанной эффективностью при лечении хронических вирусных гепатитов является интерферон, применяемый в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами. При его применении стойкий ответ достигается у 60% больных
хроническим гепатитом С. Следует отметить, что для адекватной противовирусной терапии больных с гепатитом С следует длительно применять высокие дозы интерферонов [11, 12, 17, 21, 25, 26, 152, 178].
Применение препаратов интерферона в лечении больных хроническим вирусным гепатитом может осложняться нежелательными побочными эффектами. По данным литературы, более чем у половины пациентов применение интерферонов провоцирует возникновение психопатологической симптоматики. Чаще всего она проявляется снижением настроения с заторможенностью, гиперсомнией или бессонницей, эмоциональной лабильностью, повышенной утомляемостью, ангедонией, раздражительностью, потерей аппетита, когнитивными нарушениями, астенией, редко - маниакальным или психотическим состоянием [51, 62, 96, 111, 212]. В соответствии с данными литературы встречаемость аффективных расстройств в период применения интерферона у больных гепатитом С варьирует в пределах от 23 до 57%, при этом наиболее часто отмечается развитие депрессивной симптоматики [12, 26, 62, 71, 91, 96, 97, 99, 103, 105, 119, 128, 147, 155, 170].
Причинами такого расхождения эпидемиологических данных могут быть как различные условия проведения эпидемиологического исследования, так и применением разных критериев и шкал для диагностики депрессивных расстройств. Приводимые данные часто не представляются абсолютно достоверными, поскольку их результаты могут интерпретироваться лишь в пользу предположения о наличии депрессии. Многие исследования базируются на опросниках, заполняемых самими больными, а не на данных клинического обследования, с применением более чувствительных объективных оценочных шкал. В то же время, у соматических больных, применение субъективных опросников для выявления психопатологической симптоматики часто является недостоверным, т.к. проявления основного соматического заболевания либо побочные эффекты проводимой
соматотропной терапии могут имитировать состояния депрессии [31, 70, 211].
Тяжесть депрессивной симптоматики, ассоциированной с приемом интерферона, проявляется от умеренного, транзиторного снижения настроения, до клинически очерченной депрессии], суицидальные действия отмечаются в 1-4% случаев [38, 51, 62, 178, 183, 191, 217]. Частота развития большого депрессивного эпизода, отвечающего критериям DSM-IV, составляет 23,2-40,7% [170].
По мнению ряда авторов, развитие депрессии при лечении интерфероном, служит показанием к прекращению терапии [11, 12, 26, 27, 71, 147, 152, 178], что значительно ограничивает возможность проведения адекватной противовирусной терапии у больных вирусным гепатитом.
Другие авторы придерживаются точки зрения о том, что своевременное проведение адекватной тимоаналептической терапии способно предотвратить депрессию или купировать имеющиеся депрессивные расстройства, что позволит продолжить проведение противовирусного лечения гепатита [70, 71, 117, 133, 165, 192, 194].
В свете вышеизложенного становится понятным значительный интерес исследователей всего мира к вопросам взаимоотношений патогенеза вирусных гепатитов, их терапии и депрессии.
Анализируя литературные источники, можно отметить отсутствие согласия исследователей по поводу многих фактов: наличие или отсутствие психопатологической симптоматики на фоне применения интерферона; о патогенетической и этиологической роли интерферонов в развитии психопатологической симптоматики; о значимости факторов риска для развития индуцированной интерфероном депрессии. Нет согласия о сроках манифестации депрессивной симптоматики под действием интерферонов;; нет полной ясности в вопросе изменения функции иммунной системы под влияние антидепрессивной терапии. Остается неясным влияние применения антидепрессантов на конечную эффективность противовирусной терапии. Не
разработаны схемы применения для отдельных антидепрессивных препаратов, не определена их эффективность и безопасность для купирования депрессивной симптоматики больных с вирусными гепатитами, получающих противовирусную терапию. Этими определяется актуальность проведенного исследования.
Цель исследования - провести клинико-психопатологическое исследование депрессивных расстройств при проведении противовирусной интерферонотерапии у больных хроническим вирусным гепатитом С и разработка методов психофармакотерапии данной категории больных.
Задачи исследования:
Выявить депрессивные расстройства у больных хроническим вирусным гепатитом С, получающих противовирусную интерферонотерапию.
Изучить психопатологические особенности депрессивных расстройств у больных хроническим вирусным гепатитом С, получающих противовирусную интерферонотерапию.
Изучить взаимосвязь между возникновением депрессивных расстройств и проведением противовирусной интерферонотерапии у больных хроническим вирусным гепатитом С.
Разработать терапевтическую программу для лечения депрессивных расстройств у больных хроническим вирусным гепатитом С, получающих противовирусную интерферонотерапию.
Эффективность терапии
При оценке влияния анамнестических и клинических данных на тяжесть депрессивной симптоматики не отмечено достоверной корреляционной взаимосвязи тяжести развивающейся депрессии с большинством исследованных параметров: наследственная отягощенность по психической и соматической патологии; особенности преморбидной личности (наличие и степень выраженности личностной патологии); перенесенные соматические заболевания (в том числе травмы, оперативные вмешательства); пол, возраст, возраст выявления основного заболевания, длительность течения основного заболевания, исходные лабораторные данные (биохимические показатели функции печени); генотип вируса хронического вирусного гепатита С; клинические проявления основного заболевания, включая печеночные и внепеченочные проявления хронического вирусного гепатита С, тип и доза применяемого противовирусного препарата интерферона.
Таким образом, была отмечена достоверная обратная корреляция только между продолжительностью заболевания хроническим вирусным гепатитом С (от момента обнаружения инфицирования до момента осмотра) и общим баллом по шкале ShARS, что может говорить о снижении уровня тревоги в процессе течения хронического вирусного гепатита С.
Следует отметить, что в литературе, при оценке тяжести соматогенных депрессий (например, на фоне острого инфаркта миокарда, ИБС, гипертонической болезни, онкологических заболеваний, а также собственно нелеченного гепатита С) авторами, как правило, отмечается достоверная корреляция тяжести депрессивной симптоматики с тяжестью проявлений основного заболевания. [3, 5, 14, 30, 31, 32, 36, 82]. При анализе полученных в исследовании данных такой зависимости отмечено не было, что может говорить о качественном отличии интерферониндуцированных депрессий, тяжесть проявлений которых не зависит от исходной тяжести основного заболевания, от преморбидных данных и от типа применяемого интерферона.
Таким образом, применение интерферона у больных хроническим вирусным гепатитом С вызывает депрессивные расстройства. В течение 12 месяцев терапии более чем у 40% больных хроническим вирусным гепатитом С, получающих противовирусную терапию, развивается клинически очерченная депрессия.
Следует отметить, что эта депрессия развивается у больных, которые ранее не страдали аффективными расстройствами, не злоупотребляли психоактивными веществами и не имели другой психопатологической симптоматики.
Возникновение депрессивных расстройств после исключения ранее доказанных факторов риска (отягощенный психиатрический анамнез, история злоупотребления психоактивными веществами), достоверно не связано с другими анамнестическими и клиническими признаками, что может говорить об этиологической роли противовирусной терапии в возникновении этих расстройств.
Депрессии, возникающие у больных хроническим вирусным гепатитом С на фоне проведения противовирусной терапии, обладают рядом отличительных клинических особенностей, ставящих ее отдельно от депрессий другого происхождения. Клиническая картина полиморфная с преобладанием тревожно-депрессивной и депрессивно-дисфорической симптоматики. Реже встречаются тоскливый, адинамический и апатический варианты депрессий. Сложные депрессивные синдромы не характерны. Тяжесть депрессии не связана с тяжестью проявления основного заболевания и параметрами проводимого противовирусного лечения.
Как следует из таблицы 14 и рис. 3, включенные в исследование антидепрессанты по числу респондеров показали очень хорошую эффективность. Уровень ответивших больных в течение 12 недель терапии составил более 80%, что превосходит средний уровень респондеров при терапии обычных эндогенных депрессий такой же степени тяжести у лиц молодого и среднего возраста [4, 22, 31]
Также следует отметить, что включенные в исследование антидепрессанты (коаксил и ремерон) показали практически равную эффективность при терапии интерферониндуцированных депрессий (различия по эффективности между группами были минимальными (Ра=0,869). Проведена оценка эффективности и по уровню достижения ремиссии к 12 неделе терапии (снижение суммарного балла по MADRS менее 12).
Скорость развития эффекта терапии
Таким образом, можно отметить достаточно быстрое наступление эффекта антидепрессивной терапии в исследуемых группах - к 3 неделе терапии доля респондеров превышает 60%, а к 6 неделе - 80%. Также обращает на себя внимание практически равная скорость развития эффекта при терапии коаксилом и ремероном (на протяжении всего курса терапии не выявлено достоверных отличий).
Клиническая иллюстрация на стр. 61-63 демонстрирует хороший и быстрый ответ на антидепрессивную терапию у больной с достаточно тяжелой интерферониндуцированной депрессией. Обращает на себя внимание, что у больной со значительной выраженностью депрессии (MADRS = 30 баллов) и апато-адинамической симптоматикой (которая более трудна при подборе адекватной тимоаналептической терапии [1, 4, 7, 16, 22]) назначение коаксила (препарат, эффективный преимущественно при депрессиях умеренной степени тяжести с преобладанием тревожно-тоскливого аффекта [4, 10, 22, 24, 130, 134]) быстро (за 4 недели) купирует большинство проявлений депрессии. Это, возможно, говорит о качественном отличии происхождения адинамического депрессивного синдрома на фоне интерферонотерапии и у больных эндогенной депрессией.
С целью оценки переносимости антидепрессивной терапии у больных хроническим вирусным гепатитом С, получающих противовирусную терапию была проведена оценка частоты и характера побочных действий проводимой антидепрессивной терапии.
В группах больных, получавших антидепрессивную терапию, регистрировалась побочные эффекты (в т.ч. психические, неврологические, вегетативные и другие), развивающиеся на фоне приема антидепрессантов (коаксила и ремерона). Т.к. некоторые побочные действия, такие как колебания массы тела, ксеростомия, запоры, избыточное возбуждение или седация частично перекрываются с симптомами депрессии, оценивалась временная связь возникновения или усиления данных признаков на фоне приема антидепрессивного препарата.
Следует также отметить, что сама по себе противовирусная терапия, проводимая препаратами интерферона, приводит к большому числу выраженных побочных действий, которые у большинства больных не купируются на протяжении всего курса терапии. К ним относятся, прежде всего, гриппоподобный синдром с лихорадкой, головными и суставными болями, неврологические, гематологические и другие побочные действия.
Особенно обращает на себя встречающаяся у большинства больных внимание персистирующая тяжелая астения с раздражительностью, слезливостью, повышенной утомляемостью, сонливостью и выраженным снижением работоспособности.
На этом фоне, как правило, у исследованных нами больных побочные действия антидепрессантов «перекрывались» побочным действием противовирусной терапии и при отсутствии целенаправленного расспроса самими больными практически не были замечены.
На графиках, иллюстрирующих полученные результаты, отображена доля больных, испытавших описанные побочные действия при терапии различными антидепрессантами. Следует отметить, что выявление побочных действий происходило путем целенаправленного опроса (т.е. их число должно быть выше, чем при простом самоотчете). Тем не менее, число выявленных побочных действий у всех больных достаточно невысоко. Основные вывяленные побочные действия представлены ниже:
Переносимость терапии
На протяжении всего курса терапии запоры несколько преобладали группе больных, получавших ремерон (различие не достигало уровня достоверности). Однако т.к. склонность к запорам является одной из составляющих типичного депрессивного синдрома (как проявление депрессивной симпатикотонии), то больные часто при расспросе связывали и ранее существовавшие проблемы с началом приема антидепрессивных препаратов. В тоже время следует помнить, что препараты интерферона часто вызывают диарею, что может частично нивелировать данный побочный эффект.
Тошнота встречалась менее чем у 10% пациентов. Препараты интерферона сами по себе вызывают снижение аппетита, иногда - тошноту и рвоту. Некоторые пациенты могут связывать это действие с началом приема антидепрессантов.
Избыточное повышение массы тела (в среднем, на 3-5 кг) на фоне антидепрессивной терапии достоверно чаще встречалось в группе больных, получавших ремерон и достоверно превышало изменения массы тела в группе больных, получавших коаксил, начиная с 8 недели терапии.
При расспросе с целью выявления других возможных побочных эффектов у больных, вошедших в исследование, иных нежелательных действий препаратов отмечено не было. Так, не встречались холинолитические побочные эффекты (в том числе ксеростомия, тахикардия, тремор, расстройства аккомодации, затруднения мочеиспускания), за исключением тенденции к учащению запоров в группе больных, получавших ремерон. Не отмечалось изменений артериального давления, частоты сердечных сокращений и нарушений сердечного ритма (в том числе, при оценке ЭКГ в динамике) Ремерон также достоверно чаще вызывал избыточное повышение массы тела на фоне терапии.
Ремерон также оказывал избыточное седативное действие, и вызывали повышенную сонливость. Это действие у больных интерферониндуцированной депрессией во многом можно оценивать, как благоприятное, т.к. у них достаточно часто встречаются симптомы тревоги и бессонницы. Седативное действие антидепрессанта вызывает значительное субъективное улучшение самочувствия уже в первые дни терапии, а в дальнейшем, когда развивается собственно тимоаналептическое действие (на 3-4 неделе терапии), седация уже не столь выражена.
Следует также отметить, что при оценке взаимосвязи регистрируемого побочного действия с применением антидепрессантов достоверная взаимосвязь была отмечена только для седативного действия у ремерона. Для других зарегистрированных побочных действий связь их именно с применением антидепрессанта ценена как маловероятная.
Таким образом, отмечена очень хорошая переносимость коаксил и ремерона при терапии депрессий у больных хроническим вирусным гепатитом С, получающих противовирусную терапию. Препараты позволяют пациентам одновременно продолжать противовирусную терапию в полном объеме и не влияют на качество жизни.
При применении ремерона и коаксила ни у одного пациента не возникло необходимости в прекращении курса антидепрессивной терапии из-за развития побочных эффектов. Все возникающие побочные действия были выражены незначительно, в основном проявляли себя в первые 2-3 недели терапии и в дальнейшем большинство из них проходило самостоятельно.
В группе больных, получавших антидепрессивную терапию, была оценена динамика отдельных психопатологических симптомов, включенных в шкалу MADRS. Оценивалась скорость редукции симптомов в группах больных, получавших различные антидепрессанты. Достоверность различий между группами оценивалась по методу Манна-Уитни (достоверным считался уровень отличий при р 0,05).
Динамика симптомов на фоне терапии
Был проведен корреляционный анализ между отдельными симптомами (учитывая степень их выраженности), анамнестическими данными и эффективностью терапии в группах больных, получавших терапию различными антидепрессантами. С этой целью оценивалась корреляционная связь в группах респондеров и нон-респондеров с признаками, отражающими клиническое состояние и анамнез больных. Учитывались: наследственная отягощенность по психической и соматической патологии; особенности преморбидной личности (наличие и степень выраженности личностной патологии); перенесенные соматические заболевания (в том числе травмы, оперативные вмешательства); пол, возраст, возраст выявления основного заболевания (ХВГС); длительность течения основного заболевания, исходные лабораторные данные (биохимические показатели функции печени); клинические проявления хронического вирусного гепатита С, включая печеночные и внепеченочные проявления, сроки развития депрессии на фоне противовирусной терапии. Также оценивалось психическое состояние больных на момент начала антидепрессивной терапии по данным шкал MADRS, BDI и ShARS, по ведущему депрессивному синдрому, а также параметры противовирусной терапии (тип и доза применяемого интерферона).
В результате отобраны признаки, которые положительно и отрицательно коррелируют с конечной эффективностью или неэффективностью терапии. В таблицах результатов отображены не только признаки с достоверной корреляцией, но и проявившие себя на уровне четкой статистической тенденции, а также признаки, в значительной степени не влияющие на прогноз терапии.
Были выявлены следующие признаки благоприятного и неблагоприятного исхода антидепрессивной терапии: Таблица 18. Предикторы эффективности антидепрессивной терапии интерферониндуцированных депрессий
Таким образом, было выявлено, что при терапии интерферониндуцированных депрессий отмечена обратная корреляция с успешностью терапии для следующих признаков: суммарная тяжесть депрессии и тревоги по всем включенным в исследование психометрическим шкалам (MADRS, BDI, ShARS); выраженность симптомов объективной и субъективной гипотимии, общей тревоги, бессонницы. Неблагоприятным по сравнению с другими вариантами депрессии является депрессивно-дисфорический синдром. Так же достоверно худший ответ на терапию
2 Коэффициент ранговой корреляции Спирмена для количественных признаков; двухсторонний критерий Фишера для качественных признаков антидепрессантами отмечается при депрессиях на фоне хронического вирусного гепатита С, вызванного вирусом генотипа За. Достоверно худший ответ на антидепрессивную терапию также отмечен при применении препарата пегилированного альфа-интерферона (Пегинтрон), который является препаратом интерферона пролонгированного действия.
Такой вариант депрессии проиллюстрирован на стр. 63-65.
Обращает на себя внимание недостаточная эффективность адекватного по длительности (12 недель) и дозировкам (коаксил 37,5 мг/сут) применения антидепрессантов у данного больного. Только после смены антидепрессанта (на ремерон), был достигнут положительный ответ на терапию. Не смотря на общую незначительную тяжесть депрессии (MADRS = 21 балл, BDI =19 баллов), дисфорическая симптоматика значительно осложнила терапию интерферониндуцированной депрессии. Также у данного больного противовирусная терапия проводилась препаратом интерферона пролонгированного действия (пегинтрон), что является предиктором худшего ответа на терапию антидепрессантами при лечении интерферониндуцированных депрессий.
Депрессии, возникающие на фоне применения препаратов интерферона короткого действия (реаферон, интрон А), являясь сходными по тяжести и по ведущему психопатологическому синдрому, показали достоверно лучший ответ на антидепрессивную терапию (в течение 12 недель исследования), чем депрессии, развивающиеся на фоне применения интерферонов пролонгированного действия (пегинтрон).
Также следует отметить, что из факторов, связанных с тяжестью основного заболевания (ХВГС), отмечена достоверная положительная корреляция успешности антидепрессивной терапии с активностью гепатита (определенной по уровню аланиновой аминотрансферазы). Этот результат частично совпадает с оценкой влияния на эффект антидепрессивной терапии генотипа вируса (вирус 1а вызывает более тяжелое течение гепатита, его более активные формы, но этот же тип вируса достоверно связан с лучшим ответом на антидепрессивную терапию).
Тревожно-депресивный синдром по отношению к другим вариантам депрессивных синдромов у больных, включенных в наше исследование, является благоприятным прогностическим признаком для успешной антидепрессивной терапии (что проиллюстрировано клиническим примером на стр. 61-63).
Из факторов в значительной степени не влияющих на ответ на антидепрессивную терапию следует отметить возраст больных.
При проведении анализа методом логистической регрессии с определением факторов, оказывающих наибольшее влияние на эффективность антидепрессивной терапии, было определено, что на первом месте по значению стоит тип применяемого интерферона.
