Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления о метаболических нарушениях, дисфункции эндотелия, особенностях формирования осложнений при сахарном диабете типа 1 у детей и подростков (обзор литературы) 16
1.1 Эпидемиологические сведения о распространенности СД1 в детском и подростковом возрасте, особенностях физического развития и соматического здоровья у детей 16
1.2 Особенности метаболизма при диабете типа 1 22
1.3 Осложнения сахарного диабета - эволюция в понимании причин и последствий поражения сосудов 28
1.4 Эндотелиальная дисфункция при СД1, особенности детского возраста 44
1.5 Современная инсулинотерапия диабета 1 типа — достижения и проблемы 54
Глава 2. Материалы и методы исследований 59
Глава 3. Особенности дебюта заболевания и состояние соматического здоровья у детей и подростков с сахарным диабетом 76
3.1 Эпидемиологические характеристики сахарного диабета 1 типа у детей и подростков Красноярского края 76
3.2 Анамнестические и лабораторные особенности дебюта сахарного диабета 81
3.3 Показатели физического и полового развития детей на фоне сахарного диабета 86
3.4 Характеристика сопутствующей соматической патологии у детей с диабетом типа 1 101
Глава 4. Метаболические нарушения у детей и подростков с СД1 104
4.1 Динамика гликированного гемоглобина в оценке компенсации углеводного обмена у детей с СД1 при разной продолжительности заболевания 104
4.2. Показатели гликемии в оценке компенсации СД1 у детей с разной продолжительностью заболевания 109
4.3 Липидный обмен у детей с сахарным диабетом 1 типа, его нарушения и взаимосвязь с осложнениями заболевания 114
Глава 5. Осложнения сахарного диабета у детей и подростков - частота, сроки развития и динамика развития 126
5.1 Развитие диабетической нефропатии, особенности функции почек и взаимосвязи нефропатии с инфекциями мочевого тракта 126
5.2 Диабетическая полинейропатия у детей и подростков с диабетом 1 типа 148
5.3 Распространенность и проявления диабетической ретинопатии у детей 159
Глава 6. Дисфункция эндотелия у детей с сахарным диабетом 1 типа 166
6.1 Вазоконстрикторный пептид эндотелии — 1 у детей с диабетом и его взаимозависимости с метаболическими расстройствами и развитием осложнений 166
6.2 Функция эндотелия сосудов у детей с сахарным диабетом 175
6.2.1. Исследование плечевых артерий, эндотелий-зависимая и эндотелий-независимая вазодилатация у детей с СД1 177
6.2.2 Исследование сонных артерий и состояние комплекса интима медиа при диабете 1 типа у детей и подростков 188
6.2.3. Состояние артерий почек при СД1 196
6.2.4. Ультразвуковое исследование сосудов нижних конечностей у детей с диабетом 204
Глава 7. Особенности инсулинотерапии в детском возрасте в зависимости от фармакокинетики препаратов и качества контроля лечения 207
Глава 8. Обсуждение результатов исследования 223
Выводы 265
Практические рекомендации... 270
Список литературы
- Особенности метаболизма при диабете типа
- Показатели физического и полового развития детей на фоне сахарного диабета
- Показатели гликемии в оценке компенсации СД1 у детей с разной продолжительностью заболевания
- Функция эндотелия сосудов у детей с сахарным диабетом
Введение к работе
Актуальность исследования.
Сахарный диабет – одно из самых распространенных заболеваний; по данным ВОЗ количество больных ежегодно увеличивается на 5-7%, в России зарегистрировано 2,3 млн. больных диабетом, из них 14 тыс. детей и 10 тыс. подростков. Рост заболеваемости СД определен ВОЗ как эпидемия неинфекционного заболевания, что послужило основание для принятия международных нормативных актов (Сент-Винсентская декларация ВОЗ, 1989; Веймарская инициатива, 1997; резолюция ООН, 2007), направленных на борьбу с диабетом. По определению ВОЗ, «сахарный диабет – клинический синдром хронической гипергликемии и глюкозурии, обусловленный абсолютной или относительной инсулиновой недостаточностью, приводящий к нарушению обмена веществ, поражению сосудов, нейропатии и патологическим изменениям в различных органах и тканях». В соответствии с данным определением, трудно согласиться с широко известной фразой «диабет – образ жизни», особенно в практике педиатра – эндокринолога. Драматизм проблемы сахарного диабета 1 типа в популяции детей и подростков определяется выраженным нарушением качества жизни ребенка, ранним развитием осложнений с инвалидизацией больных и снижением продолжительности жизни (Петеркова В.А. и др., 2005; Дедов И.И., 2007; Шестакова М.В. и др., 2008; International Diabetes Federation, 2006). В периоде детства при плохой компенсации углеводного обмена рано нарушается физическое и половое развитие детей, что в дальнейшем ограничивает трудоспособность больных и приводит к нарушению репродуктивной функции. До настоящего времени высока частота развития кетоацидоза – одного из наиболее опасных осложнений диабета, как в дебюте заболевания, так и вследствие нарушения терапевтической тактики, с высоким риском развития летального исхода (Дедов И.И., 2007). У больных СД повышен риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в достаточно молодом возрасте, при этом летальность больных увеличивается в 2-3 раза (Соколов Е.И., 2002; Балаболкин М.И. и др., 2003; Pietropaolo M. et al., 1998).
Достижение качественного метаболического контроля является одной из наиболее сложных проблем при диабете у детей, вместе с тем у подавляющего числа больных компенсация весьма далека от желаемых целей, что сопряжено с более высокой частотой как микрососудистых осложнений (нефропатия, нейропатия, ретинопатия), так и менее типичных для СД1 дислипидемии, стеатогепатита, артериальной гипертонии и поражения крупных сосудов (Suys B.E., 2002; Krantz J.S., 2004; Болотова Н.В., 2005). Основной причиной развития поздних сосудистых осложнений диабета является гипергликемия, повреждающее действие которой опосредуется процессами перекисного окисления липидов, образованием свободных радикалов и дисфункцией эндотелия, что подтверждено многочисленными исследованиями, в основном при СД 2 типа (Kahn C.R., 2000; The Diabetes Control, 2000; Kumar R.S., 2001; Микаелян Н.П. и др., 2002; Смирнова О.М., 2003; Субботина Т.Н., 2003; Недосугова Л.В., 2006). Оценке роли эндотелиальной дисфункции при сахарном диабете (преимущественно 2 типа) и осложнениях заболевания в последнее время уделяется много внимания. Определение маркеров ЭД может дать представление о степени повреждения органов и служить предпосылкой к выбору метода лечения (Гомазков О.И., 2002). Прогрессирование эндотелиальной дисфункции, происходящее в условиях гипоксии, сопровождается изменением эластичности сосудистой стенки и повышением концентрации маркеров ЭД в периферической крови (Calles-Escandon J., 2001; Jarvisalo M.J., 2004; Harris A.K., 2005). Следует отметить, что до настоящего времени не определена степень нарушения сосудистых функций у детей с диабетом 1 типа и сроки ее появления. Также не уточнена взаимосвязь эндотелиальной дисфункции и осложнений сахарного диабета у детей и подростков, особенно при естественном течении заболевания (Davis P.H., 2001; Larsen J., 2002).
Таким образом, необходимость углубленного изучения клинических и патогенетических особенностей диабета с анализом течения заболевания у детей в зависимости от течения и терапевтических воздействий необходимы для понимания современных аспектов прогрессирования патологии и принятия эффективных решений по улучшению качества компенсации в детском возрасте.
Цель исследования.
На основе динамического изучения показателей соматического здоровья и метаболического контроля, характера сосудистых осложнений, а также оценки эффективности терапии предложить современную концепцию особенностей прогрессирования заболевания и возможностей контроля за течением сахарного диабета в детском возрасте.
Задачи исследования.
-
Изучить динамику заболеваемости сахарным диабетом (общей и первичной) у детей и подростков Красноярского края, обозначить территории с наиболее высокими показателями выявляемости рассматриваемой патологии; представить данные об особенностях манифестации сахарного диабета 1 типа и клинико-лабораторных вариантах дебюта заболевания у детей.
-
Проанализировать динамику показателей, определяющих соматическое благополучие (массо-ростовые коэффициенты, варианты нарушенного физического развития, особенности пубертата и сопутствующие заболевания), для решения вопроса об их взаимосвязи с продолжительностью, компенсацией и тяжестью сахарного диабета.
-
Оценить качество метаболического контроля по показателям углеводного и липидного обменов при разной продолжительности сахарного диабета с уточнением вклада пре- и постпрандиальной гликемии в достижение компенсации.
-
Определить частоту и характер сосудистых осложнений (нефропатии, нейропатии, ретинопатии) при сахарном диабете 1 типа, сопоставив полученные данные с возрастом, стажем и качеством компенсации углеводного и жирового обменов.
-
Оценить причастность плазменного маркера эндотелиальной дисфункции (эндотелина-1) к формированию и прогрессированию сосудистых осложнений.
-
Изучить функциональное состояние сосудов и характер морфологических изменений сосудистой стенки для уточнения системности поражения и вклада указанных изменений в развитие заболевания.
-
Сопоставить эффективность заместительной терапии препаратами инсулина и их аналогами.
-
На основе созданной базы данных проследить характер взаимосвязи клинических, лабораторных и инструментальных методов обследования и предложить мероприятия по управлению и контролю сахарного диабета в детском возрасте, идентифицировать новые биомаркеры прогрессирования осложнений сахарного диабета у детей.
Научная новизна.
-
Предложена современная концепция механизмов формирования осложнений сахарного диабета 1 типа у детей (более раннее развитие нефро- и нейропатии, системный характер ангиопатии с функциональными и структурными изменениями как мелких, так и крупных сосудов, прогрессирующая эндотелиальная дисфункция с признаками преждевременного атерогенеза) с обоснованием принципов контроля за течением заболевания в детском возрасте (совершенствование системы образования по вопросам сахарного диабета, внедрение и выполнение современных диагностических алгоритмов, применение стандартизованных схем лечения с учетом клинической ситуации, рациональная инсулинотерапия).
-
Впервые показано снижение параметров роста у детей с 4 года заболевания на фоне относительно стабильных показателей массы тела при увеличении числа больных с ухудшенным физическим развитием после 6 лет болезни и доказана взаимосвязь низкорослости с более высокой инсулинопотребностью (зависимость между массо-ростовыми показателями, среднесуточной дозой инсулина и компенсацией углеводного обмена рассмотрена как проявление инсулинорезистентности).
-
Научно аргументирована причастность долговременной и краткосрочной компенсации к изменениям липидного спектра крови, проявлениям эндотелиальной дисфункции (плазменным и сонографическим), развитию нефро- и нейропатии, а также особенностям инсулинотерапии (вклад базального инсулина в достижение компенсации не считается ведущим, но определяет высокую частоту ночных гипогликемий вне зависимости от длительности заболевания).
-
Впервые показана частота и негативная динамика дислипидемии с увеличением триглицеридов и холестерина, которая имеет преходящий характер на начальных этапах болезни и становится стабильной при хронической декомпенсации и при увеличении стажа заболевания; высказана научная гипотеза о причастности липопротеидов высокой плотности к компенсаторно-метаболическому механизму, препятствующему ранней манифестации кардиоваскулярных осложнений.
-
Представлены этапы естественного течения диабетической нефропатии с прогрессированием после 6 года болезни, обозначением сроков присоединения артериальной гипертонии (у 13,6% на стадии микроальбуминурии, у 46,2% больных на стадии протеинурии) и динамикой атерогенных фракций липидов; впервые не получено убедительных доказательств диагностической значимости измененной скорости гломерулярной фильтрации на начальных этапах развития нефропатии. Подтверждена эффективность применения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента на первой стадии нефропатии при условии продолжительного лечения (в течение 1 года) и низкая результативность препаратов данной группы у больных на стадии протеинурии.
-
Прослежена динамика развития диабетической нейропатии с уточнением начальных электромиографических признаков нарушенного проведения нервного импульса по тонким волокнам двигательных нервов (увеличение времени резидуальной латентности и снижение амплитуды М-ответа) у 19,2% больных в первые годы заболевания и последующим нарастанием клинических и нейрофизиологических изменений (снижение скорости распространения нервного возбуждения), указывающих на прогрессирование демиелинизации в более крупных нервах.
-
Особенностью патогенетических механизмов развития осложнений диабета у детей является преимущественное поражение мелких сосудов в первые 10 лет заболевания с последующими морфо-фунциональными изменениями, характеризующими макроангиопатию (нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации при сохранной способности артерий к релаксации под влиянием донаторов оксида азота, изменения скоростей кровотока на пробе с реактивной гиперемией, структурные изменения сосудистой стенки), что является отражением начальных этапов атерогенеза с вовлечением в патогенез сосудистых осложнений артерий как мелкого, так и крупного калибра.
-
Впервые по результатам повышенных уровней эндотелина-1 плазмы доказаны начальные макрососудистые изменения с вазоконстрикторной направленностью у 52% обследованных при стаже заболевания свыше 5 лет; проявления эндотелиальной дисфункции нарастают при увеличении стажа заболевания, длительной декомпенсации углеводного обмена и дислипидемии; предложено расценивать эндотелин-1 у детей с сахарным диабетом как маркер неблагоприятного прогноза и эффективности терапии диабетической нефропатии независимо от стажа заболевания.
Практическая значимость работы.
-
Рост первичной заболеваемости сахарного диабета у детей и подростков, данные о значительной распространенности патологии в отдельных территориях Красноярского края, стабильно высокие показатели среди городского населения, сезонность в манифестации заболевания, а также факты поздней диагностики должны быть учтены в принятии управленческих решений по совершенствованию оказания диабетологической помощи детям (обеспеченность специалистами и профессиональная компетентность детских эндокринологов, необходимость внедрения образовательных программ, санитарно-просветительная работа с населением и т.д.).
-
Снижение показателей роста после 3 года заболевания следует считать клиническим критерием неблагоприятного течения сахарного диабета, требующим особо пристального внимания в достижении компенсации; доказанная высокая частота сочетания диабета с аутоиммунным поражением щитовидной железы, а также заболеваниями пищеварительной и мочевой системы диктует необходимость своевременного выявления и лечения сопутствующей патологии.
-
Значительная доля детей с декомпенсацией углеводного обмена (52-59% детей в первые 5 лет заболевания, 72,6% пациентов, больных в течение 5-10 лет, и 87,8% – при стаже более 10 лет) определяет необходимость внедрения в практику высокотехнологичных видов оказания помощи (помповая инсулинотерапия), а также целесообразность расширения и углубления программ преподавания на школах для больных СД с решением практических вопросов самоконтроля.
-
Показанная негативная динамика атерогенных липидов крови позволяет обозначить группу пациентов, подлежащих обязательному обследованию для выявления ранней дислипидемии: подростки старше 12 лет, независимо от продолжительности диабета, девушки после 3 года заболевания (особенно с сопутствующим нарушением полового развития), больные со стабильно плохой компенсацией диабета с первых лет болезни.
-
Полученные сведения о развитии и течении диабетической нефропатии указывают на важность ранних диагностических мер по выявлению данного осложнения после 3 года заболевания с обязательным динамическим контролем липидограммы; терапия начальной стадии диабетической нефропатии требует длительного (не менее 1 года) назначения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента с решением вопроса о своевременной смене препарата под контролем эндотелина-1 при отсутствии эффекта от лечения.
-
Диагностика диабетической нейропатии должна иметь комплексный подход с оценкой наиболее информативных параметров: время резидуальной латентности, амплитуда М-ответа (в первые годы заболевания) и скорость распространения нервного возбуждения (при стаже заболевания свыше 5 лет).
-
Низкая выявляемость ретинопатии не отражает реальной ситуации с распространеностью данного осложнения, определяет необходимость совершенствования диагностики, при этом наличие признаков патологии сетчатки с целенаправленным поиском других ангиопатий.
-
Увеличенные значения эндотелина-1 следует рассматривать как дополнительный диагностический тест, который не только подтверждает эндотелиальную дисфункцию, но и маркирует длительную декомпенсацию углеводного и липидного обменов, возрастающий риск развития и прогрессирования диабетической нефропатии, а также прогнозирует эффективность терапии ингибиторами АПФ.
-
Измерение комплекса интима-медиа и расчет соотношения толщины интима-медиа к диаметру общей сонной артерии может быть рекомендован после 3 года заболевания для динамической оценки состояния периферических артерий; показатели эндотелий-зависимой вазодилатации, снижение скоростей кровотока, изменения индексов резистивности и пульсативности у детей с сахарным диабетом после 5 лет заболевания подтверждают атерогенную направленность сосудистых нарушений и служат обоснованием к более активной терапевтической тактике.
-
Основанием для дуплексного исследования сосудов нижних конечностей с оценкой лодыжечно-плечевого индекса следует считать наличие болевого синдрома в нижних конечностях (для выявления ишемических изменений, предшествующих развитию диабетической стопы).
-
Полученные результаты позволяют предложить расчетные стартовые дозы инсулина - 0,96 ед/кг/сутки, при этом болюсная и базисные дозы равны 0,58 и 0,4 ед/кг/сутки соответственно; сочетание двух человеческих инсулинов имеет низкую эффективность и может быть рекомендовано только при наличии противопоказаний к назначению инсулиновых аналогов; использование комбинации ультракороткого аналога с пролонгированным человеческим инсулином и назначение двух аналоговых препаратов являются сопоставимыми в достижении компенсации.
Положения, выносимые на защиту.
-
Показатели заболеваемости сахарным диабетом у детей и подростков Красноярского края не имеют однонаправленного тренда, характеризуются периодами подъемов и спадов в отсутствии гендерных различий при более высокой распространенности заболевания среди подростков; особенностями дебюта СД являются рост числа заболевших в препубертатном возрасте с наибольшим числом вновь выявленных больных в осенне-зимний период; манифестация диабета сопровождается выраженной декомпенсацией с кетоацидозом у более 2/3 пациентов; нарушения физического развития и сопряженность с отдельными нозологиями следует считать предикторами неблагоприятного течения заболевания.
-
Особенностями метаболических нарушений при сахарном диабете являются декомпенсация углеводного обмена у подавляющего большинства больных с нарастанием HbA1c и гликемии, а также негативная динамика атерогенных липидов крови, которая имеет преходящий характер на начальных этапах болезни и становится стабильной при хронической декомпенсации, особенно у подростков старше 12 лет (независимо от продолжительности диабета) и лиц женского пола с нарушенным пубертатом.
-
Естественное течение хронических осложнений (диабетическая нефропатия и нейропатия) у детей характеризуется более ранним стартом, зависимостью от качества компенсации, сопровождается у большинства больных метаболическими нарушениями при невысокой эффективности терапии ингибиторами АПФ протеинурической стадии поражения почек.
-
Нарастание значений эндотелина-1, ухудшение способности сосудов к релаксации, снижение скоростей кровотока, нарастание структурных изменений артериальной стенки являются проявлениями текущей эндотелиальной дисфункции с атерогеннной патогенетической направленностью и высоким риском формирования макроангиопатий.
-
Рекомендуемые дозы препаратов инсулина и рассмотренные схемы лечения позволяют добиться более высокой эффективности в достижении компенсации диабета у детей.
Внедрение результатов исследования. Результаты, полученные в процессе настоящего исследования, внедрены в практику КГБУЗ «Красноярская краевая детская больница», городских и центральных районных больниц Красноярского края, используются в работе детских эндокринологов муниципальных и районных поликлиник г. Красноярска и Красноярского края, а также при чтении лекций и проведении практических занятий и семинаров у врачей-курсантов ИПО КрасГМУ.
Разработанные методические рекомендации («Лечение острых осложнений сахарного диабета 1 типа у детей и подростков»; «Алгоритмы лечения детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа при проведении хирургических операций»; «Лечение детей и подростков с сахарным диабетом при интеркуррентных заболеваниях») утверждены главным детским специалистом эндокринологом Министерства здравоохранения и социального развития РФ и Министерством здравоохранения Красноярского края. Результаты исследования использовались в создании «Росийского консенсуса по терапии сахарного диабета у детей и подростков» (Москва, 2010 г.).
Личное участие автора. Автор лично принимал участие на всех этапах выполнения работы – создании и ведении электронной базы данных, разработке анкеты, сборе материала для анализа, консультировании и лечении больных, проведении ультразвуковых исследований сосудов. Автор лично провел статистическую обработку и анализ полученного материала, поиск и анализ литературы по теме диссертации, написание публикаций, методических рекомендаций и диссертации.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на Второй сибирской конференции эндокринологов (Красноярск, 2003), XII симпозиуме Российско-Японского медицинского обмена (Красноярск, 2005), IV Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2008 г.), III Сибирском съезде эндокринологов с международным участием (Красноярск, 2009 г.), Всероссийском конгрессе «Диабет и почки» (Москва, 2009 г.), краевой конференции «Актуальные проблемы педиатрии» (Красноярск, 2009 г.), международном симпозиуме по детской эндокринологии (Париж, 2009 г.), V Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2010 г.), заседаниях научного общества эндокринологов и педиатров, заседаниях кафедры педиатрии ИПО КрасГМУ (2008-2010 гг.), заседании Проблемной комиссии по педиатрии ГОУ ВПО КрасГМУ (24.06.2010 г.)., совещании главных специалистов по детской эндокринологии стран СНГ (Баку, 2010 г.), а также краевых совещаниях по оказанию неотложной помощи детям (Красноярск 2003, 2008, 2009, 2010 гг., Норильск 2008, 2010 гг.).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 54 печатных работы, из них 10 в изданиях, рецензируемых ВАК РФ.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 321 страницах текста, состоит из введения, восьми глав, выводов и списка литературы. Работа содержит 32 рисунка, 129 таблиц. Библиографический список включает 431 источников, из которых 67 отечественных и 364 иностранных автора.
Особенности метаболизма при диабете типа
Распространенность СД1 значительно варьирует в разных странах, известно, что заболеваемость СД 1 типа увеличивается с юга на север и с востока на запад. Наибольшее число больных СД1 зарегистрировано в странах Северной Европы и Америки: в Финляндии (36,5/100 тыс.), Канаде (35,9/100 тыс.), Швеции (27,5/100 тыс.), Норвегии (21,2/100 тыс.), в других странах Европы и Америки средние показатели.ежегодной заболеваемости составляют 11,6 - 15,5 на 100 тыс. детского населения [72, 223, 360], тогда как в Японии аналогичный показатель составляет 1,5/100 тыс., без тенденции к росту [200]. Помимо географических различий, отмечается более чем 2-кратное преобладание заболеваемости городских жителей по сравнению с детьми, живущими в сельской местности [196].
В Российской Федерации в целом регистрируются средние показатели распространенности СД1 у детей и подростков, с существенной разницей между регионами. За период 1996-2006 гг. в России количество больных СД1 увеличилось на 60,5%, и составило 99,0/100 тыс. в 2006 году против 45,6/100 тыс. в 1996 г., максимальные показатели роста отмечены в крупных городах, и минимальные - у народностей Крайнего Севера [54]. Создание регистра больных СД в России позволило уточнить эпидемиологические показатели, однако сведения по регионам страны, и в особенности у пациентов до 18 лет еще крайне недостаточны и требуют более подробного анализа.
Увеличение случаев СД1 отмечено и в историческом аспекте — минимальными показатели были в период 1920-1950 гг., в середине века отмечен подъем заболеваемости во многих странах, с наиболее выраженным приростом в последние десятилетия, в среднем на 3,2% ежегодно [173]. Причинами значимого роста случаев диабета являются генетические факторы, а также влияние окружающей среды. Из наиболее обсуждаемых причин — раннее кормление коровьим молоком, энтеровирусная инфекция, акселерация и «гигиеническая гипотеза», объясняющая рост аутоиммунных и аллергических болезней. Неблагоприятными влияниями этих факторов объясняют также некоторые аномальные статистические данные, например, крайне высокие показатели на Сардинии - 38,8/100 тыс. заболевших в год, что сравнимо с Северной Европой [416].
Анализ факторов, провоцирующих манифестацию СД1, проведенный в 1999 году в Российском эндокринологическом научном центре показал, что у 58,7% детей за 6-10 мес. до начала диабета отмечалась вирусная инфекция, у 5,64% - провоцирующим фактором был стресс, и у 22,6% — причина осталась неуточненной. Именно влиянием вирусных инфекций на функцию инсулярного аппарата поджелудочной железы объясняется пик манифестации заболевания в осенне-весенний период [46], в других исследованиях - в середине зимы [223].
При рассмотрении впервые заболевших СД1 детей в возрастном аспекте отмечена более высокая заболеваемость у подростков (42,7-47,5% от количества заболевших), несколько реже - у детей 5-9 лет (40,3-43,9%), и существенно меньше заболевших регистрируется в периоде младшего детства (до 4 лет) - 16,6-16,9% [10, 224, 259]. Вместе с тем, имеются сведения о более значительном нарастании случаев СД1 именно у детей до 4 лет в сравнении с подростками [236]. Подобного анализа дебюта СД1 у детей и подростков Красноярского края не проводилось.
Генетическая обусловленность развития сахарного диабета 1 типа является общепризнанной, имеются сведения, что 38,5% детей с СД1 имеют отягощенную наследственность по диабету 1 и 2 типов [46]. Диабетом 1 типа заболевают от 3,3 до 12% сибсов и 2,2% родителей больных СД1 детей [200, 367], подсчитано, что риск СД1 для сибсов больных в 330 раз выше, чем в популяции. Эпидемиологическое исследование, проведенное в Японии, показало, что, несмотря на существенно более низкую заболеваемость детей японской популяции, риск развития диабета 1 типа для родственников больных оказался сопоставим с европейским уровнем [200], что позволяет говорить об одинаковой реализации заболевания у людей в разных странах при наличии неблагоприятной наследственности, несмотря на различия в количестве больных диабетом.
Степень нарушения углеводного обмена к моменту установления диагноза часто достигает максимума, с развитием кетоацидоза и/или комы, что свидетельствует о позднем выявлении болезни. Так, к моменту верификации диагноза у детей Европы, Австралии, и Северной Америки декомпенсация достигает степени кетоацидоза в 15-70%, тогда как в России в состоянии ДКА поступают 71,7% детей, у 17,7% диагноз установлен в состоянии кетоацидотической комы, и лишь у 10,6% больных состояние в дебюте диабета было удовлетворительным [46, 329]. Учитывая возможные неблагоприятные исходы кетоацидоза, необходимо принятие решений для более раннего выявления заболевания у детей.
Наличие такого тяжелого хронического заболевания, как сахарный диабет, оказывает несомненное влияние на физическое и половое развитие детей и состояние их соматического здоровья. Поэтому в цели терапии детей с СД1, наряду с предотвращением острых и хронических осложнений заболевания, включено и обеспечение нормального роста и развития больного ребенка. Как выявлено рядом исследований, особенности физического развития детей с диабетом проявляются задолго до дебюта заболевания: дети, впоследствии заболевшие СД1, имеют более высокий рост и массу тела, что получило название «гипотезы акселерации». Данный феномен объясняется ускорением темпа развития детей, что сопровождается напряжением работы В-клеток, вследствие нарастающей вместе с бурным ростом инсулинорезистентности, и делает их более подверженными аутоиммунной атаке [106, 124, 122, 241, 352, 391, 401, 425]. Эта гипотеза подтверждается многими исследованиями [124, 182, 216, 217], однако, имеются данные, не согласующиеся с указанной гипотезой - так, изучение московской популяции детей с СД1, продолжавшееся с 1974 по 1998 гг., выявило более высокие ростовые показатели в дебюте диабета только у пациентов старше 7 лет, тогда
Показатели физического и полового развития детей на фоне сахарного диабета
Ультразвуковые методики исследования периферических артерий для выявления признаков дисфункции эндотелия проведены сканером «iU 22» (Philips). Исследованы общие сонные, плечевые артерии, артерии нижних конечностей и почек.
Исследование плечевых артерий включало: измерение диаметра ПА, линейных систолической и диастолическои скоростей кровотока, расчет индексов резистивности и пульсативности до и в течение проведения тестов на эндотелий-зависимую (проба с реактивной гиперемией) и эндотелий-независимую (проба с нитроглицерином) вазодилатацию.
Индекс резистивности Пурсело: разность линейной систолической и диастолическои скорости кровотока, разделенная на линейную систолическую скорость - ИР = (ЛСС-ЛДС)/ЛСС; вычисления проводились автоматически, программой ультразвукового сканера iU 22).
Индекс пульсативности Гослинга: отношение разности пиковой систолической и конечной диастолическои скоростей к средней скорости за сердечный цикл ПИ = (ЛСС-ЛДС)/ ЛС ср.; (вычисления проводились автоматически, программой ультразвукового сканера iU 22).
Исследование эндотелий-зависимой вазодилатации проводилось с помощью ультразвукового исследования плечевой артерии на фоне теста с реактивной гиперемией. Исследование проводилось методом, предложенным Celermajer D.S. с соавт., в положении пациента лежа на спине после 20 мин. отдыха. Плечевая артерия сканировалась в продольном сечении на 5 см выше локтевого сгиба. В режиме двухмерного ультразвукового сканирования фиксировался базальный диаметр ПА и линейные систолическая и диастолическая скорости кровотока. Диаметр артерии измерялся с использованием двух точек, устанавливаемых ультразвуковым курсором: одной на границе адвентиция-медиа передней стенки артерии, другой — на границе медиа-адвентиция задней стенки. Изображение сосуда автоматически синхронизировалось с зубцом R электрокардиограммы. Диаметром плечевой артерии считали среднюю величину, вычисленную по трем сердечным циклам. Затем на верхнюю треть плеча накладывалась манжета с давлением, превышающим систолическое артериальное давление в плечевой артерии на 20-30 мм рт.ст. Компрессия сохранялась в течение 5 мин, затем, резко снижая давление в манжете, вызывалась быстрая декомпрессия. Измерения диаметра плечевой артерии и скорости кровотока производились по компьютерной видеозаписи двумя опытными сонологами. В ходе исследования диаметр плечевой артерии измерялся 4 раза: в покое, через 4,5 мин. после наложения манжеты на область плеча в пробе с реактивной гиперемией, через 30 и 60 секунд после декомпрессии. Пиковая систолическая скорость кровотока измерялась в режиме импульсного доплеровского исследования. Скорость кровотока оценивалась в тех же точках, что и диаметр ПА. ЭЗВД рассчитывали как отношение изменения диаметра ПА в течение пробы с реактивной гиперемией к диаметру артерии в покое, выраженному в процентах к исходному диаметру. Нормальной реакцией плечевой артерии считалось ее расширение на фоне реактивной гиперемии на 10% и более от исходного диаметра. Кроме диаметра и скорости рассчитывались индексы резистивности и пульсативности у каждого пациента до компрессии сосудов и через 30 и 60 секунд после декомпрессии. измерение толщины комплекса интима-медиа трехкратно, в течение трех сердечных циклов, в фазы систолы и диастолы. Измерения ТИМ производились в дистальной трети правой и левой ОСА в продольном сечении, трижды в одной точке. Курсоры устанавливались на задней стенке артерии, первый - на границе раздела просвет артерии - интима, второй - на границе медиа - адвентиция. По результатам измерений учитывались ТИМ пр. - толщина комплекса интима-медиа правой ОСА, ТИМ л. - толщина комплекса интима-медиа левой ОСА, и ТИМ ср. - среднее арифметическое ТИМ пр. и ТИМ л.; определение коэффициента растяжимости (distensibility coefficient, DS) - как отношение изменения диаметра ОСА (Ad) в ответ на изменение АД (Ар) к величине диаметра в систолу (ds): DS = (2Ad/dJ /Ар. расчет индекса жесткости осуществлялся по формуле: ИЖ = ( САД— logU,Aff)/((Ds-Dd)/Dd), где Ds -диаметр ОСА в систолу, Dd - диаметр ОСА в диастолу. определение модуля Юнга - позволяющего определить жесткость артерии на 1 см толщины стенки рассчитывался по формуле: МЮ = Ар/Ad D/h, где D - средний диаметр артерии, Ар — разница между средним систолическим и средним диастолическим давлением, Ad - изменение диаметра ОСА, h — величина комплекса интима-медиа.
Исследование почечных артерий включало допплеровское картирование кровотока в магистральных почечных артериях, сегментарных и дуговых внутрипочечных артериях, с измерением линейных скоростей кровотока - максимальной систолической, конечной диастолической, а также расчет соотношения ЛСС/ЛДС, индексов резистивности и пульсативности.
Исследование артерий нижних конечностей осуществлялось методом допплерографии и сегментарной допплероманометрии с измерением диаметра сосудов и АД на плече и голени. По результатам измерения вычислялся лодыжечно-плечевой индекс: отношение САД в передней или задней болынеберцовой артерии к САД в плечевой артерии. Измерения производились после 5 мин. покоя пациента. Учитывалось наиболее высокое АД плеча и лодыжки из трех измерений. Норма ЛПИ составляет от 1,0 до 1,5. АДА рекомендует интерпретировать показатели ЛПИ следующим образом: нормальный ЛПИ - 0,91-1,30; слабое снижение кровотока - 0,70-0,90; умеренное снижение кровотока - 0,40-0,69; выраженное снижение - ЛПИ 0,40; слабое сжатие артерии - ЛПИ 1,30 (признак кальцификации артерии) [321].
Статистическая обработка результатов. Статистическая обработка результатов исследования проведена с помощью пакета прикладных программ STATISTICA v. 6.0 (StatSoft-Russia, 1999 г.) и BIOSTATISTICA. При проведении статистической обработки данных и интерпретации полученных результатов учитывали современные требования к представлению результатов статистического анализа в статьях и диссертациях [48]. Методы статистического анализа выбирались после определения соответствия выборок закону нормального распределения с учетом теста Шапиро-Уилка. В случае отклонения выборок от нормального распределения (что выявлялось в подавляющем большинстве анализируемых данных) в сравнительном анализе использовались непараметрические критерии (хи-квадрат, Краскела-Уоллиса, Манна-Уитни, Колмогорова-Смирнова для независимых групп, либо критерий Уилкоксона для зависимых групп). Различия считались статистически значимыми при значениях р 0,05. Для исследования взаимосвязи качественных признаков использовали непараметрический коэффициент ранговой корреляции Спирмена [19].
Показатели гликемии в оценке компенсации СД1 у детей с разной продолжительностью заболевания
В течение периода наблюдения пациенты неоднократно осматривались специалистом-неврологом, частота выявления ДПН по результатам планового осмотра в стационаре ККДБ представлена в таблице 5.2.2. Следует отметить, что в основном на консультацию направлялись пациенты 3 (68,6% больных) и 4 (78,1%) групп. Из числа детей 2 и 3 группы доля осмотренных составила 57,7% и 33% соответственно. ДПН была диагностирована во всех группах детей, но статистически значимо меньшая частота отмечена при продолжительности СД1 менее 3 лет - 5,7%. В когорте выявляемость нейропатии составила 24,2%. Примечание: верхние индексы указывают группы, с которыми имеются статистически значимые различия. Использован критерий хи-квадрат. Наряду с обычным осмотром невролога было проведено стандартизованное тестирование с использованием неврологических шкал для выявления субъективных и объективных симптомов нейропатии.
На первом этапе оценивались частота и выраженность субъективных симптомов нейропатии. Перед тестированием проводился произвольный опрос жалоб больных, о наличии которых сообщили 47 человек. Основной жалобой детей была боль в нижних конечностях, которая отмечена в 1 группе у двух пациентов и зарегистрирована у каждого второго ребенка после 5 лет болезни (между группами р=0,01). Другие жалобы (парестезии, судороги, онемение) встречались реже, без существенных различий между группами и отмечены уже при стаже заболевания менее 3 лет у 9 из 23 больных (39,1%) 1 группы. Каждый второй - третий пациент имел более 1 симптома. При подсчете среднего количества жалоб на одного пациента оказалось, что в 1 группе данный показатель составил 1,33, во 2 и 4 группах - 1,5 и при стаже 5-10 лет -1,53. После обычного опроса пациентам проводилось тестирование по стандартизованным шкалам нейропатического счетаSS иNSS.
По шкале жалоб TSS оценивались типичные симптомы (боль, жжение, онемение, парестезии) в баллах в зависимости от частоты и выраженности (табл. 5.2.3). Наибольшее количество баллов, полученное у одного пациента, -6,99. Статистически значимое различие между группами выявлено только по симптому выраженности болей - средний балл в 3-4 группах превысил соответствующие показатели в 1 и 2 группах (р=0,0058). Среднее суммарное количество баллов шкалы TSS также было выше в 3 и 4 группах (р=0,0462).
Примечание: верхние индексы указывают группы, с которыми имеются статистически значимые различия. Использован критерий Краскела-Уоллиса.
В отличие от TSS, шкала субъективных симптомов NSS предполагает оценку симптомов по их локализации (дистальные или проксимальные отделы нижних конечностей) и в зависимости от ситуаций, когда жалобы становятся более выражены (ночное / дневное время) или прекращаются (положение стоя или лежа, ходьба). Нейропатия у больного устанавливалась при наличии более 3 баллов. Отмечены более высокие значения медианы балльной оценки в 4 группе, р=0,0139 в сравнении с 1 группой (таблица 5.2.4). Количество баллов, соответствующее тяжелой нейропатии (7-9 баллов), выявлено у 5 пациентов со стажем СД1 более 3 лет; примерно половина больных в 1-3 группах имели менее 3 баллов, что не оценивается как ДНЯ (в 4 группе только - 2 человека, р=0,039 с 1-3 группами).
Примечание: верхние индексы указывают группы, с которыми имеются статистически значимые различия. Использованы критерии хи-квадрат и Краскела-Уоллиса. По результатам первого этапа диагностики ДПН с оценкой субъективных симптомов установлено значимое преобладание жалоб на боли при общем опросе, выраженность болевого синдрома по шкале TSS и более высокий балл по шкале NSS у детей со стажем диабета более 5 лет (3 и 4 группы).
Вторым этапом обследования было тестирование объективных симптомов нейропатии - коленного и ахиллова рефлексов, мышечной силы и чувствительности по шкалам NDS и NISLL При анализе полученных результатов по шкале NDS отмечено, что снижение сухожильных рефлексов с нижних конечностей выявлялось, в том числе, у пациентов, болеющих диабетом менее 3 лет: из 23 обследованных 1 группы снижение коленных рефлексов обнаружено у 3, ахилловых - у 4 детей, при этом у 2 больных были снижены как коленные, так и ахилловы рефлексы на обеих конечностях. Снижение сухожильных рефлексов выявлено у 36,6% пациентов без статистических различий между группами как по числу больных со сниженными рефлексами, так и по количеству набранных баллов, р 0,05. Исследование чувствительности не выявило статистических различий между группами больных, но позволило определить преимущественные нарушения вибрационной (52 человека во всех группах) и болевой чувствительности (38 пациентов), реже выявлялось снижение тактильной чувствительности на нижних конечностях, и только у 2 детей из 93 обследованных была снижена температурная чувствительность; нарушение всех типов выявлено только у одного ребенка из 3 группы, с продолжительностью диабета 8 лет.
По шкале NISLL наряду с рефлексами и чувствительностью определяется мышечная сила. Количество детей с нарушением чувствительности и снижением рефлексов было сопоставимым во всех группах, мышечная сила умеренно снижена лишь у 1 больного из 2 группы.
Оценка объективных симптомов нейропатии с использованием специальных шкал показала нарушение сухожильных рефлексов и снижение чувствительности у детей даже при стаже менее 3 лет, в отсутствии значимых различий между группами.
Мы сопоставили субъективные и объективные симптомы у пациентов. Выявлено, что у детей, не предъявляющих жалоб, объективные симптомы выявлялись с той же частотой, что и у больных с субъективными симптомами (рисунок 5.2.1). Так, при отсутствии жалоб, снижение рефлексов зарегистрировано у 28,6% - 33,3% больных, а у детей, имеющих субъективную симптоматику, рефлексы были ниже физиологических в 11,1 - 62,5%. Снижение чувствительности выявлено у 50-65% бессимптомных пациентов (без различий между группами) и у 73-100% детей с жалобами (р 0,05). Это свидетельствует о наличии бессимптомных вариантов нарушений иннервации нижних конечностей у детей и необходимости стандартизованного тестирования пациентов на наличие нейропатии, независимо от длительности болезни и наличия жалоб со стороны больного.
Функция эндотелия сосудов у детей с сахарным диабетом
Негативная динамика атерогенных липидов крови у детей и подростков с сахарным диабетом отмечена при увеличении стажа заболевания; наиболее неблагоприятная направленность липидограммы отмечена у подростков старше 12 лет (независимо от продолжительности диабета) в сравнении с детьми младших возрастных групп. Сопоставимые показатели ЛПВП у детей с СД1 и контрольных групп могут свидетельствовать о наличии метаболического компенсаторного механизма, препятствующего ранней манифестации кардиоваскулярных осложнений.
К тендерным особенностям липидного спектра следует отнести повышение ЛПНП у лиц женского пола после 3 года заболевания с последующим нарастанием дислипидемии, особенно значимой у девушек с нарушением полового развития. Уровень липопротеидов высокой плотности у девушек оказался также повышенными, что, возможно, связано с особенностями действия эстрогенов, препятствующих атерогенезу у женщин. Известно, что, с одной стороны, ЛПВП, действуя вместе с эстрогенами, стимулируют продукцию ключевого вазодилататора - оксида азота - клетками эндотелия, однако с другой стороны, ЛПВП способны подавлять активность синтазы оксида азота (White J., 2008). Мы полагаем, что увеличение уровня ЛПВП после 3 лет заболевания может не столько отражать формирование компенсаторного механизма, сколько свидетельствовать о дизрегуляции секреторной активности клеток эндотелия и начале развития эндотелиальнои дисфункции. Наиболее выраженные изменения липидов выявлены у больных со стабильно плохой компенсацией диабета, начиная с первых лет болезни; после 5 лет заболевания признаки дислипидемии появлялись у пациентов с нестабильной компенсацией; при этом ухудшение контроля углеводного обмена сопровождалось увеличением ТГ и ХС, которое имело преходящий характер на начальных этапах болезни и было постоянным при хронической декомпенсации.
Дислипидемия ассоциировалась с нефропатией вне зависимости от стажа заболевания; повышенные значения ТГ и ХС сопутствовали нейропатии после 5 лет, и ретинопатии после 10 лет СД1.
Изменения липидных показателей более выражены в зависимости от стажа болезни, и менее - от возраста больного (чаще у подростков). Наиболее стабильными были значения липопротеидов высокой плотности, не различающиеся между группами и возрастными интервалами. Дислипидемия более выражена у лиц женского пола после 5-10 лет течения диабета, исключение составляют ЛПВП, которые у девушек выше, что, как мы полагаем, связано с сочетанным с эстрогенами не столько протективным эффектом, сколько с дизрегуляцией сосудистых эндотелиальных функций. У девушек с ЗПР выше ХС и ТГ. при стабильно плохой компенсации СД1 обмен липидов (прежде всего, триглицеридов) нарушался с первых лет заболевания, а после 5 лет стажа признаки дислипидемии появлялись и у детей с нестабильной компенсацией. Значения холестерина изменялись в меньшей степени, фракции ЛПВП и ЛПНП варьировали только на уровне тенденции при продолжительности болезни более 5 лет. Более высокий уровень ХС и ТГ при всех микрососудистых осложнениях.
При стаже диабета до 3 лет (1 группа) — отмечены наименьшие медианные значения липидов крови (кроме липопротеидов высокой плотности), при распределении по возрасту лучшие показатели оказались у детей дошкольного возраста и наиболее неблагоприятные у девушек с нарушением полового развития. Можно отметить, что дислипидемия в начальные годы СД1 носит непостоянный характер и чаще выявляется на фоне кетоацидоза в дебюте болезни.
Во 2 группе, продолжительность диабета в которой 3-5 лет липидограмма существенно лучше в 4 группе, выявлены тендерные различия липидемии (повышенный уровень холестерина и ЛПНП у девочек). Кроме того, ухудшенные показатели отмечены у детей с избыточной массой тела, а также при длительной декомпенсации СД1. Дислипидемия носит непродолжительный характер.
Основные отличия 3 группы - более высокие показатели холестерина и триглицеридов в сравнении с 1 группой. Сохраняются выявленные в более ранние сроки СД1 различия липидограммы по возрасту (максимальные значения у подростков) и полу (худшие значения у девушек). Нарушенное половое развитие у юношей и девушек сопровождается повышением ХС и ТГ. Неблагоприятные показатели - у детей с декомпенсированным углеводным обменом. Дислипидемия носит стойкий характер.
При продолжительности СД1 более 10 лет (4 группа) - дислипидемия наиболее выражена и характеризуется повышением уровней холестерина, липопротеидов низкой плотности и триглицеридов в сравнении с другими группами больных СД1. Выявленные закономерности сохранены - подростки, больные женского пола, подростки с нарушенным пубертатом, избыточной массой тела и продолжительной декомпенсацией имеют более высокие показатели. Нарушения обмена липидов носят стойкий характер. Кроме того, дислипидемия чаще регистрировалась у детей при всех вариантах микрососудистых осложнений.
Осложнения сахарного диабета 1 типа у детей и подростков. Появление хронических сосудистых осложнений у детей с сахарным диабетом существенно ухудшает состояние здоровья и качество жизни больного. Исследованием DCCT убедительно доказана взаимосвязь. осложнений с декомпенсацией углеводного обмена, однако, несмотря на многочисленные теории развития ангиопатий, механизмы повреждающего действия хронической гипергликемии остаются во многом неясными [40]. Нет однозначного мнения о сроках начала хронических осложнений в детском и подростковом возрасте. Ранние функциональные и структурные сосудистые нарушения могут выявляться вскоре после начала болезни, но имеет значение возрастной период больного, считается, что меньший риск осложнений приходится на препубертат, имеются сведения о ренопротективных влияниях в периоде пубертата [143]. В ряде исследований отмечается снижение частоты хронических осложнений в последние годы, [145, 369] однако эксперты ISPAD выражают сомнения, что подобная тенденция прослеживается во всех странах [292]. Исследований о распространенности, выраженности и эффективности контроля осложнений на территории Красноярского края не проводилось, что явилось основанием для подробного анализа в нашем исследовании.
Поражение почек является одним из наиболее частых и грозных осложнений СД1, которое может привести к сокращению продолжительности жизни больных.
Нами выявлено, что наиболее раннее проявление нефропатии -микроальбуминурия - появляется на 4-5 год заболевания, протеинурия в среднем выявляется после 6 лет болезни. Диагноз ДН установлен в когорте больных у 15,4% детей с СД1. Следует отметить, что во всех группах у части обследованных альбуминурия выявлялась непостоянно, что совпадает с данными других авторов о периодической экскреции альбумина у 50% детей с СД1 [143, 350, 370, 303] (рисунок 8.4). Протеинурия, более поздний и необратимый показатель поражения почек, в общей когорте больных зарегистрирована у 13 пациентов (3,8% обследованных).
