Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ
Проблема высокого уровня заболеваемости и летальности от инфекционной патологии у детей на современном этапе сохраняет свою актуальность, несмотря на достижения фундаментальной медицины и успешное внедрение в медицинскую практику инновационных технологий улучшения качества диагностики и терапии. В общей структуре инфекционной заболеваемости у детей по-прежнему доминируют острые респираторные инфекции (ОРИ) составляя 70% инфекционной патологии (Шаханина И.Л., Чешик С.Г., 2005, Зайцева О.В., 2009, Учайкин В.Ф., 2010, Мазанкова Л.Н., 2012). По данным Федеральной службы Роспотребнадзора в 2010 году из 28238271 случая острой респираторной инфекции в РФ более 20 млн. (20341990) регистрировалось у детей. При этом показатель заболеваемости ОРИ составил 77545,9 на 100 тысяч детского населения в год, что более чем в 3,5 раза выше аналогичного показателя во взрослой популяции.
По причине полиэтиологичности острых респираторных инфекций, вызываемых более чем 300 видами различных возбудителей, специфическая профилактика и снижение уровня заболеваемости представляет значительные трудности (Костинов М.П., 2009, Arnold S. Monto, 2010). Из всех респираторных инфекций наибольшую опасность по масштабности, агрессивности, склонности к эпидемическому и пандемическому распространению, а также наносимому социально-экономическому ущербу представляет грипп (Бурцева Е.И., 2004, Осидак Л.В., 2009, Онищенко Г.Г., 2010, World Health Organization, 2010). Благодаря широкому внедрению вакцинопрофилактики в России (охват прививками 49% населения) в течение последнего десятилетия, заболеваемость гриппом снизилась в 27 раз, составив в 2010 году 19,28 на 100 тысяч населения в отличие от 503,1 на 100 тысяч населения в 2008 году. Однако в детской популяции заболеваемость этой инфекцией по-прежнему регистрируется в 2 раза чаще, чем у взрослых (Учайкин В.Ф., Шамшева О.В., 2010, Осидак Л.В., Дриневский В.П., Цымбалова Л.М., 2010). Наиболее высокие показатели во время эпидемического подъема гриппа приходятся на долю детей дошкольного и школьного возраста, отмечается тенденция к нарастанию частоты тяжелого и осложненного течения гриппа (Бурцева Е.И., 2004, Харламова Ф.С., 2007, Al Hajjar S., McIntosh K., 2010), что требует разработки дополнительных профилактических мероприятий с учетом особенностей уровня иммунологической резистентности организма ребенка. Решению этой проблемы посвящены лишь единичные работы в отечественной литературе (Харит С.М., Черняева Т.В., Лакоткина Е.А., 2004, Коровина Н.А., Заплатников А.Л.,2006).
В настоящее время в общей детской популяции превалируют дети с различными нарушениями в состоянии здоровья. По мнению ведущих отечественных педиатров лишь 10-15% детей рождённых здоровыми к моменту поступления в дошкольные учреждения и школы относятся к I и II группе здоровья (М.П. Костинов, Ершов Ф.И., 2006, Доскин В.А., Макарова З.С., 2008). У остальных детей с хроническими заболеваниями, иммунодефицитными состояниями, а также часто и длительно болеющих доказан потенциально высокий риск инфицирования респираторными вирусами. Интеркуррентные инфекции у них, характеризуются наиболее тяжелым течением, развитием осложнений, которые усугубляют течение основных заболеваний (Костинов М.П., Заплатников А.Л., 2003, Геппе Н.А, 2004, Самсыгина Г.А., 2005, Намазова Л.С., Таточенко В.К, 2006, Лусс Л.В., 2007, Зайцева О.В., 2008, Мачарадзе Д.Ш., 2009).
Среди внешних факторов, оказывающих негативное влияние на состояние здоровья населения многих регионов России, ведущая роль принадлежит неблагоприятным экологическим факторам (Онищенко Г.Г.. 2002, Василаиди Г.К., 2002, Сетко А.Г., 2005, Ревич Б.А., 2007, Скальный А.В., 2007, Олейникова Е.В. , 2009). Анализ состояния здоровья детей, проживающих в неблагоприятных экологических регионах России, позволил установить высокий уровень общей заболеваемости по всем нозологическим формам, включая ОРИ и грипп (Архипова С.В., 2005, Балаболкин И.И., 2006, Аксенов И.А., 2009, Безрукова Д.А., 2010), что сопровождается развитием дисфункции в иммунной системе (Лусс Л.В., 2007), оказывающей влияние на эффективность специфической профилактики инфекционных заболеваний, в том числе гриппа, у детей.
До настоящего времени у детей высокого риска инфекционной заболеваемости проблема низкой эффективности противогриппозной вакцинопрофилактики окончательно не решена (Киселев О.И., 2007; Зверев В.В., 2008). Сохраняет актуальность поиск способов повышения эффективности вакцинации и усиления иммуногенных свойств вакцин с использованием различных адьювантов (Шамшева О.В., 2003; Харит С.М. и соавт., 2004, Коровина Н.А., Заплатников А.Л.., 2005, Костинов М.П.. 2006). Однако, комплексных исследований по изучению причинно-следственных иммунологических взаимосвязей формирования неадекватного вакцинального противогриппозного иммунитета в группе детей высокого риска заболевания ОРИ и гриппом не проводилось, нет единого мнения среди педиатров, инфекционистов и иммунологов о целесообразности применения иммуномодулирующих препаратов на фоне вакцинации против гриппа, не разработана научная концепция повышения эффективности вакцинопрофилактики гриппа в зависимости от состояния здоровья детей.
Одним из перспективных направлений повышения эффективности вакцинации является использование в качестве адъювантов различных цитокинов (Медуницын Н.В., 2001, Никитина Т.Н., Авдеева Ж.И., 2008, Кетлинский С.А., 2008). Доказанная роль интерферонов как корректоров иммунологических дисфункций (Ершов Ф.И., 2002, 2008, Нестерова И.В., 2009, Захарова И.Н., 2011, Малиновская В.В., 2011) и полученные в экспериментальных работах данные об адьювантной активности интерферона-альфа (Tovey M.G., Lallemand C., Thyphronitis G, 2008) определили целесообразность изучения отечественного препарата виферон как адъюванта для повышения эффективности вакцинации против гриппа. В отечественной и зарубежной литературе работ, посвященных данной проблеме, до настоящего времени нет.
В этой связи, разработка иммунологической концепции вакцинопрофилактики гриппа на основе определения особенностей иммунитета детей и механизмов влияния дополнительной интерферонотерапии на вакцинальный процесс на современном этапе является актуальной.
Цель исследования: повысить эффективность вакцинопрофилактики гриппа и других острых респираторных инфекций у детей высокого риска заболевания на основании комплексного изучения характера иммунологических изменений и дифференцированного подхода к иммунокорригирующей терапии.
Задачи:
-
Провести анализ заболеваемости острыми респираторными инфекциями у детей, подвергающихся влиянию неблагоприятных экологических факторов.
-
Выявить особенности состояния клеточного, гуморального иммунитета, фагоцитарной функции нейтрофилов и системы интерферонов у детей из регионов экологического неблагополучия.
-
Изучить причинно-следственную взаимосвязь между измененным до вакцинации состоянием иммунной системы и низкой эффективностью формирования протективного вакцинального иммунитета против гриппа у детей высокого риска заболевания гриппом и другими ОРИ.
-
Установить закономерности формирования специфического иммунного ответа при противогриппозной вакцинации у детей в зависимости от их состояния здоровья и экологической характеристики района проживания.
-
Определить факторы, влияющие, на снижение эффективности вакцинопрофилактики гриппа у детей с хроническими инфекциями ЛОР-органов и аллергическими заболеваниями.
-
Обосновать необходимость изменения тактики вакцинопрофилактики гриппа и оценить эффективность адьювантной вакцинации с применением препарата виферон у детей из группы высокого риска заболевания гриппом и другими ОРИ.
-
Разработать клинико-иммунологические критерии выбора тактики вакцинопрофилактики гриппа детей из регионов экологического неблагополучия.
Научная новизна:
Впервые установлены особенности влияния экологически неблагоприятных факторов на изменения в иммунитете детей I и II групп здоровья. Показано, что у 69,1% практически здоровых детей, проживающих в условиях с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды, отмечается значимое угнетение фагоцитарной активности нейтрофилов с достоверным снижением показателя «Фагоцитарное Число», которое у 54,2% детей сочеталось со снижением уровня CD8+клеток и повышением CD25+клеток. Параметры иммунитета 82% здоровых детей из региона с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды отличаются от нормативных показателей РФ и характеризуются дефицитом зрелых Т-лимфоцитов и выбросом иммунокомпетентных клеток с маркерами активации (CD25+) и апоптоза (CD95+) на фоне выраженного угнетения интерфероногенеза, что способствует развитию частых реккурентных заболеваний респираторного тракта и определяет низкую эффективность вакцинопрофилактики гриппа.
Впервые доказано, что в регионе с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды дефицит показателей врожденного иммунитета у детей сопровождается активацией клеточной цитотоксичности и адаптивного иммунитета с превалированием синтеза IgM и IgG, что носит адаптивный характер. Угнетение выработки IgA у детей в регионе с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды способствует замедлению процессов элиминации этиологически значимых возбудителей, что лежит в основе этиопатогенеза формирования хронических инфекций ЛОР-органов и снижает прогноз вакцинации против гриппа.
Впервые показана низкая эффективность вакцинопрофилактики гриппа у здоровых детей, проживающих в регионах экологического неблагополучия. На основании комплексной оценки показателей врожденного и адаптивного иммунитета до вакцинации и иммунологических параметров вакцинального противогриппозного иммунитета в период эпидемического сезона научно доказана патогенетическая роль иммунокоррекции с применением препарата виферон перед проведением вакцинации против гриппа как у здоровых детей, так и у детей с соматической патологией и дано научное обоснование форсифицикации вакцинопрофилактики гриппа у детей высокого риска заболевания гриппом и ОРИ.
Впервые разработаны клинико-иммунологические критерии прогноза эффективности противогриппозной вакцинации детей из регионов экологического неблагополучия с использованием математической модели многомерного анализа результатов комплексного обследования детей и определен алгоритм дифференцированного выбора тактики вакцинопрофилактики гриппа.
Дано обоснование изменений региональных нормативов иммунограммы практически здоровых детей в возрасте 2-6 лет. Для оценки иммунитета детей в г. Москве предложены нормативные референсные интервалы для показателя «фагоцитарное число» (ФЧ),%, а в г. Владикавказ для CD3+, CD4+ и CD8+клеток.
Предложены научно-обоснованные критерии прогноза эффективности вакцинопрофилактики гриппа у детей высокого риска заболевания гриппом и ОРИ и установлены факторы риска развития интеркуррентного заболевания у детей в поствакцинальный период.
Обоснована необходимость проведения довакцинальной иммунокоррекции препаратом виферон у детей из регионов экологического неблагополучия.
Разработан способ форсифицированной вакцинопрофилактики гриппа с дифференцированным выбором дозы рекомбинантного интерферона для детей от 2-х до 6-ти лет, сроков использования и клинико-лабораторных показаний к применению, который позволяет сократить число интеркуррентных заболеваний в поствакцинальном периоде в 4,7 раз, снизить заболеваемость ОРИ в 2,5 раза и достоверно уменьшить тяжесть острых респираторных инфекций и частоту обострений хронических инфекций ЛОР-органов и бронхиальной астмы, а также частоту госпитализаций при обострении бронхиальной астмы у детей в последующий эпидемический сезон.
Тактика вакцинации против гриппа детей групп высокого риска заболеваемости ОРИ и гриппом внедрена в практику лечебно-профилактических учреждений Московского региона и г. Владикавказ.
Разработанные в диссертации положения внедрены в педагогический процесс на циклах усовершенствования врачей кафедры детских инфекционных болезней ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России. Результаты исследования используются в учебном процессе на педиатрическом факультете ГОУ ВПО СОГМА Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.
Апробация диссертации и публикации:
Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на межкафедральной научно-практической конференции кафедр детских инфекционных болезней, педиатрии и детской оториноларингологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России (2011).
Материалы диссертации доложены на III конгрессе педиатров-инфекционистов (Москва, 2004 г.) XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005 г.), Российской научно-практической конференции «Актуальные проблемы педиатрии и дерматологии» (Орел, 2005 г.), III Международном конгрессе «Восстановительная медицина и реабилитация» (Москва, 2006 г.), XIV Российском национальном конгрессе «Человек и Лекарство» (Москва, 2007 г.), Первом Объединенном научно-практический форуме детских врачей (Орел, 2008), на I Всероссийской научно-практической конференции "Инфекционные аспекты соматической патологии у детей" (Москва, 2008 г.), VI съезде педиатров Республики Узбекистан (Узбекистан, Ташкент, 2009 г.), на III Всероссийской научно-практической конференции "Инфекционные аспекты соматической патологии у детей" (Москва, 2010 г.), на Всероссийском ежегодном конгрессе «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика» (Санкт-Петербург, 2010, 2011 гг.), на Межрегиональной научно-практической конференции «Инфекционные болезни взрослых и детей. Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики» (Казань, 2010 г.), на IV Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Украина, Киев, 2011 г.), на VII конгрессе педиатров Украины (Украина, Киев, 2011 г.), на II Всероссийской научно-практической конференции «Вакцинопрофилактика и иммунореабилитация в практике врача» (Москва, июнь, 2011 г.), на Межрегиональной научно-практической конференции «Инфекционные болезни взрослых и детей. Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики» (Казань, 2011 г.)
По материалам диссертации опубликовано 56 печатных работ, в том числе, 15 – в изданиях, рекомендованных ВАК МО и науки РФ.
Заявление о выдаче патента «Способ профилактики гриппа и других острых респираторных инфекций у детей с бронхиальной астмой» (регистрационный № 2011111956 от 30.03.2011).
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 294 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, содержащего 172 отечественных и 170 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 25 рисунками, 56 таблицами и 4 выписками из историй болезни.
