Введение к работе
Актуальность проблемы
Нефротический синдром (НС) является одной из наиболее тяжелых патологий почек, выявляемой у детей. Частота встречаемости нефротического синдрома составляет от 2 до 7 детей на 100 тысяч в год. Дебютирует нефротический синдром в возрасте от 1,5 до 6 лет (Ulinski Т., Leroy S., 2008).
Дети с НС имеют высокий риск развития инфекционных осложнений, вызванных пневмококковой, гемофильной, цитомегаловирусной инфекцией, вирусом ветряной оспы, что связано с имеющимся у них вторичным иммунодефицитом, являющимся и следствием болезни, и терапии, назначаемой пациентам. На фоне протекающих инфекций в период ремиссии НС возможны рецидивы заболевания, а в периоде после трансплантации почки - реакции отторжения трансплантата, вплоть до летального исхода (Магаршак О.О. и др., 2000).
В настоящее время, в зависимости от ответа на стандартный курс преднизолона различают стероидчувствительный, стероидзависимый (СЗНС) и стероидрезистентный (СРНС) нефротический синдром (Цыгин А.Н. и соавт., 2010). Инфекции чаще всего осложняют течение СРНС, т.е. свойственны наиболее тяжелым детям. При этом дети со СЗНС также нуждаются в иммунизации, поскольку они чаще других болеют острыми респираторными инфекциями, каждая из которых может вызвать у них рецидив НС, что не позволяет прекратить прием кортикостероидов.
Одна из наиболее опасных инфекций для детей с НС - пневмококковая, вызывающая перитониты, пневмонии, менингиты, отиты и другие инфекционные болезни (Mathias W. Pletz et al, 2008; Robinson J., 2004).
В настоящее время до конца не разработаны меры профилактики пневмококковой инфекции. В качестве одной из них предложено «профилактическое» назначение антибактериальной терапии. Однако данная мера не является эффективной, поскольку не дает полной защиты и приводит
к формированию антибиотикорезистентных штаммов пневмококка и других инфекционных возбудителей, количество которых за последнее время неуклонно растет (Klugman К.Р., 2007; Mthwalo М, Wasas A. et al., 1998).
Наиболее эффективной профилактикой пневмококковых осложнений на сегодняшний день является вакцинация. При этом, по мнению некоторых ученых, существует опасность рецидива НС вследствие неспецифической стимуляции иммунитета при вакцинации (Abeyagunawardena А., 2003; Ulinski Т., Leroy S., 2008). Поэтому и российские педиатры, и их зарубежные коллеги настороженно относятся к проблеме противопневмококковой вакцинации детей, опасаясь рецидива НС и недооценивая те осложнения, которые неминуемо вызывает сама пневмококковая инфекция (Магаршак О.О., Костинов М.П., Сергеева Т.В. и др., 2000; Ayfer Gur Guven, 2004). При этом нет полной ясности, каким образом минимизировать риск развития вакциноиндуцированных рецидивов НС, если они действительно имеют место, нет полного представления о длительности сохранения вакцинального эффекта, особенно у детей, получающих иммуносупрессивную терапию (Ayfer Gur Guven, 2004; Fuchshuber A. et al., 1996).
Многие педиатры предпочитают вакцинировать детей в стадии ремиссии НС, поскольку в активной стадии иммунная зашита снижена. Обычно таких детей вакцинируют на фоне приема низких доз преднизолона, либо после полной отмены (Laube G.F., 2002; Lee H.J. et al, 1995).
Неясным остается вопрос о различиях в эффективности вакцинации у детей с нефротическим синдромом, в том числе генетически обусловленным. В настоящее время в литературе отсутствуют данные об особенностях иммунизации детей с НС, обусловленным мутацией генов NPHS2, NPHS1.
Цель работы
Определить уровень антител к возбудителям наиболее опасных инфекций для детей с нефротическим синдромом и оценить эффективность и безопасность иммунизации против S. pneumoniae на примере пневмококковой полисахаридной вакцины.
Задачи исследования
-
Определить серологический статус детей с нефротическим синдромом по отношению к вакциноуправляемым инфекциям (пневмококковой, гемофильной, ветряной оспе) и цитомегаловируснои инфекции.
-
Сравнить содержание антипневмококковых антител у детей, находящихся в активной стадии и ремиссии нефротического синдрома, у детей с негломерулярными заболеваниями почек и здоровых детей.
-
Оценить влияние иммуносупрессивной терапии на уровень антител к пневмококковой, гемофильной, цитомегаловируснои инфекциям, а также к вирусу ветряной оспы у детей с нефротическим синдромом.
-
Определить современный спектр серотипов пневмококка, циркулирующих в детской популяции.
-
Оценить эффективность и безопасность иммунизации пневмококковой полисахаридной вакциной детей с заболеваниями почек.
Научная новизна
Впервые исследован серологический статус у детей с нефротическим синдромом и негломерулярными болезнями почек по уровню антител к пневмококку, гемофильной инфекции, цитомегаловирусу, вирусу ветряной оспы. Установлено, что уровень антипневмококковых, антигемофильных, противоветряночных антител в активную стадию нефротического синдрома достоверно ниже в сравнении с содержанием антител в ремиссии заболевания. При этом уровень антител к пневмококку, гемофильной, цитомегаловируснои инфекции и вирусу ветряной оспы в ремиссии нефротического синдрома не отличался от такового у детей с негломерулярными заболеваниями почек; а содержание антител к первым двум возбудителям и от их уровня у здоровых детей.
Доказано, что вакцинацию детей в стадии ремиссии нефротического синдрома возможно проводить на фоне иммуносупрессивной терапии.
Впервые с помощью метода мультиплексной ПЦР изучен современный серотиповой пейзаж штаммов пневмококка, циркулирующих в детской
популяции, и проанализированы его изменения за последние 20 лет. На основании полученных данных обоснована актуальность применения современных противопневмококковых вакцин.
Впервые проведен анализ специфических антипневмококковых IgG и IgG2 антител у пациентов с нефротическим синдромом в динамике, в зависимости от стадии заболевания, а также до и после вакцинации пневмококковой полисахаридной вакциной. На основании полученных данных показана эффективность вакцинации и ее зависимость от стадии заболевания. Выявлено, что большинство пациентов положительно ответили на вакцинацию путем увеличения уровня антител в >2 раза по сравнению с исходным значением. Одним из проявлений эффективной вакцинации оказалось снижение частоты ОРИ и отсутствие рецидивов нефротического синдрома.
Впервые показано, что иммунизация детей с нефротическим синдромом, обусловленным мутациями NPHS2, NPHSI, является неэффективной мерой профилактики пневмококковой инфекции.
На основании изучения поствакциналышх нежелательных явлений и частоты рецидивов показана безопасность иммунизации детей с нефротическим синдромом и другими болезнями почек с помощью пневмококковой полисахаридной вакцины.
Впервые показана эффективность и безопасность иммунизации детей с негломерулярными заболеваниями почек.
Практическая значимость
Снижение уровня специфических антител к возбудителям пневмококковой, гемофильной инфекции, вирусу ветряной оспы у пациентов с нефротическим синдромом обосновывает необходимость проведения у них профилактики инфекционных осложнений, в частности, вакцинации.
Полученные нами результаты о более низком уровне антипневмококковых антител в активную фазу заболевания по сравнению с ремиссией, а также более тяжелое течение инфекции у данной категории
больных, обосновывают необходимость их иммунизации против пневмококковой инфекции.
Молекулярное типирование с помощью мультиплексной ПЦР необходимо для идентификации актуальных серотипов пневмококка и может быть использовано для подбора соответствующих иммунобиологических препаратов для вакцинации.
Проведение вакцинации 23-валентной полисахаридной вакциной у детей с нефротическим синдромом в ремиссии заболевания не требует отмены иммуносупрессивнои терапии, в связи с отсутствием ее влияния на уровень специфических антител.
Пациентам с генетически обусловленной формой нефротического синдромом (мутации NPHS2, NPHS1), в связи с отсутствием эффекта при иммунизации пневмококковой полисахаридной вакциной, рекомендовано введение конъюгированной вакцины.
Апробация и внедрение результатов работы в практику
Вакцинация против пневмококковой инфекции детей с различными заболеваниями почек внедрена в практику работы нефрологического отделения НИИ педиатрии, отделения диагностики и восстановительного лечения детей с нефро-урологическими заболеваниями, ожирением и метаболическими болезнями, Консультативно-Диагностического Центра НИИ профилактической педиатрии и восстановительного лечения Учреждения Российской академии медицинских наук Научного центра здоровья детей РАМН.
Основные положения диссертации доложены и обсуждены: на Конкурсе молодых ученых (Москва, октябрь 2009 г.), Научно-практической конференции «Актуальные проблемы педиатрии» (Калуга, ноябрь 2009 г.), XIV, XV Конгрессах педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы в педиатрии» (Москва, февраль 2010, 2011 гг.); на 29 Ежегодном Конгрессе Европейского Общества по Детским Инфекционным Болезням "ESPID" (Гаага, Нидерланды, июнь 2011 г.).
По теме диссертации опубликованы 5 научных работ, в том числе 2 статьи в рецензируемом издании ВАК.
Объем и структура диссертации
