Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы. 15
1.1. Врожденные пороки развития ОМС и приобретенные заболевания в структуре хронической почечной недостаточности у детей . 15
1.2. Дисплазия соединительной ткани - основа формирования врожденных пороков развития ОМС. 19
1.2.1. Строение и функция соединительной ткани. Этапы нефрогенеза. 20
1.2.2. Стигмы дизэмбриогенеза при патологии органов мочевой системы. Антенатальные факторы риска нарушения морфогенеза ОМС. 24
1.3. Определение дисплазии соединительной ткани. Основные принципы диагностики. 25
1.4. Особенности течения соматической патологии у больных с дисплазией соединительной ткани. 30
1.5. Влияние дисплазии соединительной ткани на формирование патологии ОМС. 34
1.6. Роль инфекционного фактора и провоспалительных цитокинов в механизмах прогрессирования заболеваний почек у детей. 39
1.7. Роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и артериальной гипертензии в прогрессировании заболеваний почек у детей. 51
1.8. Функция ЮГА в продукции эритропоэтина при заболеваниях почек врождённого и приобретённого характера у детей. 57
1.9. Ренопротекторная терапия. 64
Глава 2. Объект и методы исследования. 66
2.1. Объём исследования. 66
2.2. Клинико-лабораторные и инструментальные методы исследования. 68
2.3. Методы диагностики дисплазии соединительной ткани. 72
Глава 3. Контрольная группа - здоровые дети . 75
3.1. Клиническая характеристика группы здоровых детей 75
3.2. Частота и характер внешних и внутренних признаков ДСТ в контрольной группе. 76
3.3. Оценка антенатального периода развития в контрольной группе. 77
3.4. Функциональное состояние почек в контрольной группе. 78
3.5. Продукция биологически активных соединений - ренина, альдостерона, ФНО-а, ИЛ-1 (3, эритропоэтина и ЦИК в контрольной группе. 78
Глава 4 Диспластический синдром у больных с врождёнными пороками развития ОМС и приобретёнными заболеваниями . 80
4.1. Диспластический синдром у больных с ПМР. 80
4.1.1. Частота и характер внешних и внутренних признаков ДСТ у больных с ПМР соответственно группам и степени тяжести . 81
4.1.2. Оценка антенатального периода развития соответственно группам и степени тяжести ДСТ. 86
4.2. Диспластический синдром у больных с гидронефрозом уретерогидронефрозом. 91
4.2.1. Частота и характер внешних и внутренних признаков ДСТ у больных с гидронефрозом и уретерогидронефрозом соответственно группе и степени тяжести. 92
4.2.2. Оценка антенатального периода развития соответственно группе и степени тяжести ДСТ. 96
4.3. Диспластический синдром у больных с другими формами ВПР. 100
4.3.1. Частота и характер внешних и внутренних признаков ДСТ у больных с другими формами ВПР соответственно группе и степени тяжести. 100
4.3.2. Оценка антенатального периода развития соответственно группе и степени тяжести ДСТ. 105
4.4. Диспластический синдром у больных с приобретёнными заболеваниями (ТИН после ГУС, гломерулонефрит). 109
4.4.1. Частота и характер внешних и внутренних фенотипических признаков ДСТ у больных с приобретёнными заболеваниями (ТИН ПО после ГУ С, гломерулонефрит). 109
4.4.2. Оценка антенатального периода развития у больных с приобретёнными заболеваниями (ТИН после ГУС, гломерулонефрит). 111
4.5. Диспластический синдром у больных с вторичным необструктивным пиелонефритом. 113
4.5.1. Частота и характер внешних и внутренних признаков ДСТ у больных с вторичным необструктивным пиелонефритом. 114
4.5.2. Оценка антенатального периода развития у больных с вторичным необструктивным пиелонефритом. 115
4.6. Чувствительные и специфичные фенотипические признаки ДСТ у больных с врождёнными пороками развития ОМС. 117
Главa 5. Особенности механизмов прогрессирования нефропатии у больных с врождёнными пороками развития ОМС на фоне дисплазии соединительной ткани . 120
5.1. Клинико-лабораторная характеристика больных с пузырно-мочеточниковым рефлюксом. 120
5.1.1. Клинико-лабораторная характеристика пиелонефрита у больных с ПМР. 122
5.1.2. Функциональное состояние почек у больных с ПМР. 124
5.1.3. Продукция ренина и альдостерона у больных с ПМР. 126
5.1.4. Артериальная гипертензия у больных с ПМР. 131
5.1.5. Продукция провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1 (3) и ЦИК у больных с ПМР. 134
5.1.6. Функция ЮГА в продукции эритропоэтина у больных с ПМР. 139
5.2. Клинико-лабораторная характеристика больных с гидронефрозом и уротерогидронефрозом. 141
5.2.1. Клинико-лабораторная характеристика пиелонефрита у больных с гидронефрозом и уретерогидронефрозом. 144
5.2.2. Функциональное состояние почек у больных с гидронефрозом и уретерогидронефрозом. 146
5.2.3. Продукция ренина и альдостерона у больных с гидронефрозом и уретерогидронефрозом. 148
5.2.4. Артериальная гипертензия у больных с гидронефрозом и уретерогидронефрозом. 155
5.2.5. Продукция провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1 (3) и ЦИК у больных с гидронефрозом и уретерогидронефрозом. 158
5.2.6. Функция ЮГА в продукции эритропоэтина у больных с гидронефрозом и уретерогидронефрозом. 163
5.3. Клинико-лабораторная характеристика больных с другими формами врождённых пороков развития ОМС. 166
5.3.1. Клинико-лабораторная характеристика пиелонефрита у больных с другими формами ВПР ОМС соответственно степени тяжестидет. 169
5.3.2. Функциональное состояние почек у больных с другими формами ВПР ОМС. 171
5.3.3. Продукция ренина и альдостерона у больных с другими формами ВПР ОМС. 173
5.3.4. Артериальная гипертензия у больных с другими формами ВПР. 177
5.3.5. Продукция провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1(3) и ЦИК у больных с другими формами ВПР ОМС. 179
5.3.6. Функция ЮГА в продукции эритропоэтина у больных с другими формами ВПР ОМС . 182
Главa 6. Особенности механизмов прогрессирования нефропатии у больных с приобретёнными заболеваниями (ТИН после гемолитико-уремического синдрома, гломерулонефрит, пиелонефрит). 191
6.1. Клинико-лабораторная характеристика больных с приобретёнными заболеваниями почек (ТИН после гемолитико-уремического синдрома, гломерулонефрит). 191
6.1.1. Клинико-лабораторная характеристика ТИН после ГУС, гломерулонефрита. 193
6.1.2. Функциональное состояние почек у больных с ТИН после ГУС и с гломерулонефритом. 194
6.1.3. Продукция ренина и альдостерона у больных с ТИН после ГУС и с гломерулонефритом. 195
6.1.4. Артериальная гипертензия у больных с ТИН после ГУС и с гломерулонефритом. 197
6.1.5. Продукция провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1(3) и ЦИК у больных с ТИН после ГУС и с гломерулонефритом. 199
6.1.6. Функция ЮГА в продукции эритропоэтина у больных с ТИН после ГУС и с гломерулонефритом. 200
6.2. Клиническая характеристика больных с вторичным необструктивным пиелонефритом. 201
6.2.1 Клинико-лабораторная характеристика вторичного необструктивного пиелонефрита. 203
6.2.2. Функциональное состояние почек у больных с вторичным необструктивным пиелонефритом. 203
Глава 7. Патогенетические основы ренопротективной терапии . 208
7.1. Антибактериальная терапия. 208
7.2. Ренопротективная терапия ингибитором ангиотензинпревращающего фермента . 210
Обсуждение. 217
Выводы. 238
Практические рекомендации. 241
Список литературы. 243
- Врожденные пороки развития ОМС и приобретенные заболевания в структуре хронической почечной недостаточности у детей
- Частота и характер внешних и внутренних признаков ДСТ у больных с ПМР соответственно группам и степени тяжести
- Функция ЮГА в продукции эритропоэтина у больных с другими формами ВПР ОМС
- Ренопротективная терапия ингибитором ангиотензинпревращающего фермента
Врожденные пороки развития ОМС и приобретенные заболевания в структуре хронической почечной недостаточности у детей
Ранее нами установлено, что среди различных этиологических факторов, явившихся причиной развития ХПН у детей Кабардино-Балкарской республики, преобладала врожденная патология ОМС (72,7 %). Среди врожденных нефро-уропатий первое место занимали обструктивные уропатии, составившие 45,5 %. Приобретенные заболевания ОМС имели место у 27,2 % [72].
Успехи заместительной терапии при ХПН не только не снимают, но даже увеличивают необходимость изучения факторов, предраспологающих к развитию этой патологии, а так же выделение групп детей, страдающих тем или иным почечным заболеванием, которое может привести к формированию ХПН. Изучение динамики патологического процесса, отмечаемое у больных с почечным дизэмбриогенезом, показывает, что не только и не столько степень нефросклероза, сколько врождённая неполноценность функции нефрона определяет развитие почечной недостаточности [39]. Наличие в почечной ткани признаков дизэмбриогенеза, определяемых при биопсийном исследовании, склерозирующих вариантов гломерулонефрита, являются факторами риска развития ХПН [39, 46].
У детей раннего возраста к развитию ХПН наиболее часто приводят наследственные и врождённые заболевания ОМС, а у детей старших возрастных групп на смену врождённой патологии приходят приобретённые заболевания почек [34, 35, 214]. Для периода новорождённости характерны такие пороки развития ОМС, как агенезия или гипоплазия почек, поликистоз, мегауретер, другие пороки развития собирательной системы и структуры почек. В грудном и предшкольном возрасте к врождённым заболеваниям присоединяются последствия перенесённой патологии - гемолитико -уремический синдром, канальцевый некроз, тромбоз почечных вен, в дошкольном и школьном возрасте - приобретённые заболевания почек (хронический и подострый гломерулонефрит, капиляротоксичечкий нефрит, нефрит при системной красной волчанке, интерстициальный нефрит).
Понятие «обструктивные уропатии» (ОУ) объединяет комплекс структурно-функциональных изменений почечной паренхимы преимущественно тубулоинтерстициального типа, которые развиваются вследствие нарушений пассажа мочи функционального или органического генеза на уровне чашечно-лоханочного, лоханочно-мочеточникового, пузырно-уретерального сегментов или являются следствием инфравезикальной обструкции. Появление такого определения обусловлено расширением знаний о механизмах повреждения почек при пузырно-мочеточниковом рефлюксе, врожденном гидронефрозе и уретерогидронефрозе, в формировании которых ведущая роль отводится нарушению уродинамики [93, 114]. А.В. Переверзев [93] определяет пять условий, способствующих развитию склеротических изменений в почке при ОУ: повышение внутриуретерального давления; редукция внутрипочечного кровотока; перераспределение венозного оттока; инвазия интерстиция почки активированными клетками иммунной системы; бактериальная инфекция.
При обструктивных уропатиях наиболее важное значение имеют первые 4 фактора, инфекция мочевой системы (ИМС) является первым проявлением заболевания только у 25 % детей, бактериальный фактор является не ведущим, а осложняющим течение ОУ [107, 321]. Обструктивная уропатия - стадийный процесс ремоделирования тубулоинтерстициальной ткани [93, 237], в котором выделяют три фазы: индукции, воспаления и поствоспалительного синтеза матричных компонентов [306]. A.A. Eddy [185] предлагает различать четыре стадии развития нефросклероза при ОУ: активация клеток и повреждение ткани почек, фиброгенных реакций, фиброгенная и деструктивная.
Рефлюкс-нефропатия - заболевание, возникающее при наличии ПМР, часто сочетающегося с инфекцией мочевой системы, характеризующееся развитием фокального склероза в почечной паренхиме в результате внутрипочечного рефлюкса. Внимание к проблеме обусловлено высокой распространённостью данной патологии [70, 71, 183, 272]. По данным D. Bouchier et al. [151], рефлюкс - нефропатия у больных с ПМР встречается в 10% случаев у новорождённых, в 26,5%-у детей до 8 лет и в 47% - у детей старше 8 лет. Ещё в 1975 г. C.J.Hodson [217] выделил факторы, способствующие развитию и прогрессированию рефлюкс-нефропатии и отражающие тяжесть заболевания: ПМР 3-4 -й степени, двусторонний процесс, появление персистирующей протеинурии более 1г/24 часа, развитие ренальной гипертензии. В исследованиях S.Ota et al. [275] и M.J. Dillon [183] были выделены факторы риска развития рефлюкс-нефропатии: мужской пол, ранний возраст ребёнка, высокие степени ПМР, сочетание ПМР с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря, рецидивы инфекции мочевой системы. Из заболеваний почек, ведущих к развитию ХПН, существенное место занимают гломерулопатии (ГП). ГП - гетерогенная группа заболеваний, основным признаком которых является первичное страдание гломерулы [46, 47, 91, 103]. Гломерулопатии разделяются на врожденные, наследственные и приобретенные. Врожденные и наследственные ГП имеют, как правило, не иммунный генез, приобретенные, связаны с иммунными воспалительными изменениями, поэтому о таких ГП говорят как о гломерулонефритах [48]. Специальное внимание в последние годы уделяется наследственным ГП, особенно после того, как все быстрее и чаще стали обнаруживаться причины генетически-детерминированных заболеваний, то есть выявление мутации гена, кодирующего тот или иной важный для развития ребенка белок [46]. Первым была расшифрована сущность наследственного нефрита (синдрома Альпорта), когда была определена генная природа этого нефритоподобного заболевания. В последующие годы большое внимание было уделено генам, кодирующим белки подоцитов и их щелевых мембран, соединяющих подоциты. Определена сущность стероидрезистентного нефротического синдрома, связанного с нарушением кодирования подоцина [46,47]. Хронический гломерулонефрит, как причина развития тХПН, составляет 15%, наследственные нефриты - 6% [75].
Гемолитико-уремический синдром (ГУС) - заболевание, включающее неиммунную гемолитическую анемию, тромбоцитопению и поражение почек [293]. У детей пусковым фактором развития заболевания чаще всего служит Escherichia coli, продуцирующая шига-подобный токсин (Stx), а типичным проявлением заболевания является диарея ("Д+" ГУС). В 25% случаев ГУС, вызванный Stx-E. coli, может протекать без диареи ("Д-" ГУС) [206, 234]. Острая почечная недостаточность наблюдается в 55-70% случаев [147, 261, 312], у 30% пациентов, по различным данным, развивается нарушение функции почек вплоть до развития тХПН [234, 261, 293, 314]. ГУС, не ассоциированный с шига-токсином (non-Stx-HUS), включает гетерогенную группу пациентов, у которых этиологическое значение инфекции, вызванной бактериями, образующими шига-токсин и шига-подобные токсины, было исключено. Эта форма ГУС может носить спорадический или семейный характер (т. е. заболевание отмечается более чем у одного члена семьи и воздействие Stx исключено). В целом исход при non-Stx-HUS хуже. До 50% случаев протекает с развитием терминальной почечной недостаточности или необратимого повреждения головного мозга, а смертность в острой фазе заболевания может достигать 25% [172, 298, 310]. По данным Российского регистра, гемолитико-уремический синдром является причиной развития тХПН у 3% больных [75].
Частота и характер внешних и внутренних признаков ДСТ у больных с ПМР соответственно группам и степени тяжести
Контрольная группа, в сравнении с больными с ПМР, характеризуется не только отсутствием порока развития ОМС (внутреннего признака дисплазии соединительной ткани), но и 7-й из 16-и внешних признаков ДСТ и MAP, представленных в таблице 11. Среди них такие значимые маркеры ДСТ, как: деформация грудной клетки, сколиоз, расхождение прямых мышц живота, гипермобильность суставов, плоскостопие, дисплазия зубов. В контрольной группе отсутствуют признаки дисплазии со стороны органов зрения, пролапс двух клапанов сердца I - II ст.
Во всех группах больных с ПМР частота выявления внешних фенотипических признаков ДСТ, а так же малых аномалий развития сердца (ПМК I ст., дополнительные хорды/трабекулы левого желудочка), достоверно выше (р 0,05), чем в контрольной группе. Пять признаков являются микроаномалиями развития, являющиеся малыми критериями ДСТ, частота выявления трёх из них у больных с рефлюкс-нефропатией и АГ и двух у больных с нефропатией без АГ, достоверно выше (р 0,05).
Ряд внешних и внутренних признаков ДСТ одинаково часто отмечается во всех группах больных с ПМР, при этом наблюдаются как марфаноподобные, так и элерсоподобные. Однако, отдельные признаки более характерны для определённых групп. При рефлюкс-нефропатии часто наблюдаются плоскостопие (до 46,7% в группе 3), гипермобильность суставов (до 18,2% в группе 2 и 33,3% в группе 3), нейромышечная дисплазия мочеточников (до 33,3% в группе 3), а также миопия (до 18,2% в группе 2 и 33,3% в группе 3), свойственные синдрому Элерса-Данло. Отсутствие структурно-функциональных изменений в ткани почки при ПМР (группа 1) ассоциируется с отсутствием или низкой частотой ряда значимых фенотипических признаков ДСТ, что, по-видимому, отражает различную степень тяжести диспластического синдрома. У больных с ПМР встречаются сочетанные аномалии ОМС в виде нейромышечной дисплазии мочеточников и нефроптоза II-III ст., двусторонний порок ОМС, которые чаще ассоциируются с наличием рефлюкс-нефропатии (группа 2 и группа 3).
Таким образом, анализ частоты и характера фенотипических признаков у обследованных больных с ПМР выявил принципиальные отличия от клинически здоровых детей без врождённого порока развития ОМС ( группа контроля).
Мы пришли к заключению, что ДСТ является основой формирования ПМР. Вместе с тем, фенотипические признаки не позволяют охарактеризовать порок с точки зрения ДСТ как элерсо- или марфаноподобный. Мы отнесли его к недифференцированному варианту ДСТ с неклассифицируемым фенотипом.
Выявлены существенные различия в частоте, характере и степени выраженности отдельных фенотипических признаков ДСТ у детей с легкой и средней/тяжелой степенями тяжести ДСТ, ассоциированными с ПМР (табл. 12).
При легкой степени тяжести ДСТ отсутствуют 4 внешних фенотипических признаков: дисплазия зубов, сколиоз II ст., деформация грудной клетки, расхождение прямых мышц живота (сходно с тем, что наблюдается в контрольной группе). При средней/тяжелой степенях тяжести они обнаружены у 18,5%, 7,4%о, 29,6%) и 22,2% больных соответственно. Из 12-и внешних признаков ДСТ и MAP, имеющихся и при лёгкой и при средней/тяжёлой степенях тяжести ДСТ, различия касаются 6-й признаков, при этом частота обнаружения признака при средней/тяжелой степенях тяжести ДСТ может в несколько раз превышать таковую в группе с легкой степенью тяжести. Из 5-й внутренних признаков ДСТ, имеющихся и при лёгкой и при средней/тяжёлой степенях тяжести ДСТ, различия касаются 2-х признаков. Степень выраженности отдельных фенотипических признаков ДСТ у детей со средней/тяжелой степенями тяжести выше.
Только у больных со средней/тяжёлой степенями тяжести ДСТ ПМР сочетается с другими аномалиями со стороны ОМС, которые входят в перечень внутренних признаков (нефроптоз, нейромышечная дисплазия мочеточников), в 2,5 раза чаще выявлены двусторонний рефлюкс и в 3 раза миопия.
Ряд признаков одинаково часто встречаются у детей с ПМР независимо от степени тяжести ДСТ: арковидное небо (63,0-66,7%)), отношение длины стопы к росту 15%о (58,3-63,0%о); малые аномалии со стороны сердца и выраженная венозная сеть (40,7-41,7 % ). Мы рассматриваем это как подтверждение наличия ДСТ у всех больных с ПМР.
Таким образом:
1. Все дети с ПМР имеют недифференцированный вариант дисплазии соединительной ткани, но разной степени тяжести, наблюдаются как марфаноподобные так и элерсоподобные фенотипические признаки ДСТ.
2. У большинства детей с ПМР преобладает средняя/тяжёлая степень тяжести ДСТ, максимально часто при рефлюкс-нефропатии с артериальной гипертензией (у 93,3%).
3. У больных с ПМР выявлены различия в частоте, характере фенотипических признаков, степени их выраженности, связанные со степенью тяжести ДСТ.
4. Выявлены внутренние признаки ДСТ, в виде миопии средней степени тяжести, нефроптоза П-Ш ст., двустороннего ПМР, нейромышечной дисплазии мочеточников, которые ассоциируются с более тяжелой степенью тяжести дисплазии соединительной ткани.
Функция ЮГА в продукции эритропоэтина у больных с другими формами ВПР ОМС
Гипопродукция ЭПО выявлена в 73% у 19-и больных с другими формами ВПР. Выявлено достоверное снижение концентрации ЭПО во всех группах больных в сравнении с контрольной, независимо от наличия обструктивного синдрома и степени тяжести ДСТ.
При обструктивном виде порока (группа 2) отмечены достоверно более низкие концентрации гормона в сравнении с больными группы 1 без обструктивного синдрома. Различий в концентрации ЭПО между больными с лёгкой и средней/тяжёлой степенями тяжести ДСТ не установлено (табл. 94).
Широкий диапазон колебаний концентраций ЭПО ( 0,4 мМЕд/мл - 10,0 мМЕд/мл.) при данных вариантах пороков потребовал выделения 3-х подгрупп детей: 1) С уровнем ЭПО 4,5 мМЕд/мл. (4,5 мМЕд/мл. нижняя граница нормы в контрольной группе); 2) С уровнем ЭПО от 1,3 мМЕд/мл. до 4,5 мМЕд/мл.; 3) С уровнем ЭПО 1,3 мМЕд/мл.
Анализ концентрации ЭПО соответственно выделенным трём подгруппам установил, что у всех больных с обструктивным видом порока (группа 2) определяются концентрации ЭПО 4,5 мМЕд/мл (табл. 95).
Анализ числа детей с различной концентрацией ЭПО выявил, что больные со средней/тяжёлой степенями тяжести ДСТ чаще ассоциируются с более выраженной степенью снижения концентрации ЭПО ( 1,3 мМЕд/мл.). У 30% больных со средней/тяжёлой степенями тяжести выявлена концентрация ЭПО 1,3 мМЕд/мл. При лёгкой степени тяжести только у 16,7% имеется концентрация ЭПО 1,3 мМЕд/мл.
Анализ концентрации ЭПО в зависимости от наличия или отсутствия пиелонефрита и характера его течения не выявил достоверных отличий (3,1 ±0,9 мМЕд/мл. при редких рецидивах; 2,4±0,5 мМЕд/мл. при частых рецидивах; 2,4±0,4 мМЕд/мл. при отсутствии пиелонефрита) ( р 0,05).
Анализ концентрации ЭПО соответственно выделенным трём подгруппам показал, что больные с пиелонефритом чаще ассоциируются с более низкими концентрациями ЭПО. Концентрация ЭПО 1,3 мМЕд/мл. выявлена у 14,3% больных без пиелонефрита и у 40% больных с пиелонефритом.
Таким образом: 1. Гипопродукция ЭПО выявлена у 73% больных с другими формами ВПР. Обструктивный вид порока характеризуется достоверно более низкими концентрациями ЭПО. 2. Средняя/тяжёлая степени тяжести ДСТ и больные с пиелонефритом ассоциируются у больных с другими формами ВПР с более выраженной степенью снижения концентрации ЭПО.
Наглядным примером данных, приведённых в настоящей главе, могут служить следующие выписки из историй болезней.
Выписка из истории болезни № 3028 от 10.2009 г.
Больная Н., 2005 года рождения.
Клинический диагноз: врожденный пузырно-мочеточниковый рефлюкс III ст с обеих сторон., ассоциированный с дисплазией соединительной ткани (неклассифицируемый фенотип). Диспластический синдром средней степени тяжести. Рефлюкс-нефропатия (А-Б ст. по Smellie J.). Вторичный пиелонефрит, часторецидивирующее течение. Парциальные нарушения функций почек.
Ребенок от 1 -ой беременности, осложненной угрозой прерывания, ранним токсикозом, обострением хронического гастрита. Роды 1-ые, срочные, осложнённые слабостью родовой деятельности, с массой 3800 гр. Вскармливание грудное. Семейный анамнез отягощен по заболеваниям почек: у матери хронический пиелонефрит, нефроптоз, у дяди по отцовской линии врождённый ПМР, рефлюкс-нефропатия с артериальной гипертензией. В анамнезе частые ОРВИ (более 5-й случаев в год).
Анамнез заболевания: изменения в анализах мочи в виде лейкоцитурии (20-30 в поле зрения), микропротеинурии (0,033%о) выявлены впервые в возрасте 5 месяцев. Амбулаторно получала лечение по поводу пиелонефрита. Впервые обследована 2007 г. в детском нефрологическом отделении г. Нальчика (история болезни № 2278 от 07.2007г.) по поводу рецидивирующих жалоб на повышение температуры, боли в животе. В клинических анализах мочи: выраженная лейкоцитурия, в пробе Зимницкого С.С. удельный вес 1002-1010 при диурезе 450 мл. При микционной цистографии выявлен врожденный порок развития мочевой системы: ПМР III ст. с обеих сторон. Проведено эндоскопическое лечение ПМР в урологическом отделении РДКБ г. Москвы.
Далее в процессе наблюдения в детском нефрологическом стационаре ГКБ №1 отмечены повторные обострения пиелонефрита, при повторной м/цистографии (2008 г.), несмотря на эндоскопическое лечение, выявлен ПМР I ст. левой мочевой системы.
При обследовании: длина тела 105 см. (25-75 перцентили), масса тела 17 кг. (25-75 перцентили). Кожа бледная, периорбитальный цианоз, отеков нет. Определяются 9 фенотипических признаков ДСТ: повышенная растяжимость кожи умеренной степени, выраженный венозный рисунок кожи, расхождение прямых мышц живота, гипертелоризм глаз, гипертелоризм сосков, оттопыренные уши, сандалевидная щель, неполная синдактилия 2-го - 3-го пальцев стопы, увеличение межпальцевых складок. Диспластический синдром 19 баллов.
Артериальное давление 100/70 мм. рт. ст. Со стороны сердца выслушивается систолический шум на верхушке функциональных качеств, ЧСС 82-85 уд. в минуту, печень выступает из под реберной дуги на 2 см.
В анализах мочи: белок 0,26 %о - 0,33 %о, оксалатно-кальциевая кристаллурия, повышение экскреции оксалатов кальция в биохимическом анализе мочи, удельный вес мочи по пробе Зимницкого С.С. максимальный 1015, минимальный 1004 при диурезе 475, экскреция титруемых кислот 14 ммоль/с, аммония 28 ммоль/с.
В биохимических анализах крови: креатинин - 71 мкмоль/л., СКФ - 72 мл/мин, мочевина - 6,3 ммоль/л., содержание электролитов: К - 3,7 ммоль/л., Na - 150 ммоль/л.
Концентрация биологически активных соединений в плазме крови: ренина 2,87 нг/мл.; альдостерона 303,3 пг/мл.; ФНО-а 310 пкг/мл.; ИЛ-13 1210 пкг/мл.; ЦИК 0,03 у .е., ЭПО 0,9 мМЕд/мл.
Ренопротективная терапия ингибитором ангиотензинпревращающего фермента
Принимая во внимание известный ренопротективный эффект иАПФ принято решение применить их у детей с врождёнными пороками развития и изучить его влияние на концентрацию ренина и альдостерона, а так же на состояние парциальных функций почек. Дети получали ингибитор АПФ (иАПФ - «Энап» фирмы «КРКА», Словения) на протяжении 6-12 месяцев (дети до 14 лет в дозе 0,2 мг/кг/24 ч. в 1 приём, подростки - 5-10 мг/24 ч. в 1 приём).
Продукция ренина и альдостерона на фоне терапии иАПФ (энап) при ВПР зависела от степени тяжести ДСТ: при легкой - концентрация ренина и альдостерона снижалась до нормы. При средней/тяжелой степенях тяжести ДСТ отмечено снижение уровня ренина и альдостерона, однако концентрация ренина не достигала уровня контрольной группы (табл. 111).
Таким образом, результаты нашего исследования показали, что у больных с ВПР ОМС со средней/тяжелой степенями тяжести ДСТ даже на фоне терапии иАПФ сохраняются факторы прогрессирования нефросклероза.
Анализ уровня электролитов в динамике терапии иАПФ показал, что назначение энапа нормализует уровень обоих электролитов при средней/тяжёлой степенях тяжести ДСТ (табл. 112).
Влияние терапии иАПФ на парциальные функции почек при отсутствии синдрома артериальной гипертензии представлены в таблице 113
На фоне лечения отмечено улучшение всех парциальных функций почек в обеих группах больных. Несмотря на проводимую терапию, уровень ренина у больных без АГ остаётся прежним. У больных с артериальной гипертензией отмечено достоверное снижение концентрации ренина, однако его уровень не достигает значений в группе контроля. Терапия иАПФ приводит к нормализации концентрации альдостерона как у больных с артериальной гипертензией, так и без АГ.
Часть детей с приобретёнными заболеваниями с синдромом артериальной гипертензии, вошедшие в группу больных с повышенной диспластической стигматизацией (8 детей с гломерулонефритом и стероидрезистентным нефротическим синдромом, 1 ребёнок с ТИН после ГУ С) обследованы на фоне 12 месяцев стандартной терапии энапом.
На фоне терапии иАПФ у 44,4% больных в группе А выявлена гиперпродукция ренина, гиперпродукция альдостерона отмечена у 11,1% больных. При этом концентрация ренина достоверно отличается от значений в контрольной группе (табл. 114).
Таким образом, на фоне терапии иАПФ у 44,4% больных в группе А, сохраняется гиперпродукция ренина, что рассматривается нами как показатель прогрессирования структурных нарушений в почке у больных с повышенной диспластической стигматизацией.
Наглядным примером данных, приведённых в настоящей главе, служит следующая выписка из истории болезни.
Выписка из истории болезни № 54 от 01.2010 г.
Больная Б., 2006 года рождения.
Клинический диагноз: гломерулонефрит, стероидрезистентный нефротический синдром, гематурия, мутация NPHS2 (две миссенс мутации Arg229Gln, Thr315Ile) активная стадия. Ренальная артериальная гипертензия. Функции почек сохранены. Хроническая болезнь почек I ст.
Морфологический диагноз (нефробиопсия от 02.2008 г.): очаговый мезангиопролиферативный гломерулонефрит.
Ребенок от 1-ой беременности, осложненной угрозой прерывания, обострением хронического гайморита. Роды 1-ые, срочные, с массой 2950 гр. Вскармливание искусственное. Семейный анамнез отягощен, у мамы выявлена мутация NPHS2 (Arg229Gln). В анамнезе частые ОРВИ (5-6 случаев в год). Наблюдается по поводу атопического дерматита.
Анамнез заболевания: Настоящее заболевание проявилось с 09.2007 г., когда после вакцинации появились температура, рвота, разжиженный стул. Выявлена протеинурия (1,6 г/л.) без отёков. Отмечались гипопротеинемия (общий белок 54 г/л.), диспротеинемия, гиперхолестеринемия (9,3 ммоль/л.), уровень креатинина в крови в пределах 48,2 - 50,5 мкмоль/л. Обследована в отделении нефрологии НЦЗД РАМН, выявлены стероидрезистентный нефротический синдром, гематурия и ренальная артериальная гипертензия. Проведена нефробиопсия (2008 г.) и после установления морфологического диагноза (мезангиопролиферативный гломерулонефрит) назначена иммуносупрессивная терапия преднизолоном и циклоспорином А. В декабре 2008 г. проведено молекулярно-генетическое обследование ребёнка и матери. В связи с выявленными мутациями в гене NPHS2 отменены циклоспорин А и преднизолон. Получает ренопротективную терапию энапом (0,2 мг/кг/24 ч.).
При обследовании: длина тела 93 см. (25-75 перцентили), масса тела 13,5 кг. (25-75 перцентили). Кожа бледная, периорбитальный цианоз, отеков нет. Определяются 8 фенотипических признаков ДСТ: гипертелоризм глаз, увеличение межпальцевых складок, дисплазия зубов (большие размеры/аномалия прорезывания), повышенная растяжимость кожи умеренной степени, низкий рост волос, отношение длины стопы к росту более 15%, диспластичное строение ушной раковины, оттопыренные уши.
Артериальное давление 110/70 мм. рт. ст. (на фоне приёма энапа). Тоны сердца звучные, ритмичные, ЧСС 90-100 уд. в минуту, печень по краю реберной дуги. Мочеиспускание свободное, безболезненное, моча светлая.
В анализах мочи: белок 3,75 %о - 5,0 %о, эритроциты 20-30 в поле зрения, оксалатно-кальциевая кристаллурия, повышение экскреции оксалатов кальция в биохимическом анализе мочи, удельный вес мочи по пробе Зимницкого С.С. максимальный 1020, минимальный 1002 при диурезе 760, экскреция титруемых кислот 35 ммоль/с, аммония 48 ммоль/с.
В биохимических анализах крови: креатинин - 30,0 мкмоль/л., СКФ по ф. Шварца - 120 мл/мин, мочевина - 4,3 ммоль/л., содержание электролитов: К - 4,3 ммоль/л., Na- 132 ммоль/л.
