Введение к работе
Актуальность проблемы. Ухудшение экологической обстановки, несоблюдение здорового образа жизни, наличие многочисленных вредных привычек (курение, алкоголизм, токсикомания, наркомания) способствуют широкому распространению в последние годы токсических гепатитов среди взрослого и детского населения (Альтшулер Р.А., 2001; Белова М.В. с соат., 2002, 2005; Гусевич К.Г., 2003; Забродский П.Ф. с соавт., 2002, 2005; Зимина Л.Н.,Павленко Е.Ю., Ильяшенко Н.Н., 2005; Калянова Н.А.,2002; Кинзирская Ю.А. с соавт. 2003; Ковальчук А.С., Лужников Е.А., Муходолова Г.Н. и др. 2002, Коваленко Л.П., 2004; Ильченко Л.А.,2005; Волынец Г.В. с соавт.,2009; Огурцов , 2004; Hanif M.,Raza S.,Quresti H.et al.,2004; Kuntz E., Kuntz H.-D.,2006; Ian D.D.Agata,Willians F.Balister,2007;). Одно из ведущих мест в современной гепатологии продолжает занимать хронический вирусный гепатит. Частота его распространенности, недостаточная эффективность медикаментозной терапии, сложность прогнозирования клинического течения, неблагоприятные последствия перенесенного заболевания с утратой трудоспособности, инвалидизацией и смертностью привлекают внимание клиницистов к проблеме совершенствования патогенетической терапии хронических вирусных гепатитов (Баранова И.П. с соавт., 2001, 2004; Белоусова И.Э., 2004; Блохина Н.П., 2008; Никитин И.Г., 2008, 2009; Войнова Л.В.,2000; Журкин А.Т. с соавт, 2002; Каира А.Н. с соавт., 2001, 2002; Лобзин Ю.В. с соавт., 2004; Лопаткина Т.Н., 2004; Маевская М.В. с соавт., 2005; Цинзерлинг В.А., Комарова Д.В.,Карев В.Е. и др.,1999; Горелов А.В., 2008; Подымова С.Д., 2005, 2008; Ивашкин В.Т. с соавт., 2009; Ситников Н.Г. с соавт., 2009).
При хронических вирусных заболеваниях печень подвергается негативному воздействию многочисленных патогенных детерминант эндогенного происхождения, что приводит к нарушению ее детоксицирующей функции с последующим развитием эндотоксикоза (Румянцев О.Н. с соавт., 1996, 1999; Усманова Л.П. с соавт., 1996; Фисун А.М., Куликов Т.Н., 2005; Лазебник Л.В., Звенигородская Л.А., 2009). Широкий спектр патогенетических детерминант инфекционного гепатита затрудняет поиск адекватных медикаментозных средств, эффективно блокирующих механизмы развития эндогенной интоксикации организма. Малоизучен патогенез эндотоксикоза у детей при токсических гепатитах неинфекционной природы (отравления лекарственными препаратами, грибами, индуцированных механической и ожоговой травмами, укусах ядовитых змей, асфиксией новорожденных).
Организм человека, его органы, ткани, клетки обладают эволюционно закрепленным свойством - сохранения постоянства внутренней среды. Устойчивость метаболической, иммунологической, структурной составляющих гомеостаза обеспечивается многочисленными разноуровневыми механизмами, среди которых особое внимание в последнее время уделяется процессам пероксидации липидов (Глебов А.Н., Зинчук В.В., 2006; Калянова Н.А., 2002; Катикова О.Ю. с соавт., 2001, 2003; Кухарчук В.В., 2003; Рык А.Д., Давыдов Б.В., Мусселиус С.Г. и др., 1998; Stephen A.Harrison, 2009). Их интенсификация при воспалительных поражениях печени приводит к избыточному образованию оксидантов. Недостаточное образование антиоксидантов нарушает сбалансированность в системе ПОЛ-АОЗ с нарушением перекисного гомеостаза и развититем эндотоксикоза. Представляется перспективным рассмотрение динамики взаимоотношений в детском организме компонентного состава системы перекисного гомеостаза, изучению которой не уделяется должного внимания. Изучение этого вопроса способствует формированию представлений о компенсаторных возможностях детского организма при воспалительных поражениях печени различного генеза и механизмов их мобилизации. Вышеизложенное определяет актуальность данного клинико-экспериментального исследования.
Цель исследования: Повышение эффективности патогенетической терапии воспалительных заболеваний печени у детей путем направленного воздействия на механизмы развития эндотоксикоза посредством мобилизации метаболической защиты организма.
Задачи исследования:
1. Определить характер метаболических нарушений при гепатитах различной этиологии у детей и установить их влияние на выраженность эндогенной интоксикации организма.
2. Изучить особенности клинических проявлений и течения лекарственного (при применении противосудорожного препарата депакин) и токсических поражений печени различной этиологии у детей: при отравлении грибами, укусах змей, ожоговой болезни, механической травме печени, асфиксии новорожденных.
3. Изучить характер воздействия продуктов пероксидациии липидов на структуру метаболизма и морфологию печени при моделировании токсических и лекарственного поражений печени на экспериментальных животных и в клинике у детей с различными формами гепатита.
4. Определить уровень метаболической, иммунной защиты организма в эксперименте и клинике у детей, больных различными формами воспалительных и токсических поражений печени.
5. Изучить в эксперименте эффективность коррегирующего воздействия на структуру метаболизма и морфологический статус печени используемых в современной клинической практике медикаментозных средств (гептрала, галстены, урсосана, гормоносодержащих препаратов).
6. Провести клиническую оценку лекарственных и немедикаментозных (импульсного магнитного поля) средств и определить устойчивость достигнутого терапевтического эффекта по результатам отдаленных наблюдений.
Научная новизна работы: Установлена зависимость проявлений эндогенной интоксикации от характера нарушений структурно-метаболического гомеостаза при токсических, лекарственном, травматическом, постгипоксическом, хронических вирусных гепатитов у детей.
Впервые выявлены механизмы формирования эндотоксикоза при воспалительных поражениях печени у детей, определяемые масштабностью патологического процесса в пищеварительной и транспортных системах организма.
Доказана значимость состояния сбалансированности начальных и конечных фаз биотрансформации ксенобиотиков в обеспечении эффективной метаболической защиты организма.
В качестве компенсаторных механизмов нарушенного гомеостаза зарегистрировано упрочение заимодействия метаболической, структурной и гуморальной составляющих гомеостаза.
Доказано полимодальное воздействие используемых лекарственных препаратов, которое выражается в блокировании механизмов развития эндотоксикоза, стимулировании процессов репаративной регенерации и иммунной защиты организма.
Впервые получены морфо-функциональные эквиваленты токсического гепатита, сформировавшегося под влиянием противосудорожного препарата депакин.
Экспериментально обоснованы механизмы стимуляции репаративных процессов, нормализующие обменные процессы в печени под воздействием препаратов урсодезоксихолиевой кислоты, галстены, гептрала.
Впервые разработаны способы стимуляции регенерационных процессов в печени у детей при хронических вирусных, токсических, лекарственном, травматическом и постгипоксическом гепатитах с использованием импульсного магнитного поля и гепатопротекторов: урсосана, галстены, гептрала.
Дано патогенетическое обоснование применения гепатопротекторов и импульсной магнитотерапии и доказана клинико-метаболическая и иммунологическая эффективность их применения при хронических гепатитах у детей.
Получены новые данные о мембраностабилизирующем, антиоксидантном действии апробируемых видов коррегирующего лечения, их способности улучшать детоксицирующую функцию печени и снижать проявления эндогенной интоксикации организма.
Практическая значимость работы: Определены маркеры функционального состояния печени у детей при хроническом вирусном, токсическом, лекарственном, травматическом и постгипоксическом гепатитах. Предложены клинико-метаболические, иммунологические и гемодинамические параметры для применения гепатопротекторов и импульсного магнитного поля.
Показана целесообразность использования показателей перекисного гомеостаза (содержание МДА в эритроцитах и уровень их механического гемолиза), выраженности детоксицирующей функции печени (антипиринового теста), эндогенной интоксикации (среднемолекулярных пептидов в сыворотке крови и моче), иммунного статуса (теста с нитросиним тетразолием) в качестве критериев рационального выбора патогенетической терапии различных форм гепатитов с использованием ИМП, препаратов: урсосан, галстена и гептрал и оценки эффективности проводимого лечения.
На основании экспериментальных и клинических исследований разработаны показания для применения в качестве коррегирующей терапии ИМП и гепатопротекторов. Ими являются: при лекарственном гепатите – использование препарата урсосан в дозе 10 мг/кг массы тела в вечернее время в течение одного месяца; при токсическом гепатите, индуцированным приемом грибов - прием преднизолона в дозе 1 мг/кг массы тела per os в течение 10 дней, затем гептрал в дозе 20 мг/кг массы тела в два приема per os 15 дней; при посттравматическом гепатите - прием галстены 5-7-10 капель (в зависимости от возраста) за 30 минут до приема пищи три раза в день в течение трех недель; при постгипоксическом гепатите - прием урсосана в дозе 10 мг/кг массы тела в вечернее время один раз в день в течение одного месяца; при гепатите, индуцированным укусами змей - использование двух курсов гептрала в суточной дозе 20 мг/кг массы тела: первый курс - ежедневной внутривенное струйное введение в течение 14 дней, второй курс - прием капсул per os в течение 15 дней; при хроническом вирусной гепатите В - импульсная магнитотерапия аппаратом «АМИТ-01», рекомендованным к серийному производству для лечения больных гастроэнтерологическими заболеваниями. Индуктор располагается контактно над областью печени. На курс лечения - 8-10 процедур ежедневно в утренние часы. Биотропные параметры ИМП зависят от тяжести патологического процесса: индукция магнитного поля при ХГВиУ соответственно – 15 мТл, 12 Гц, длительность процедуры 8-12 минут; при ХГМ соответственно – 15 мТл, 8-10 Гц, 7-8 минут. Форма импульса экспоненциальная, длительность импульса 3,5 сек.; при хроническом вирусном гепатите С – прием галстены 7-10 капель за 30 минут до приема пищи 3 раза в день в течение трех недель; при цитомегаловирусном гепатите - прием галстены 5-7-10 капель (в зависимости от возраста) за 30 минут до приема пищи 3 раза в день в течение трех недель.
Разработаны показания к назначению и схемы проведения повторных курсов лечения хронического гепатита у детей различного генеза, обеспечивающих клинико-биохимическую стабилизацию патологического процесса в печени в 2,5-3 раза чаще, чем на фоне базис-терапии.Результаты исследований внедрены в Государственном центре «Нижегородская областная детская клиническая больница», Городской детской клинической больнице №1, в городской детской клинической больнице №27; включены в учебный курс для чтения лекций по детской гастроэнтерологии при проведении циклов усовершенствования врачей на базе Республиканского гастроэнтерологического центра, а также врачам-интернам, клиническим ординаторам и студентам медицинских ВУЗов.
Материалы диссертации включены в методические рекомендации «Новые методы лечения хронических гепатитов у детей», Н. Новгород, 1992, «Физические методы лечения гастродуоденальных заболеваний у детей», Москва, 1995; информационное письмо «Импульсная магнитотерапия при хроническом гепатите у детей Н. Новгород, 1994; учебно-методическое пособие «Новое в лечении хронических гепатитов», Н. Новгород, 2000; учебное пособие «Основы функциональной диагностики и диетотерапии при гастроэнтерологических заболеваниях у детей» (рекомендовано УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для студентов), Н.Новгород, 2007; учебное пособие «Основы физиотерапии в педиатрии», рекомендовано УМО в качестве учебного пособия для студентов, Н.Новгород, 2009; методические рекомендации «Болезни органов пищеварения у детей», Н.Новгород, 2009.
По материалам работы получено 4 патента на изобретения (№ 2128531, от 10. 04. 99. бюл. № 10, с.46; №2134582 от 20. 08. 99. бюл. № 23: с. 164; № 2185835 от 27. 07. 02. бюл. № 21; № 2190416 от 10. 10. 02. бюл. 28).
Получена премия за лучшую научную работу в области гастроэнтерологии среди молодых ученых на 1-ом конкурсе им. Акад. А. С. Логинова, Москва, 2003, поощрительная премия в конкурсе «Медицина – 2002», Москва, 2003; премия на конкурсе научно-исследовательских работ в области фундаментальной и практической гастроэнтерологии и гепатологии в ПФО, Н. Новгород 2006.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Патогенетической основой гепатитов различного генеза является нарушение перекисного гомеостаза с развитием эндогенной интоксикации в организме больных детей. В качестве информативного критерия при токсических и лекарственных гепатитах у детей для определения состояния печени и организма в целом предлагается использовать соотношение фаз биотрансформации ксенобиотиков, отражающих состояние детоксицирующей функции печени.
2. На основании проведенных экспериментальных и клинических исследований установлены различные механизмы формирования эндогенной интоксикации: при лекарственном и токсическом гепатите, индуцированным отравлением грибами, укусами змей, механической травме печени - продуктивно-реперфузионый; при хронических вирусных гепатитах и гепатитах, индуцированных ожоговой травмой, укусами ядовитых змей, асфиксией новорожденных - реперфузионно-резорбционный механизм эндотоксикоза.
3. Теоретически обоснована патогенетическая терапия хронических вирусных, лекарственного и токсических гепатитов у детей с использованием изучаемых медикаментозных средств и импульсного магнитного поля, обладающих выраженным полимодальным действием.
Внедрение и апробация результатов работы. Материалы диссертации представлены и обсуждены на Всероссийском симпозиуме «Лазерная и магнитная терапия в экспериментальных и клинических исследованиях», Обнинск, 1993; Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы теории и практики физической медицины», Иваново, 1993; научной конференции молодых ученых России «Здоровье и болезнь человека на рубеже ХХI века», Москва, 1994; научно-практической конференции «Достижения отечественной гастроэнтерологии в диагностике и терапии заболеваний органов пищеварения у детей», Н.Новгород, 1994; VII Конгрессе педиатров, Москва, 1994, 2007; Международном съезде педиатров, Каир, Египет, 1995; IV съезде Ассоциации врачей УЗ диагностики в перинатологии и гинекологии, Н.Новгород, 1997; IV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Экология и здоровье человека», Самара, 1997; Российской научно-практической конференции «Экология, здоровье и природопользование в Поволжье», Н.Новгород, 1997; Пленуме Научного общества гастроэнтерологов России «Инструментальные методы в гастроэнтерологии», Москва, 1997; Всероссийских съездах АГЭ: Тюмень, 1998; Н.Новгород, 1998, 1999; Всероссийских национальных конгрессах «Человек и лекарство», Москва, 1998-2002; VIII съезде педиатров России, Москва, 1998; Пленуме Научного общества гастроэнтерологов России, Москва, 1998; Фальк-симпозиуме «New aspects of hepatology and gastroenterology», Тбилиси, 1998; Российских гастроэнтерологических Неделях, Москва, 1998-2001, 2005-2008; Фальк-симпозиуме «Регенерация печени», Германия, 1999; Врачебном семинаре «Неотложная помощь в педиатрии», Зальцбург, Австрия, 1999; конференциях молодых ученых Поволжья и Северного Кавказа, Н.Новгорода, 2000; V cъезде врачей УЗ диагностики в акушерстве, гинекологии и педиатрии, Красноярск, 2000; VIII Европейской гастроэнтерологической неделе, Брюссель, Бельгия, 2000; VI, VII Российских конференциях «Гепатология сегодня», Москва, 2001, 2002, 2007-2009,2010; ХХХ научной сессии ЦНИИ гастроэнтерологии и Пленуме Научного общества гастроэнтерологов России, Москва, 2003; Х, Х1, ХП, XV, XVI, XVII Конгрессах детских гастроэнтерологов России, Москва, 2003-2005, 2008, 2009, 2010; II Европейской гастроэнтерологической неделе, Мадрид, 2003; Ш Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств», Москва, 2003; ХХХ1 сессии ЦНИИГ, Москва, 2003; IV съезде Научного общества гастроэнтерологов России, Москва, 2003-2009. Результаты работы используются при постдипломной подготовке врачей-педиатров на курсах по гастроэнтерологии, при обучении клинических ординаторов и аспирантов.
Объем и структура диссертации. Диссертация написана на русском языке, состоит из введения обзора литературы, описания объема и методов исследования 3 глав собственных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы; иллюстрирована 94 таблицами, рисунками. Основной текст изложен на страницах машинописного текста. Библиографический указатель включает 441 литературный источник: 256 отечественных и 185 зарубежных.
